Introducción

Existen diversas investigaciones que compararon la eficacia de los fármacos antidepresivos en el tratamiento del trastorno depresivo mayor. La imipramina se considera más eficaz que la mirtazapina y que la fluvoxamina. Un metanálisis concluyó que los antidepresivos tricíclicos (ATC) tienen eficacia significativamente mayor en comparación con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en pacientes hospitalizados con trastorno depresivo; sin embargo, los sujetos tratados con ATC abandonaron la terapia en una mayor proporción debido a los efectos adversos. Las tasas de remisión resultaron significativamente más elevadas con venlafaxina que con los ISRS (fluoxetina, paroxetina y fluvoxamina). Así, tanto los ATC como la venlafaxina se consideran de mayor eficacia que los ISRS para el tratamiento del trastorno depresivo mayor.

Los ATC, como la imipramina, se caracterizan por la recaptación de serotonina y noradrenalina.

Lamentablemente, los mecanismos anticolinérgicos de los ATC dan lugar a efectos adversos como sequedad bucal, constipación, visión borrosa, retención urinaria, glaucoma y efectos cardiovasculares, principalmente ortostatismo y alteraciones en la conducción miocárdica.

En algunos estudios se sugirió que la venlafaxina es mejor tolerada que los ATC, además de un antidepresivo con mecanismos duales de acción: inhibe selectivamente la serotonina en dosis bajas (75 mg/día), mientras que en dosis elevadas inhibe tanto la recaptación de serotonina como la de noradrenalina y, en menor grado, la de dopamina. Según los investigadores, aún es incierto si los ATC y la venlafaxina tienen eficacia similar y está poco claro si la venlafaxina es mejor tolerada en comparación con los ATC.

Este estudio comparó la eficacia antidepresiva de la venlafaxina en dosis elevada (375 mg/día) y la imipramina en pacientes hospitalizados por un episodio depresivo mayor.

Métodos

El estudio se llevó a cabo en la unidad de pacientes depresivos hospitalizados del Departamento de Psiquiatría del Erasmus Medical Centre, en Rotterdam, entre marzo de 2005 y marzo de 2010. Después de la admisión, se retiraron los agentes psicotrópicos. Luego de un período de lavado de 7 días, el diagnóstico de cada paciente se confirmó mediante la utilización de los criterios de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV).

Los criterios de inclusión abarcaron pacientes entre 18 y 65 años, diagnóstico de trastorno depresivo mayor según los criterios del DSM-IV, con un episodio único o episodios recurrentes de depresión y un puntaje > 17 en la Hamilton Rating Scale of Depression (HAM-D). Entre los criterios de exclusión se incluyeron el trastorno bipolar, la esquizofrenia u otro trastorno psicótico primario, refractarios al tratamiento adecuado con imipramina o venlafaxina durante el período de inclusión, el abuso de alcohol o drogas en los 3 últimos meses, retraso mental, el embarazo o la posibilidad de éste, la lactancia, alguna enfermedad grave del sistema nervioso central (SNC), tratamiento que afecte el SNC e indicación de terapia electroconvulsiva.

Se indicó un tratamiento a doble ciego con imipramina o venlafaxina. Las evaluaciones según las escalas HAM-D y Clinical Global Impression (CGI) se realizaron al inicio del estudio y, luego, semanalmente. Los resultados se constataron después de 7 semanas de tratamiento. La dosis de imipramina se reguló de acuerdo con la necesidad de cada paciente con el fin de obtener un nivel predefinido en sangre de 200 a 300 ng/ml. Los signos vitales del paciente y los efectos adversos, tanto de la imipramina como de la venlafaxina, se monitorizaron semanalmente. No se permitió tratamiento concomitante alguno, a excepción de lorazepam, con una dosis máxima de 3 mg/día en caso de ansiedad grave. Se permitió la utilización de analgésicos, anticonceptivos orales u otros fármacos que no afecten el SNC.

Se definió que el paciente respondió si presentó una reducción > 50% en la escala HAM-D después de 7 semanas de tratamiento antidepresivo, en comparación con los puntajes iniciales. Una diferencia de respuesta del 25% se consideró clínicamente relevante. El criterio de remisión se estableció ante un puntaje < 7 en la escala HAM-D después de 7 semanas de tratamiento.

Las diferencias en cuanto al tiempo de respuesta y el tiempo hasta la remisión se analizaron mediante el modelo de regresión proporcional Cox, ajustado según las siguientes covariables predefinidas: características psicóticas, duración del episodio presente al momento del estudio y tratamiento antidepresivo anterior durante el episodio al momento de la incorporación al ensayo. Se consideró una diferencia clínicamente relevante entre los dos grupos de tratamiento una reducción de 4 puntos como mínimo en los puntajes de la HAM-D.

Resultados

Fueron analizados 85 pacientes; 43 recibieron tratamiento con imipramina y 42 fueron asignados a terapia con venlafaxina. El puntaje promedio inicial de la HAM-D para el grupo de imipramina fue de 27.4 y para el grupo de venlafaxina, de 26.1. De los 43 pacientes tratados con imipramina, 11 recibieron terapia previa con antidepresivos durante el episodio índice, mientras que de los sujetos asignados venlafaxina, 14 fueron tratados con esta terapia. En 5 pacientes del grupo de imipramina (12%) y en 7 de los que recibieron venlafaxina se prescribió una benzodiazepina durante el estudio, con un número total de 12/85 (14%), cifra que no se tomó en cuenta debido a la proporción pequeña de pacientes.

De los individuos tratados con imipramina, 17 (39.5%) respondieron al tratamiento, en comparación con 21 sujetos (50%) que recibieron venlafaxina, de acuerdo con el criterio anunciado que abarcó una reducción > 50% del puntaje de la HAM-D. De los pacientes asignados al grupo de imipramina, el 23.3% experimentó la remisión de la enfermedad, en comparación con el 35.7% de los sujetos del grupo de venlafaxina. No se detectó asociación alguna entre el tipo de antidepresivo y el criterio de respuesta o remisión. No existió diferencia en cuanto al tiempo de respuesta al utilizar el modelo de regresión proporcional Cox. Ninguno de los datos presentó significancia estadística. La reducción promedio del puntaje de la HAM-D con respecto al grupo de venlafaxina fue de 2.02 puntos por semana y en el grupo de imipramina resultó de 1.65 punto por semana, con resultados significativos. No existió una diferencia estadísticamente sustancial con respecto a la reducción del puntaje promedio de la HAM-D entre ambos grupos de tratamiento.

Además, se analizó una subpoblación sin tener en cuenta los pacientes con características psicóticas. Se incluyeron 65 sujetos: 34 recibieron imipramina y 31 fueron tratados con venlafaxina.  Se obtuvo una tasa de respuesta del 32.4% en los primeros y de 54.8% en los segundos, sin significación estadística. De acuerdo con el criterio que abarcó un puntaje de la HAM-D < 7, el 14.7% de los pacientes tratados con imipramina presentó remisión de su enfermedad en comparación con el 38.7% de los que recibieron venlafaxina; estos resultados fueron estadísticamente significativos.

Tres pacientes abandonaron el tratamiento con imipramina debido a los efectos adversos (retención urinaria, ortostatismo, agitación). Los episodios de constipación y agitación se presentaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con imipramina.

Discusión y conclusión

Este estudio demostró que la terapia con venlafaxina en dosis elevadas tiene una eficacia similar en comparación con el tratamiento con imipramina en pacientes hospitalizados por trastorno depresivo mayor. Tanto la tasa de respuesta, la tasa de remisión como la reducción en el puntaje promedio de la HAM-D resultaron mayores en el grupo tratado con venlafaxina, sin valores significativos a nivel estadístico. Al analizar el subgrupo sin características psicóticas se obtuvo una mayor tasa de respuesta en el grupo de venlafaxina.
También se observó una tasa de remisión más elevada en el subgrupo de sujetos sin características psicóticas. Tanto la tasa de respuesta como la tasa de remisión asociadas con el tratamiento con imipramina resultaron menores en comparación con estudios previos que evaluaron este fármaco. Tanto en el presente estudio como en ensayos previos, la proporción de pacientes con trastorno depresivo con características psicóticas y los puntajes iniciales de la HAM-D resultaron equivalentes.

No se obtuvo una explicación con respecto a la eficacia mínima del tratamiento con imipramina en este estudio. En 3 ensayos previos no se encontraron diferencias en cuanto a la eficacia entre los dos antidepresivos estudiados. En los 3 informes se utilizó una dosis promedio relativamente baja de los antidepresivos. Estos resultados óptimos resultan sorpresivos, debido a que la eficacia del tratamiento con venlafaxina e imipramina es mayor cuando se utilizan dosis > 225 mg. En los 3 estudios, la tasa de abandono del tratamiento fue relativamente elevada, cerca del 30%, en comparación con el 7% en este estudio. Con respecto a los sujetos que recibieron benzodiazepinas, en este informe se mencionó una prevalencia del 14%. En los 3 estudios previos no se comunicó la proporción de pacientes asignados a tratamiento concomitante con benzodiazepinas.

La limitación principal de este ensayo fue la presencia de un poder estadístico insuficiente. Además, se incluyeron 85 pacientes en lugar de los 126 sujetos que se había planeado. No obstante, pudo concluirse que la venlafaxina tiene una eficacia similar que la imipramina para el tratamiento de los pacientes con depresión grave que se encuentran hospitalizados.

En conclusión, los estudios previos que utilizaron dosis subóptimas demostraron una eficacia antidepresiva similar entre la venlafaxina y la imipramina. El presente estudio, que evaluó el tratamiento de pacientes con trastorno depresivo mayor con dosis óptimas, demostró que la eficacia de la terapia con venlafaxina resulta mínimamente similar en comparación con el tratamiento con imipramina. El subgrupo de individuos sin rasgos psicóticos mostró una tasa mayor de respuesta y una tasa de remisión significativamente más elevada en los pacientes que recibieron venlafaxina. No obstante, no se pudo determinar si el tratamiento con venlafaxina ejerce mayor eficacia en comparación con la terapia con imipramina.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica