Introducción

Los trastornos del humor son una causa importante de discapacidad global, con un prevalencia de por vida en los Estados Unidos del 31,4%. Los dos subtipos principales de trastornos del estado de ánimo son el trastorno unipolar (solo episodios de depresión) y el trastorno bipolar (manía o hipomanía, por lo general con episodios depresivos intermitentes). El riesgo de suicidio oscila entre el 6% y el 10%, siendo 10 veces mayor que en la población no psiquiátrica, y llega al 26% en los hombres internados por trastorno bipolar y antecedentes de autoagresión deliberada en hospitales psiquiátricos.

Los medicamentos juegan un papel relativamente menor en la mayoría de las estrategias para la prevención del suicidio, aunque su valor pudo haber sido subestimado. Ya con anterioridad, los autores habían informado que el litio a largo plazo reduce el riesgo de suicidio en los trastornos del estado de ánimo en comparación con el placebo u otros fármacos. El bajo número de eventos y la inexactitud de las estimaciones de su efecto terapéutico dejaron dudas sobre el efecto del litio en la prevención del suicidio y en qué medida esto se produce, tanto en el trastorno unipolar como en el bipolar.

Material y métodos

Revisión sistemática y meta-análisis con datos de Medline, Embase, CINAHL, PsycINFO, CENTRAL, ensayos clínicos, libros de texto importantes, autores de documentos importantes y otros especialistas y sitios web de empresas farmacéuticas que elaboran litio o fármacos comparativos (hasta enero de 2013).

Los criterios de inclusión fueron ensayos controlados aleatorizados que compararon el litio con el placebo o con fármacos activos para el tratamiento a largo plazo de los trastornos del estado de ánimo.

Dos revisores evaluaron los estudios parra ser incluidos como así el riesgo de sesgo y los datos extraídos.

Los principales resultados fueron el número de personas que completaron el suicidio, que intentaron una autoagresión deliberada y que murieron por cualquier causa.

Resultados

Se incluyeron 48 ensayos controlados aleatorizados (6.674 participantes, 15 comparaciones).

El litio fue más eficaz que el placebo para reducir el número de suicidios (riesgo relativo 0,13) y la mortalidad por cualquier causa (0,38,).

Comparado con el placebo, el litio no mostró beneficios claros sobre la autoagresión deliberada (0,60).

En la depresión unipolar, se asoció con un riesgo de suicidio más bajo (0,36) y también con un número total de muertes menor (0,13), comparado con el placebo.

En general, el litio tuvo tendencia a ser mejor que los 14 comparadores activos utilizados (amitriptilina, carbamazepina, valproato (incluyendo el divalproex), fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, lamotrigina, mianserina, maprotilina, nortriptilina, olanzapina, fenelzina, quetiapina y hormona tiroidea), mostrando solo pequeñas variaciones estadísticas en los resultados.

Cuando se comparó con cada tratamiento individual activo, solo se halló una diferencia estadísticamente significativa con la carbamazepina, en relación con la autoagresión deliberada.

Comentarios

Esta síntesis actualizada de la evidencia sobre la eficacia del litio en la prevención del suicidio y el comportamiento suicida identificó otros 16 ensayos aleatorizados que no fueron incluidos en la revisión anterior, ocho de los cuales contribuyeron con datos nuevos. El número de eventos aumentó un 55% y el número total de participantes un 70%.

El litio se asoció con una reducción del riesgo de suicidio comparado con el placebo, y también un riesgo más bajo de autoagresión deliberada en comparación con la carbamazepina.

Los autores sostienen que los resultados obtenidos concuerdan con los de otros estudios de observación previos, pero que ellos extendieron la aplicabilidad y el poder de la información disponible. Un nuevo hallazgo es que en las personas con trastorno depresivo unipolar o bipolar, el litio reduce el riesgo de suicidio y de muertes totales.

Fortalezas y limitaciones de esta revisión

La principal limitación de esta revisión es la cantidad de pruebas primarias. El tamaño de la muestra de la mayoría de los estudios incluidos (29 de 48,60%) fue inferior a los 100 participantes, con pocos suicidios en general y eventos de autoagresión deliberados.

La baja tasa de eventos puede reflejar la fama que suelen tener las personas que se consideran en alto riesgo de suicidio y que no son normalmente reclutados para los ensayos aleatorizados. Por lo tanto,  hay un error aleatorio sustancial, con la consiguiente variación en las estimaciones del efecto terapéutico, con intervalos de confianza amplios.

El sesgo de publicación podría ser particularmente importante en una revisión que incluye estudios con un número pequeño de eventos y ensayos de tamaño pequeño, ya que solo hubo 1 o 2 ensayos de tamaño moderado con resultados neutros o negativos que pudieron haber afectado significativamente los cálculos.

Los autores se contactaron sistemáticamente con los autores del estudio y las empresas farmacéuticas elaboradoras de litio, solicitando material adicional no publicado. La información no  publicada se obtuvo en su mayor parte de los estudios incluidos en la revisión, lo que fue especialmente importante para la autoagresión deliberada.

Los ensayos incluidos en esta revisión eran clínicamente heterogéneos en cuanto a los participantes, los diagnósticos, los comparadores, la duración de los estudios, y la fase de la enfermedad. Esto puede indicar un efecto común en los grupos de pacientes heterogéneos, aunque el pequeño número de eventos y el bajo poder estadístico “limitó nuestra capacidad para detectar cualquier interacción entre esos factores y el efecto del tratamiento con litio” expresan los autores.
 
El litio parece reducir el riesgo de muerte por suicidio en más del 60%, en comparación con el placebo. La consistencia de los resultados al comparar los ensayos indica que el efecto del litio sobre la conservación de la vida es independiente de la naturaleza del comparador.

La reducción del riesgo de mortalidad global se debe principalmente a una reducción del riesgo de suicidio, porque en los ensayos, la mayoría de las muertes fueron por suicidio. Sin embargo, el análisis de la mortalidad global evita el posible error de evaluación (es decir, que en las personas que toman litio tienen más o menos posibilidad de que los eventos sean clasificados como suicidio) y aumenta la potencia (debido a que se incluyen más eventos y hay menos error aleatorio).

La comparación de la relación del riesgo relativo de la mortalidad por suicidio y la mortalidad global también Indica que bajo el tratamiento con litio no hubo un aumento de eventos fatales.

Implicancias para la investigación

El litio es un tratamiento eficaz a largo plazo, tanto para el trastorno bipolar como para el unipolar. Una explicación podría ser que sus efectos antisuicidio estén mediados por la disminución de las recaídas del trastorno del humor. Sin embargo, se deben considerar otros mecanismos alternativos, dado que el litio no es tan potente en la fase aguda de la terapia como otros antidepresivos, los que a su vez, no parecen tener una eficacia antisuicidio similar.

El efecto antisuicidio estimado aquí es mayor que el efecto sobre los episodios del estado de ánimo, lo que sugiere la posibilidad de un efecto específico mayor. Los mecanismos posibles son un efecto tanto sobre la agresividad como sobre la impulsividad, los cuales están asociados al mayor riesgo de suicidio.

Es posible que el litio reduzca la agresión y la impulsividad, lo o que podría mediar su efecto antisuicidio. Del mismo modo, se han encontrado varios genes asociados con tendencias suicidas y anormalidades en el sistema de la serotonina con el intento de suicidio y el suicidio, lo que sugiere una base biológica para la conducta suicida. La comprensión del mecanismo por el cual el litio actúa reduciendo la conducta suicida podría conducir a una mejor comprensión de la neurobiología del suicidio.

Implicancias para la práctica

Las personas tratadas por un trastorno afectivo tienen 30 veces más riesgo de suicidio que la población general, y la evidencia de que el litio reduce dicho riesgo y posiblemente el riesgo de autoagresión deliberada en personas con trastorno bipolar y depresión unipolar recurrente, indica que el litio debe seguir siendo considerado importante.

Aunque tienen varios efectos colaterales de especial interés para los médicos y los pacientes, una revisión reciente  mostró que el perfil de tolerancia puede ser más favorable que lo que se piensa. No obstante, el tratamiento con litio se asocia con un riesgo más elevado de incapacidad para concentrar la orina y de reducción de la función renal, hipotiroidismo, hiperparatiroidismo y ganancia de peso.

Los efectos adversos posiblemente estén relacionados con la dosis, por lo que es necesario monitorear la dosis oral y las concentraciones plasmáticas, para asegurarse una eficacia óptima con una tolerancia adecuada. La decisión clínica deberá basarse en el equilibrio entre los beneficios y los peligros para cada paciente.

♦ Traducción y resumen específico: Dra. Marta Papponetti