Introducción

Por lo general, los síntomas de la esquizofrenia comienzan a edades tempranas de la vida y, especialmente, durante la adolescencia. La mayoría de los pacientes con esquizofrenia tendrá la enfermedad de por vida y más del 50% requerirá tratamiento permanente. La esquizofrenia de inicio en la adolescencia, además, se asocia con mayor compromiso del desempeño funcional en comparación con los pacientes en quienes la enfermedad comienza en la edad adulta. Estos factores ponen de manifiesto la necesidad del diagnóstico precoz y del tratamiento apropiado.

Los antipsicóticos, señalan los autores, representan la terapia de primera línea para estos enfermos; la eficacia, la tolerabilidad y la aceptabilidad son los aspectos que se deben tener en cuenta a la hora de optar por un fármaco determinado. Por otra parte, la identificación de los factores que predicen la respuesta es de máxima importancia a la hora de tomar decisiones terapéuticas. Por ejemplo, en un estudio reciente en adultos con esquizofrenia crónica, la respuesta inferior a la mínima entre las semanas 1 y 3 de tratamiento predijo la ineficacia de la terapia a largo plazo.

Los antipsicóticos atípicos suelen ser los fármacos de elección para el tratamiento de los trastornos psicóticos en la adolescencia; en comparación con los antipsicóticos típicos, se asocian con menos riesgo de síntomas extrapiramidales, particularmente comunes en los pacientes pediátricos. Por el contrario, los niños y adolescentes parecen especialmente propensos a presentar trastornos metabólicos y aumento del peso corporal, en el contexto del tratamiento con antipsicóticos atípicos.

La menor incidencia de síntomas extrapiramidales se atribuye a la afinidad de estos fármacos por los receptores D2 de dopamina y por los efectos antagonistas sobre los receptores 2A de serotonina. El incremento del peso y las alteraciones metabólicas, asimismo, obedecerían a la interacción de estos fármacos con los receptores serotoninérgicos, dopaminérgicos, histaminérgicos y colinérgicos. Sin embargo, el perfil de afinidad difiere de un fármaco a otro de la misma clase, un fenómeno que explica el distinto perfil de tolerabilidad. Estas características son decisivas a la hora de elegir un agente determinado para el tratamiento de los adultos y jóvenes con esquizofrenia.

El aripiprazol es un agonista parcial de los receptores D2 y D3 de dopamina y 2A de serotonina. El aripiprazol, la olanzapina, la paliperidona, la quetiapina y la risperidona son las drogas aprobadas por la Food and Drug Administration estadounidense para el tratamiento de la esquizofrenia en los adolescentes. Si bien todos ellos resultaron eficaces en estudios controlados con placebo, todavía se necesita más información para la elección óptima y para identificar aquellos adolescentes con más probabilidades de presentar respuesta temprana o falta de respuesta temprana (RT y FRT, respectivamente).

En este contexto, en el presente análisis los autores tuvieron por objetivo evaluar la respuesta de los adolescentes con esquizofrenia tratados con aripiprazol y conocer si la RT y la FRT (entre la segunda y tercera semanas de comenzado el tratamiento) predicen la evolución clínica a largo plazo.

Pacientes y métodos

El presente estudio fue un análisis post hoc con participantes de un ensayo de fase III, internacional, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y con dosis fijas de aripiprazol (10 mg o 30 mg) durante 6 semanas. Los pacientes tenían entre 13 y 17 años y diagnóstico primario de esquizofrenia según los criterios diagnósticos de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). Al momento del reclutamiento, el diagnóstico se confirmó mediante la Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia School-Age Children-Present and Lifetime Version. Fue requisito que los enfermos presentaran un puntaje total basal de 70 como mínimo en la Positive and Negative Symptoms Scale (PANSS).

El criterio principal de eficacia fue el cambio promedio, desde el inicio hasta la sexta semana, en el puntaje global de la PANSS. Otros parámetros de eficacia consistieron en las subescalas de síntomas positivos y negativos de la PANSS, la Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I), la CGI-Severity (CGI-S), la Children’s Global Assessment Scale y la Pediatric Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Scale.

Se evaluaron los efectos adversos en general y los cambios metabólicos y en el peso corporal, en particular. Los trastornos del movimiento asociados con la terapia se analizaron con la Simpson-Angus Scale, la Barnes Akathisia Rating Scale y la Abnormal Involuntary Movement Scale. En los análisis finales se consideraron las dos dosis de aripiprazol en combinación.

La RT se definió como la disminución de al menos 20% en el puntaje de la PANSS total en la semana 2 (RT2) o en la semana 3 (RT3), en tanto que la FRT se estableció en los enfermos que no cumplieron dicho criterio (mejoría inferior al 20%), en los mismos momentos de valoración (FRT2 y FRT3). La respuesta final (RF) fue el descenso en el puntaje total en la PANSS, en la sexta semana, de por lo menos 20% (RF20), 30% (FR30) y 40% como mínimo (RF40).

La remisión se estableció en los enfermos con un puntaje no superior a 3 en 8 secciones específicas de las PANSS, al final del estudio. Se calcularon los odds ratio (OR) para los distintos tipos de respuesta. La sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo negativo (VPN) y el valor predictivo positivo (VPP) permitieron calcular la precisión de la RT/FRT2 y de la RT/FRT3 en la predicción de la RF en la sexta semana y de la remisión.

Resultados

La investigación incluyó 302 pacientes de 13 a 17 años con esquizofrenia, asignados al tratamiento con aripiprazol o placebo durante 6 semanas. Se dispuso de toda la información necesaria para 196 enfermos en total: 99 adolescentes tratados con 10 mg de aripiprazol (A10) y 97 pacientes asignados a 30 mg diarios de aripiprazol (A30). El puntaje basal de la PANSS fue de 94 y 95 puntos, respectivamente.

El 32.7% y 48.9% de los enfermos tuvieron RT2 y RT3, respectivamente. Las características basales y de la enfermedad fueron similares en los grupos de RT2/FRT2 y RT3/FRT3.

El 83% de los pacientes tratados con aripiprazol completó el protocolo. El 7% y 3.9% de los enfermos de los grupos A10 y A30, respectivamente, abandonaron el estudio por efectos adversos, en tanto que en el mismo orden, el 5% y 1% lo hicieron por falta de eficacia.

La mejoría sintomática fue más importante en las primeras 2 a 3 semanas de tratamiento; en los pacientes asignados a A10, el 24% de la respuesta observada en la sexta semana en la PANSS se logró en la primera semana. Las reducciones sintomáticas en las semanas 2 y 3 fueron de 51% y 68%, respectivamente.

En los enfermos tratados con A30, el 33% de la mejoría se comprobó en la primera semana, con descensos posteriores de 49% y 75% en las semanas 2 y 3, en ese orden.

Las disminuciones en el puntaje total de la PANSS fueron sustancialmente mayores en los sujetos con RT2 en comparación con los enfermos con FRT2, desde la primera hasta la sexta semana, en cada momento de valoración. En la semana 6, el puntaje total de la PANSS se modificó en -41.6 y -22 puntos (p < 0.0001). Se observaron los mismos efectos al considerar el estado de RT3: disminuciones de -40.6 en los enfermos con RT3, respecto de -16.5 en los pacientes con FRT3. La misma tendencia se registró entre las semanas 1 y 6 para la subescala de síntomas positivos de la PANSS. Con excepción de los cambios en la Pediatric Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Scale en los grupos RT/FRT2, las mediciones restantes de eficacia siguieron el mismo patrón, con diferencias significativas a favor de los grupos RT2 y RT3 respecto de los grupos de FRT2 y FRT3.

En los sujetos con RT2, el 95.3% alcanzó en la sexta semana la RF20; el 82.8% logró la RF30 y el 67.2% alcanzó la RF40. Los porcentajes respectivos, en los sujetos con RT3, fueron de 97.9%, 82.3% y 61.5%.

El 55.6% de los enfermos tratados con aripiprazol presentó remisión sintomática al final del estudio: 53.5% en el grupo A10 y 57.7% en el grupo A30. Los pacientes con RT2 tuvieron índices más altos de remisión respecto de los enfermos con FRT2 (86% y 41%, respectivamente; p < 0.0001); el mismo fenómeno se observó al analizar los grupos con RT3 y FRT3 (80% y 32% en ese orden; p < 0.0001).

La RT3 se asoció con mayor sensibilidad y especificidad en comparación con la RT2, especialmente para la predicción de una disminución de al menos 30% en el puntaje total de la PANSS en la sexta semana, en cuyo caso, la sensibilidad, especificidad, el VPN y el VPP fueron superiores al 80%. Los VPN para la RF de la menos 30% y de al menos 40% fueron altos en la semana 2 y aún más en la semana 3, de modo tal que los pacientes que no presentaron una reducción del puntaje total de la PANSS de al menos 20% en la semana 3 tuvieron muy pocas probabilidades de presentar una mejoría global de los síntomas, unas semanas más tarde.

Las curvas ROC de eficacia diagnóstica para la RT2 y la RT3 en la predicción de disminuciones de 20%, 30% y 40% como mínimo en los puntajes de la PANSS en la sexta semana de tratamiento confirmaron que la RT3 se asoció con los valores más altos del área bajo la curva, es decir, que fue el parámetro que mejor predijo la RF.

Los OR de respuesta a las 6 semanas favorecieron significativamente al grupo con RT (RT2 y RT3), en comparación con los sujetos con FRT2 y FRT3 (p < 0.0001 en ambos casos), independientemente del porcentaje de disminución del puntaje de la PANSS total (> 20%, > 30%, > 40% o 50%) al final del estudio.

Los enfermos tratados con aripiprazol que presentaron RT2 tuvieron 10.8 veces más probabilidad de presentar RF40 a las 6 semanas, en comparación con los pacientes con FRT2 (p < 0.0001) y 8.8 veces más posibilidad de lograr la remisión en la sexta semana (p < 0.0001). Igualmente, los sujetos con RT3 tuvieron 30.3 y 8.6 veces más probabilidades de presentar RF40 y remisión en la sexta semana, respectivamente (p < 0.0001, en ambos casos, respecto de los sujetos con FRT3).

En general, los pacientes con RT2 y RT3 presentaron efectos adversos con una frecuencia semejante a los sujetos con FRT2 y FRT3. Los síntomas extrapiramidales, sin embargo, fueron más frecuentes en el primer caso.

Discusión y conclusión

Los hallazgos del presente estudio mostraron que en los adolescentes con esquizofrenia, tratados con aripiprazol, la mejoría sintomática más importante se observa en las primeras 2 a 3 semanas de tratamiento; además, la respuesta temprana es un parámetro fuertemente predictivo de la respuesta tardía y de la remisión, tal como ocurre en los adultos con esquizofrenia crónica. Si bien no se observaron diferencias en las características basales demográficas y de la enfermedad entre los pacientes con RT y con FRT, la mejoría sintomática en las semanas 2 a 3 se asoció con mejorías significativamente más importantes en los síntomas positivos y negativos, en el desempeño global y en la calidad de vida. En este contexto, la RT3 se asoció con el mejor poder de predicción de la respuesta final y de la remisión.

Diversos estudios previos revelaron hallazgos similares en los adultos con esquizofrenia; los enfermos que presentaron RT permanecieron tratados por más tiempo y tuvieron índices más bajos de interrupción de la terapia. Sin embargo, el valor predictivo de la RT3 en los adolescentes del presente estudio fue, incluso, más alto que el observado para la RT2 en los adultos de trabajos anteriores. Estas diferencias podrían obedecer a cuestiones metodológicas o podrían reflejar patrones distintos de respuesta al tratamiento farmacológico, entre los adultos y los adolescentes con esquizofrenia. Los autores también destacan que en todos los ensayos previos en adultos con esquizofrenia se evaluaron los efectos de otros antipsicóticos. Las diferencias en las vidas medias del aripiprazol y de otros fármacos podrían reflejarse en patrones temporalmente distintos de respuesta. En este sentido, es importante señalar que los resultados observados podrían no ser aplicables a los enfermos que reciben aripiprazol con otros esquemas de dosificación.

En el presente estudio, el aripiprazol fue bien tolerado; aunque el parkinsonismo fue más frecuente en los pacientes con RT, el fenómeno no se confirmó cuando se aplicaron mediciones objetivas. Los autores también hacen hincapié en que los resultados no deben aplicarse con los enfermos con un primer episodio de esquizofrenia o que no han recibido antipsicóticos con anterioridad, ya que en este caso la respuesta al tratamiento inicial suele producirse más lentamente.

En conclusión, los hallazgos del presente estudio indicaron que, al igual que en los adultos con esquizofrenia, los adolescentes con esquizofrenia tratados con aripiprazol y con RT3 tienen más posibilidades de lograr la respuesta final. Los profesionales deben, por lo tanto, considerar la presencia o ausencia de mejoría mínima a la tercera semana de terapia como un factor orientador para decidir la continuidad o la interrupción del tratamiento.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica