El estado inadecuado de vitamina D es muy prevalente en los niños de todo el mundo, incluso en las regiones ecuatoriales, donde no había sido previamente sospechado. En América Latina, la prevalencia de insuficiencia y deficiencia de vitamina D reportada en niños y adolescentes oscila en un rango del 28% en Costa Rica al 56% en Bogotá, Colombia y 62% en São Paulo, Brasil. La evidencia emergente sugiere que las consecuencias de la deficiencia de vitamina D (DVD) se extienden más allá de sus conocidos efectos sobre el metabolismo óseo y la homeostasis del calcio, y también incluyen alteraciones de ramas específicas de la inmunidad. Las propiedades inmunomoduladoras de la vitamina D pueden influir en la susceptibilidad a la infección. Estos efectos están mediados principalmente a través del receptor de la vitamina D (RVD), que se expresa en muchas células del sistema inmune, incluyendo linfocitos T y B, neutrófilos, monocitos, macrófagos y células dendríticas.
Recientes estudios epidemiológicos indican que concentraciones bajas de vitamina D plasmática están relacionadas con una mayor incidencia de infecciones respiratorias, incluyendo infecciones agudas de las vías respiratorias inferiores y virus sincicial respiratorio (VSR) en lactantes y niños menos de 5 años de edad. Además, los suplementos de vitamina D en los ensayos controlados aleatorios realizados entre los escolares llevó a una reducción de la incidencia de la infección por gripe A e infección respiratoria aguda. En otro ensayo de niños afganos menores de 3 años, los suplementos de vitamina D disminuyeron el riesgo de neumonía; sin embargo, un ensayo controlado aleatorio más grande no mostró ningún efecto en los lactantes del mismo lugar.
La infección es una causa significativa de morbilidad en toda la infancia. Entre los niños en edad escolar, las infecciones respiratorias y gastrointestinales representan un aumento del ausentismo escolar y ausentismo parental al trabajo, así como una proporción considerable de visitas al médico. Sin embargo, se sabe relativamente poco acerca del efecto de la vitamina D en la morbilidad relacionada con la infección en los niños mayores de 5 años. Los autores realizaron un estudio prospectivo para investigar la asociación entre el DVD y la morbilidad de los niños en edad escolar en Bogotá, Colombia. Los autores hipotetizaron que los niños con deficiencia de vitamina D tienen mayor riesgo de morbilidad gastrointestinal y respiratoria.
Materiales y métodos
Población de estudio
Este estudio se llevó a cabo en el marco de la Cohorte de Niños Escolares de Bogotá, una investigación longitudinal en curso sobre la salud y la nutrición en niños en edad escolar. Los detalles sobre el diseño de la cohorte y el subestudio de vitamina D fueron reportados previamente. En pocas palabras, en febrero de 2006, se reunió un grupo seleccionado al azar de 3202 niños de 5 a 12 años que estaban inscritos en colegios de enseñanza primaria pública de Bogotá. Debido a que en el sistema de educación pública se inscribe en su mayoría a niños de familias de bajos ingresos y de ingresos medios en la ciudad, la muestra es representativa de los niños de estos estratos que viven en Bogotá. La información sobre las características sociodemográficas y los hábitos de salud de los niños y sus familias se obtuvo de los padres a través de un cuestionario autoadministrado en el momento del enrolamiento (82% de respuestas). Las medidas antropométricas y muestras de sangre en ayunas fueron obtenidas por asistentes de investigación capacitados que visitaron las escuelas en las siguientes semanas. Usando técnicas normalizadas, se midió el peso con una precisión de 0,1 kg con balanzas electrónicas, y la altura se midió con una precisión de 1 mm con estadiómetros montados en la pared.
Durante el año académico después de la inscripción en la cohorte, los padres o cuidadores primarios registraron diariamente información sobre la incidencia de episodios de morbilidad utilizando un diario pictórico que fue distribuido y devuelto semanalmente. Los diarios tienen dibujos que presentan a los niños con síntomas como vómitos, diarrea, fiebre, dolor de estómago, tos y dolor de oído/supuración. Se pidió a los cuidadores comprobar cada día si el niño presentaba estos síntomas. El registro en los diarios no requiere de un alto nivel de educación, y los estudios anteriores sugieren que son suficientes para entender la incidencia de morbilidad en los países en desarrollo.
Los padres o tutores de todos los niños dieron un consentimiento informado escrito antes de la inscripción en el estudio. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Escuela Nacional de Medicina de Colombia. El Consejo de Revisión Institucional de la Universidad de Michigan aprobó el uso de los datos y muestras del estudio.
Métodos de laboratorio
Las muestras de sangre se recolectaron por punción venosa en 2816 (88%) niños al inicio del estudio, durante el mes de febrero de 2006. Este mes se considera parte del clima más cálido del año en Bogotá, pero no hay una variación estacional sustancial dentro del período de recolección de las muestras. Embaladas en hielo y protegidas de la luz solar, las muestras fueron transportadas al Instituto Nacional de Salud (Bogotá, Colombia), donde se separó el plasma de una alícuota revestida con ácido etilendiaminotetraacético y se criopreservó a -70°C hasta su transporte a los Estados Unidos. La cuantificación de la 25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) plasmática, un biomarcador del estado de la vitamina D, se completó en 479 muestras seleccionadas al azar en el Laboratorio de Investigación Clínica y Epidemiológica del Hospital de Niños de Boston (Boston, MA). Se utilizó un inmunoensayo enzimático, con una técnica de unión competitiva para cuantificar las concentraciones de 25 (OH) D plasmática. El ensayo tiene una sensibilidad de 5 nmol 25 (OH) D/L, coeficiente de variación (CV) intraclase de 5,3 a 6,7% e interclase de 4,6 a 8,7%. Las muestras se analizaron por duplicado.
Análisis de datos
El estado de la vitamina D, la exposición principal de interés, se clasificó de acuerdo con las concentraciones plasmáticas de 25 (OH) D como deficiente (<50 nmol/L), insuficiente (≥ 50 y <75 nmol/L) o suficiente (≥ 75 nmol/L). Las medidas de resultado primarias fueron las tasas de morbilidad gastrointestinal y respiratoria, incluyendo diarrea, vómitos, diarrea con vómitos, tos con fiebre y dolor de oído o secreción del oído con fiebre. El informe de estos síntomas se relacionó con los episodios de infecciones gastrointestinales y respiratorias diagnosticadas clínicamente. Las tasas se calcularon como el número de días con cada síntoma o combinación de síntomas, dividido por el número de días que el niño estuvo bajo observación.
Cuatro niños sin diarios de morbilidad fueron excluidos de los análisis, por lo que el tamaño final de la muestra fue de 475. Para identificar los potenciales factores de confusión de la asociación entre la vitamina D y la morbilidad, lo primero que se comparó fue la distribución de las características basales maternas e infantiles de acuerdo al estado sérico de la vitamina D usando las pruebas de Wald y Cochran-Armitage por tendencia. Las puntuaciones Z e índice de masa corporal para la edad se calcularon según las referencias de la Organización Mundial de la Salud. El índice de masa corporal materno se calculó con la altura y el peso medido en el 26% de las madres y de los datos auto-reportados en los restantes. El nivel socioeconómico del hogar corresponde al estrato asignado por el gobierno a cada hogar para fines de planificación fiscal.
A continuación, se calcularon las razones de tasas de incidencia (IRRs) y los intervalos de confianza (IC) 95% para la morbilidad entre los niños con DVD e insuficiencia en comparación con los que tenían suficiente vitamina D utilizando los modelos de regresión de Poisson con la función log-link. Las estimaciones ajustadas se obtuvieron de los modelos multivariables que incluyeron edad, sexo y nivel socioeconómico del hogar del niño como covariables. Se evaluó si las asociaciones de la vitamina D con la morbilidad eran diferentes entre niños y niñas mediante pruebas de términos de interacción entre el estado de vitamina D y el sexo con el uso de la prueba de razón de probabilidad. Todos los análisis se llevaron a cabo con el sistema de análisis estadístico (versión 9.2; SAS Institute Inc, Cary, NC).
Resultados
La media (± desvío estándar) de edad de los niños al momento del reclutamiento fue de 8,9±1,6 años, y el 52% de los chicos eran niñas. La media (± desvío estándar) de la concentración plasmática de 25 (OH) D fue 73,2±19.8 nmol/L; 10,1% de los niños tenían deficiencia de vitamina D, mientras que el 46,7% de los niños tenían vitamina D insuficiente. Los niños contribuyeron con 62642 días de observación con una mediana (rango intercuartil) de 140 (91, 182) días por niño; la distribución de días-niño totales no varió de manera significativa por el estado de vitamina D. Al inicio del estudio, el estado sérico de vitamina D se asoció inversamente con el sexo femenino, la edad, el índice de masa corporal-Z y el estado de madre soltera.
Los niños con DVD tenían tasas más altas de vómitos, diarrea con vómitos y dolor de oído o secreción en el oído con fiebre que los niños con suficiente vitamina D. En comparación con los niños que se encontraban con suficiente vitamina D, los que eran deficientes tenía el doble de días con diarrea y vómitos después de ajustar por edad y sexo del niño y nivel socioeconómico del hogar (P=0,009). Además, los niños deficientes en vitamina D tenían 2,4 veces más días de dolor de oído o secreción de oído con fiebre en comparación con los niños con suficiente vitamina D (P=0,008). Esta asociación fue particularmente fuerte entre los varones (IRR ajustado: 5,74; IC 95%: 2,32, 14,18) en comparación con las niñas (IRR ajustado: 1,09, IC 95%: 0,46, 2,60; prueba de P para la interacción con sexo=0,001).
Los autores notaron que los niños con insuficiente vitamina D (25 (OH) D ≥50 y <75nmol/L) tenían menores tasas de dolor de oído o supuración ótica con fiebre y tos con fiebre, en comparación con los niños con 25 (OH) D ≥75 nmol/L. La relación con la tos y la fiebre fue principalmente aparente en las niñas, las niñas con vitamina D insuficiente reportaron 66% menos días de tos con fiebre que las niñas con suficiente vitamina D (IRR ajustado: 0,34; IC 95%: 0,26 a 0,43), mientras que no se observó una asociación significativa en los varones (IRR ajustado: 1,10; IC 95%: 0,81, 1,50; prueba P para interacción con sexo <0,0001).
Discusión
En este estudio prospectivo de niños en edad escolar, la DVD se asoció con mayores tasas de vómitos, diarrea con vómitos y dolor de oído o secreción de oído con fiebre. Estas asociaciones persistieron después de ajustar por posibles factores de confusión, como edad, sexo y nivel socioeconómico.
La asociación de DVD con diarrea y vómitos podría representar un efecto sobre la incidencia o gravedad de las infecciones gastrointestinales. La diarrea y los vómitos son los síntomas que a menudo se presentan en niños con infecciones gastrointestinales virales y bacterianas agudas. La infección por norovirus es una causa común de diarrea con vómitos o vómitos solos en niños en edad escolar. Estos síntomas son probablemente el resultado de los efectos patógenos del virus en la barrera epitelial intestinal. Un efecto protector de la vitamina D en el curso de una infección por norovirus podría relacionarse con la regulación positiva mediada por el RVD de proteínas expresadas en el epitelio intestinal. Los agentes bacterianos, tales como Salmonella y Shigella, también causan diarrea y vómitos en los niños de edad escolar. Los estudios en animales e in vitro demostraron que la expresión del RVD se asocia con la reducción de la colonización de Salmonella y de la invasión mucosa. La Shigella puede regular en baja la expresión de los péptidos antimicrobianos, un componente del sistema inmune innato que sirve como parte de la primera línea de defensa de la mucosa contra los patógenos invasivos. Por lo contrario, la vitamina D influye en la inmunidad innata a través de la expresión del gen del péptido antimicrobiano de catelicidina así como la promoción de la actividad de los macrófagos. Por lo tanto, los niños deficientes en vitamina D pueden ser más susceptibles a desarrollar síntomas más severos o pueden tener más probabilidades de infectarse con estos microorganismos a través de diferentes mecanismos que probablemente son patógeno específico.
Pocos estudios anteriores informaron sobre el efecto potencial de la vitamina D sobre las infecciones gastrointestinales en los niños. Los niños tanzanos que nacen de madres con niveles de 25 (OH) D <80 nmol/L durante el embarazo no tenían mayor riesgo de diarrea en un tiempo medio de seguimiento de 58 meses. Los suplementos de vitamina D en un ensayo controlado aleatorio en niños en edad escolar no redujeron la incidencia de gastroenteritis, un resultado secundario del estudio. De acuerdo con los resultados de los autores, un estudio transversal de 458 niños de Qatar informó una prevalencia significativamente mayor de gastroenteritis entre los que tenían deficiencia de vitamina D. Sin embargo, en este estudio transversal, el estado de la vitamina D era medido simultáneamente con el diagnóstico de enfermedad; por lo tanto, el potencial de causalidad inversa en la que la infección pudo haber afectado la concentración de 25 (OH) D no puede ser excluido. Las células inmunes son capaces de alterar el metabolismo de la vitamina D en varias enfermedades.
Los autores también encontraron que el DVD estaba asociado con un reporte de más días con dolor de oído o secreción en el oído y fiebre, especialmente entre los varones. Estos síntomas son típicos de la otitis media, usualmente causada por bacterias, incluyendo Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y Streptococcus pneumoniae. El aumento de la producción de los péptidos antimicrobianos que forman parte de la defensa inicial de la mucosa en el tracto respiratorio es un posible mecanismo a través del que la vitamina D podría mejorar la resistencia a la infección por estos patógenos. Aunque no se ha documentado antes una asociación entre DVD e infección del oído, investigaciones anteriores sugieren un papel protector de la vitamina D frente a otras infecciones de las vías respiratorias. En los lactantes y niños, los niveles plasmáticos maternos o del niño de 25 (OH) D o los niveles plasmáticos se asociaron inversamente con el riesgo o la gravedad de infección respiratoria aguda baja, VSR o tuberculosis. Además, un polimorfismo del gen RVD se asoció con mayor riesgo de enfermedad grave por VSR en los estudios de caso control de niños hospitalizados con infección por VSR en los Países Bajos y del Sur de África. Por el contrario, 1 estudio de caso control de niños yemeníes encontró una relación inversa entre el DVD y la otitis media crónica supurativa. Este estudio pudo verse limitado por el sesgo de causalidad inversa dado que se midieron los niveles de 25 (OH) D en niños que habían tenido secreción en el oído durante al menos 2 semanas antes de la inscripción. Aunque el DVD aumenta el riesgo de dolor de oído/supuración con fiebre en la presente cohorte, la insuficiencia de vitamina D se asoció con una reducción de la incidencia de estos síntomas. Ya que esto podría ser debido a la heterogeneidad en la etiología de las enfermedades del oído, merece mayor investigación. La otitis media supurativa crónica implica un espectro más amplio de patógenos bacterianos que la otitis media aguda, y la no linealidad de la asociación de los niveles de vitamina D con síntomas del oído en este estudio puede representar un efecto más débil o perjudicial de la vitamina D en la infección crónica más que en las formas agudas de la enfermedad.
Aunque varios estudios previos encontraron un mayor riesgo de enfermedad respiratoria con DVD, los autores no encontraron una tasa elevada de tos con fiebre entre los niños en edad escolar deficientes en vitamina D. La mayor parte de la literatura que describe los efectos de la vitamina D sobre la infección en los niños se limitó a los grupos de menos de 5 años. Es posible que el efecto de la vitamina D en la enfermedad respiratoria varíe entre los niños de diferentes edades, porque los patógenos involucrados en la etiología de la infección respiratoria difieren. Por ejemplo, en un estudio de niños hospitalizados con infecciones de las vías respiratorias inferiores, la proporción de infecciones debidas a agentes virales fue más alta en los lactantes, mientras que la proporción de infecciones identificables atribuibles a patógenos bacterianos fue mayor en los niños de más de 5 años. La tos y la fiebre son síntomas inespecíficos de las infecciones de las vías respiratorias, por lo tanto no pueden ser utilizados para diferenciar entre los posibles agentes etiológicos de la enfermedad, incluyendo virus, bacterias y organismos atípicos. Los autores se basaron en los síntomas auto-reportados de las infecciones comunes de la infancia, pero no fue posible establecer diagnósticos clínicos o confirmar una etiología infecciosa de las morbilidades reportadas.
No está claro por qué la asociación entre el estado serológico de la vitamina D y las tasas de dolor de oído/supuración con fiebre y tos con fiebre variaron según el sexo. Los ensayos aleatorizados muestran efectos diferenciales según el sexo de los suplementos de vitamina A administrados con la vacuna Calmette- Guérin con respecto a la respuesta a la vacuna, la mortalidad y la incidencia de sarampión. Mientras que los niños demostraron un perfil Th1 más prominente que las niñas, las niñas tenían un perfil Th2 más robusto. Los datos de estudios in vitro y en animales, en general muestran que la vitamina A mejora la respuesta de tipo Th2 a la infección. La vitamina D de manera similar amortigua la respuesta de tipo Th1 en favor de una respuesta de tipo Th2, y esto podría ayudar a explicar los efectos diferenciales del estado inadecuado de la vitamina D en la morbilidad en niños y niñas.
Una fortaleza del presente estudio es su diseño longitudinal, que impide en gran medida la posibilidad de sesgo de causalidad inversa. Además, la recolección prospectiva de información sobre los eventos de morbilidad previene la aparición de sesgo de clasificación errónea debido al sesgo de recuerdo. Una posible limitación es el uso de 1 medición de 25 (OH) D para comprobar el estado de exposición al inicio del estudio.
Sin embargo, la medición repetida de las concentraciones de 25 (OH) D en el tiempo indican que la correlación intra-sujeto es elevada, lo que sugiere que un medición individual podría representar exposición a largo plazo.
En resumen, el DVD se asoció con mayores tasas de morbilidad de oído y gastrointestinal en una cohorte de niños en edad escolar. Estos resultados se suman a la creciente evidencia que apoya el papel de la vitamina D en la susceptibilidad a una enfermedad relacionada con la infección en los niños. Se necesitan ensayos de intervención aleatorizados para determinar si los suplementos de vitamina D reducen el riesgo de otitis media y morbilidad gastrointestinal en niños de más de 5 años.
Comentario: El déficit o insuficiencia de vitamina D se postuló durante mucho tiempo como factor predisponente de morbilidad en la infancia. El presente estudio fue realizado en una población particular de un país en desarrollo, lo que deberá tenerse en cuenta en la evaluación de los resultados obtenidos. Serán necesarios más estudios para confirmar la relación causal entre el déficit de vitamina D y las infecciones óticas y gastrointestinales en niños de diferentes edades y poblaciones.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa