El rango clínicamente apropiado para la saturación de oxígeno en los recién nacidos prematuros se desconoce. Los estudios realizados en la década de 1950 mostraron que el oxígeno libre incrementaba la tasa de retinopatía grave del prematuro. Sin embargo, cuando posteriormente el oxígeno se limitó, se observó aumento de la mortalidad.

El primer estudio sobre los Beneficios de la Focalización en la Saturación de Oxígeno (Benefits of Oxygen Saturation Targeting (BOOST)) demostró que los lactantes prematuros que siguieron recibiendo oxígeno a las 32 semanas de gestación, dirigidos a un rango alto de saturación de oxígeno, prolongaban la dependencia de oxígeno.

Los estudios observacionales sugieren que los niveles de saturación de oxígeno más altos pueden aumentar las tasas de retinopatía del prematuro. En cinco ensayos aleatorizados, enmascarados, con protocolos similares realizados en Estados Unidos, Australia, Nueva Zelanda, Canadá y el Reino Unido, con la participación de recién nacidos antes de las 28 semanas de gestación, los investigadores evaluaron los efectos de la focalización en un rango de saturación de oxígeno del 85 al 89%, en comparación con un rango del 91 al 95%, en la sobrevida y resultados del neurodesarrollo de los 18 meses a los 2 años después de la fecha probable de parto. En los cinco ensayos, se usaron oxímetros de pulso “Masimo Radical” para medir la saturación de oxígeno.

Durante los ensayos, los investigadores en el Reino Unido encontraron que los oxímetros Masimo Radical estándar devueltos mostraban menos valores de saturación de oxígeno en el intervalo de 87 a 90% que lo esperado. Se investigó este hallazgo de los oxímetros, porque tal discrepancia podría afectar a los diferentes grupos de estudio, y se encontró que había un cambio en la curva de calibración del oxímetro entre el 87 y el 90%. Esto redujo la frecuencia de los valores de saturación de oxígeno mostrados variando desde el 87 al 90% y causó valores variaron desde 87 al 96% para lecturas 1 a 2% más altas.

Masimo suministró el software con un algoritmo de calibración revisado que eliminó el problema y fue similar a la calibración de otros oxímetros. En aproximadamente la mitad de los estudios, entre diciembre de 2008 y mayo de 2009, los oxímetros del Reino Unido y de los ensayos australianos se cambiaron al nuevo algoritmo de calibración, y el nuevo algoritmo se utilizó para todos los niños que posteriormente fueron inscriptos.

Los oxímetros del estudio de Nueva Zelanda no cambiaron porque el reclutamiento casi había terminado. El análisis de las distribuciones de saturación de oxígeno mostró que el algoritmo de calibración revisado mejoró la orientación de la saturación de oxígeno, con la separación más clara en los patrones de oxígeno entre los dos grupos de estudio y más tiempo en el rango de saturación de oxígeno previsto. 

En 2010, en el Ensayo Aleatorizado de Surfactante, Presión Positiva y Oximetría de Pulso (Surfactant, Positive Pressure, and Pulse Oximetry Randomized Trial (SUPPORT)), los investigadores informaron que los niños tratados con un rango de saturación de oxígeno del 85 al 89%, en comparación con un objetivo de 91 a 95%, tenían disminución de las tasas de retinopatía del prematuro (8,6% vs. 17,9%, P <0,001), pero aumentaron las tasas de mortalidad (19,9% vs. 16,2%, P = 0,045).

En ese momento, los pacientes fueron reclutados para las pruebas BOOST II, y después de analizar los datos de los ensayos originales, los datos y los comités de monitoreo de seguridad no aconsejaron detener el reclutamiento.

En diciembre de 2010, los datos y los comités de monitoreo de seguridad en el Reino Unido, Australia, y Nueva Zelanda realizaron un análisis de seguridad intermedio combinado, incluyendo los datos de los 2.315 niños inscriptos en los tres ensayos BOOST II y los 1.316 niños enrolados en SUPPORT.

El único resultado analizado por los comités fue la sobrevida a las 36 semanas de gestación. Las guías pre-especificaron que los resultados no serían liberados a los investigadores a menos que la diferencia en la sobrevida en todos los niños o en aquellos reclutados después de los cambios de calibración del oxímetro superaran los 3 DE (P <0,003).

En los tres estudios informados aquí, la mortalidad a las 36 semanas mostró una heterogeneidad entre el algoritmo de calibración original del oxímetro y el algoritmo revisado (P = 0,006 para la interacción). Entre los 1.260 lactantes en los que se utilizó el algoritmo de oxímetro original, no hubo diferencia significativa en la mortalidad entre los grupos.

Sin embargo, en 1055 de los niños en los que se utilizó el algoritmo revisado, los lactantes con un objetivo de saturación de oxígeno del 85 al 89%, en comparación con aquellos con un objetivo de 91 a 95%, tuvieron un aumento de la tasa de mortalidad a las 36 semanas (21,8% frente a 13,3%, P <0,001). En ese momento, el reclutamiento de los presentes estudios en el Reino Unido y Australia había terminado. El presente estudio de Nueva Zelanda había terminado.

El resultado primario del Meta-análisis Colaborativo Prospectivo de Oxigenación Neonatal (NeOProM) es la muerte o la discapacidad neurosensorial severa a los 18 meses a 2 años de edad corregida para prematuros. SUPPORT informó recientemente no haber hallado diferencias en este resultado combinado sino un aumento de la tasa de mortalidad a los 18 a 22 meses en los lactantes del grupo con el objetivo de saturación de oxígeno menor.

Debido a que un hallazgo de aumento de la mortalidad con un objetivo de saturación de oxígeno menor podría tener una influencia en la práctica clínica, los autores reportan un análisis combinado de los datos de pacientes individuales con respecto a los resultados al alta hospitalaria en los estudios BOOST II del Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda.

Métodos

Pacientes
El tamaño muestral planificado para el estudio fue de 1.200 niños para cada uno de los estudios del Reino Unido y Australia y 340 niños para el estudio de Nueva Zelanda.

Los niños fueron reclutados entre el 1 de marzo de 2006 y el 24 de diciembre de 2010. La asignación al azar se realizó centralmente mediante computadora y por separado para cada ensayo. En el Reino Unido, se utilizó un procedimiento de minimización para equilibrar el grupo de estudio en función del sexo, la edad gestacional y el centro.

En Australia y Nueva Zelanda, la aleatorización se estratificó según el sexo, la edad gestacional, el centro, nacimiento único o múltiple, y si el nacimiento tuvo lugar en el hospital donde se realizó la inscripción. Los niños fueron elegibles si habían nacido dentro de las últimas 24 horas y antes de las 28 semanas de gestación. Los niños fueron excluidos si se consideraba poco probable su sobrevida, si tenían una anomalía congénita, o si no estarían disponibles para el seguimiento.

El comité de ética de cada centro aprobó el estudio antes de la aleatorización. Todos los padres realizaron el consentimiento informado por escrito.

Inscripción y Tratamiento
Los niños fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con el uso de un objetivo de saturación de oxígeno de 85 a 89% (grupo objetivo inferior) o 91 a 95% (grupo objetivo superior).

Para enmascarar la intervención, los oxímetros de estudio fueron modificados internamente, por lo que las lecturas de 85 a 95% mostraron una saturación de oxígeno que era o 3 puntos porcentuales por encima o 3 puntos porcentuales por debajo del valor real. Por lo tanto, la lectura indicada de 90% correspondía a una saturación de oxígeno real de 87% en un grupo y de 93% en el otro.

Para alcanzar el rango de saturación de oxígeno previsto en cualquiera de los grupos, los miembros del personal clínico dirigieron lecturas mostradas en el rango de 88 a 92%. Los valores de saturación de oxígeno mostrados revirtieron gradualmente a los valores reales cuando el valor medido estaba fuera del rango de 85 a 95%.

Sólo se utilizaron los oxímetros del estudio desde el momento de la aleatorización hasta la semana 36, a menos que los lactantes murieran o fueran dados de alta. Si los niños se encontraban en condición estable respirando aire ambiental antes de las 36 semanas, la oximetría podía ser interrumpida, pero si la oximetría se reanudaba antes de las 36 semanas, se utilizaban los oxímetros del estudio.

Los datos relativos a la saturación de oxígeno se descargaron y se combinaron con los datos de la gráfica en la que el personal registró la concentración de oxígeno inspirado en bloques de 20 minutos (en el Reino Unido) o bien de 60 minutos (en Australia y Nueva Zelanda) para permitir la evaluación del cumplimiento de los rangos objetivos.

Evaluaciones
Los datos fueron registrados en los formularios de informe de casos en cada centro y verificados de forma centralizada. La retinopatía del prematuro se clasificó de acuerdo a la Clasificación Internacional de Retinopatía del Prematuro y se informó si los niños fueron tratados de acuerdo con los criterios del Tratamiento Precoz de la Retinopatía del Prematuro (ETROP).

La enterocolitis necrotizante fue incluida si necesitó cirugía o causó la muerte. El tratamiento con oxígeno a las 36 semanas se registró en los tres ensayos. En el Reino Unido, la displasia broncopulmonar se definió adicionalmente como requerimiento de oxígeno suplementario a las 36 semanas para mantener una saturación real de oxígeno de 90%.

Cuando se revisó el algoritmo del oxímetro calibrado, los niños continuaron siendo tratados con el uso de la versión oxímetro-calibrado la cual fue asignada originalmente. Los miembros del staff  clínico no fueron informados sobre la naturaleza de la revisión del software. No se proporcionó formación adicional sobre los objetivos de saturación de oxígeno.

Supervisión del Estudio
Los ensayos BOOST II fueron financiados y conducidos de forma independiente, con protocolos similares. El ensayo australiano fue financiado por el Consejo Nacional de Salud e Investigaciones Médicas, el ensayo del Reino Unido por el Consejo de Investigación Médica, y el estudio de Nueva Zelanda por el Consejo de Investigación de Salud de Nueva Zelanda. Masimo suministró los oxímetros utilizados en el estudio en régimen de arrendamiento, pero los representantes de la compañía no estuvieron involucrados en el diseño del estudio, en el análisis de datos, o en la preparación del manuscrito.

Análisis estadístico
Un plan de análisis conjunto especificó previamente que los datos de los tres ensayos se agruparon y los resultados se reportaron para todos los niños y para aquellos que se sometieron a la asignación al azar antes y después de la revisión del algoritmo de calibración del oxímetro.

Todos los análisis se realizaron con el uso de software de Stata 11.2 SE (StataCorp). Todos los análisis se realizaron por separado por los estadísticos de prueba en el Reino Unido y Australia, y se cotejaron. Se consideró un valor de p bilateral menor de 0,05 para indicar significación estadística sin ajuste para comparaciones múltiples.

Todos los análisis se realizaron en base al principio de intención de tratar en la aleatorización, independientemente de las desviaciones del protocolo. Los resultados se resumen con el uso de frecuencias y porcentajes para las variables categóricas y de medias y desviaciones estándar para las variables continuas de distribución normal.

La magnitud y dirección de los efectos del tratamiento se expresaron como riesgos relativos con intervalos de confianza del 95% ajustados por país. Los riesgos relativos se calcularon como la tasa de eventos en el grupo de objetivo inferior, dividida por la tasa de eventos en el grupo de objetivo superior.

Los análisis de subgrupos especificados con anterioridad, de acuerdo con el algoritmo de calibración de oxímetro que se utilizó se realizaron con una prueba estadística para la interacción.

Para comparar los valores de saturación de oxígeno, se calculó el porcentaje de tiempo dedicado a cada valor de saturación de oxígeno entre el 60% y el 100% para cada niño y luego los mismos se agruparon para todos los niños, por tiempo de tratamiento con oxígeno y por todo el tiempo de evaluación con el oxímetro.

Las lecturas de compensación se ajustaron a los valores reales de saturación de oxígeno. Se utilizó la interpolación cuadrática para estimar la distribución de los valores afectados por la parte posterior de la transición a los valores reales de las lecturas de compensación en la que el valor medido se encontraba fuera del intervalo de 85 a 95%.

Se realizó un análisis de sobrevida post hoc con el uso de gráficos de riesgos acumulativos para comparar la mortalidad antes del alta en los dos grupos.

Resultados

Pacientes
Un total de 2.448 niños participaron en los tres ensayos (973 en el Reino Unido, 1135 en Australia,  y 340 en Nueva Zelanda). De estos niños, 1.261 (51,5%) fueron tratados con el uso del algoritmo de calibración de oxímetro original y 1.187 (48,5%) con el uso del algoritmo revisado. La base de características demográficas y clínicas fue similar en los dos grupos objetivos, entre los tres ensayos, y en los dos grupos de algoritmos.

Tasa de mortalidad
Entre los 1.187 niños para quienes se usó la calibración de oxímetro revisada, los del grupo de objetivo inferior tuvieron una mayor tasa de muerte que aquellos en el grupo de objetivo superior antes del alta hospitalaria (23,1% vs. 15,9%; riesgo relativo en el grupo de menor objetivo, 1,45; intervalo de confianza del 95% [IC]: 1,15 a 1,84, P = 0,002).

Estos resultados significan que 14 niños tendrían que ser tratados con un objetivo superior de saturación de oxígeno con el fin de prevenir la muerte de 1 lactante. Entre los 1.261 niños para los que se usó el algoritmo de calibración de oxímetro original, no hubo diferencias significativas entre los grupos en los resultados al momento del alta hospitalaria.

Hubo heterogeneidad entre las tasas de mortalidad entre los niños para cuyo tratamiento se utilizó el algoritmo de calibración del oxímetro original, en comparación con el algoritmo revisado (P = 0,006 para la interacción), pero no para otros resultados.

En todos los datos combinados, no hubo diferencia significativa en la tasa de muerte en el grupo de objetivo inferior, en comparación con el grupo de objetivo superior (19,2% frente a 16,6%; riesgo relativo, 1,16, IC 95%, 0,98 a 1,37, P = 0,09), pero los lactantes en el grupo de objetivo inferior tenían una tasa reducida de tratamiento para la retinopatía del prematuro (10,6% vs. 13,5%, riesgo relativo, 0,79, IC 95%: 0,63 a 1,00, P = 0,045) y un aumento de la frecuencia de enterocolitis necrotizante que requirió o causó la muerte (10,4% frente a 8,0%, riesgo relativo 1,31, IC 95%, 1,02-1,68, P = 0,04).

Aunque un número significativamente menor de lactantes del grupo de objetivo inferior fueron tratados con oxígeno a las 36 semanas en los tres ensayos, no hubo diferencia significativa entre los grupos en la tasa de displasia broncopulmonar, tal como se define fisiológicamente en el ensayo del Reino Unido.

Hubo más muertes en el grupo de objetivo inferior, pero no existe una sola causa que domine la diferencia. La diferencia en las proporciones de los lactantes que sobrevivieron en los dos grupos se acumuló gradualmente después de la primera semana después del nacimiento.

Efectos de la re calibración del oxímetro
Con el algoritmo de calibración original del oxímetro, hubo menos valores de saturación de oxígeno entre 87% y 90% en los dos grupos de destinatarios y poca separación entre los picos de las distribuciones de saturación de oxígeno. Con el algoritmo revisado, la caída en los valores de saturación de oxígeno entre 87% y el 90% se eliminó, y no hubo una separación clara entre los dos grupos destinatarios.

Análisis por protocolo y eventos adversos
Los resultados de un análisis por protocolo que excluyó 23 recién nacidos que no recibieron la intervención prevista, fueron similares a los resultados del análisis de intención de tratar. Fueron comunicados pocos eventos adversos.

Discusión

"Los lactantes en el grupo tratado con un objetivo de saturación de oxígeno del 85 al 89%, en comparación con 91 a 95%, tuvieron un aumento de la tasa de mortalidad a las 36 semanas".

Los ensayos actuales se cerraron anticipadamente cuando un análisis de seguridad intermedia agrupado mostró que los lactantes en el grupo tratado con un objetivo de saturación de oxígeno del 85 al 89%, en comparación con 91 a 95%, tuvieron un aumento de la tasa de mortalidad a las 36 semanas.

Este informe incluye los resultados para todos los niños hasta el alta hospitalaria. Persistió una diferencia sustancial de la mortalidad, y otros resultados importantes fueron influenciados significativamente por el rango de saturación de oxígeno destinado.

La diferencia entre grupos en la tasa de mortalidad se acumuló a lo largo de varias semanas de la intervención y no fue atribuible a una sola causa de muerte. No está claro por qué la tasa de mortalidad fue mayor en el grupo de objetivo inferior que en el grupo de objetivo superior. Se requiere un análisis post hoc detallado de los patrones de saturación de oxígeno de los lactantes  que sobrevivieron y murieron para explorar más a fondo esta cuestión.

La interpretación de los resultados se complica por el cambio en la calibración del oxímetro aproximadamente a medio camino a través de los ensayos. Esta modificación rectificó un artefacto en los oxímetros originales que parece disminuir la diferencia entre grupos en los patrones de saturación de oxígeno. La versión revisada del algoritmo de calibración del oxímetro Masimo puede ser más relevante para el futuro de la práctica clínica, ya que se asemeja a la calibración de otros oxímetros de uso común; el algoritmo de calibración original ya no está disponible.

Hubo una heterogeneidad significativa en el efecto del tratamiento entre el algoritmo de calibración original del oxímetro y el algoritmo revisado con respecto a la mortalidad, pero no para la retinopatía del prematuro o la enterocolitis necrotizante. Esto puede ser debido a que cada uno de estos resultados puede verse influido por diferentes saturaciones de oxígeno. Los histogramas de saturación de oxígeno muestran que cuando se revisó el algoritmo de calibración de oxímetro, no hubo un aumento en la proporción del tiempo dedicado a los valores de saturación de oxígeno por debajo del 85% en el grupo de objetivo inferior. Esto sugiere que el aumento de la mortalidad no se puede atribuir a un aumento en el tiempo pasado con valores muy bajos de saturación de oxígeno.

Los lactantes en el grupo de objetivo inferior tuvieron una disminución significativa en la tasa de tratamiento de la retinopatía del prematuro, un hallazgo que es consistente con los resultados de los ensayos realizados en 1950 y SUPPORT. Dado que el tratamiento de esta enfermedad suele ser eficaz, la ceguera fue rara, con tasas similares en los dos grupos de SUPPORT.

Sin embargo, la retinopatía del prematuro provoca otras anormalidades oculares estructurales y funcionales que pueden ser visualmente incapacitantes, y esto puede llegar a ser más común si la ventaja de sobrevida informada con una mayor saturación de oxígeno influye en la práctica clínica. El tratamiento para la retinopatía del prematuro fue más frecuente en los dos grupos en el Reino Unido que en Australia y Nueva Zelanda, lo que sugiere que los umbrales de tratamiento pueden haber diferido, aunque se hayan utilizado los mismos criterios.

En los datos agrupados, el objetivo de saturación de oxígeno menor aumentó significativamente la tasa de enterocolitis necrotizante que requirió cirugía o causó la muerte. Esta definición excluye casos leves de enterocolitis necrotizante con características más subjetivas. Es posible que una saturación más baja de oxígeno influyera en la isquemia intestinal.

El aumento de la proporción de niños que recibieron oxígeno a las 36 semanas en el grupo de objetivo superior probablemente refleja, en parte, el aumento de oxígeno necesario para lograr el objetivo. Al igual que en SUPPORT, cuando se definió displasia broncopulmonar sobre la base de una prueba fisiológica en un ensayo de los Estados Unidos, no hubo ninguna diferencia significativa entre  grupos en este diagnóstico.

Con los oxímetros originales en los presentes estudios, los valores pico medios de saturación de oxígeno mientras los lactantes recibían oxígeno suplementario fueron de aproximadamente 89% en el grupo de objetivo inferior y 92% en el grupo de mayor superior, en comparación con 91% y 94%, respectivamente en SUPPORT.

Aunque se utilizaron los mismos objetivos previstos, en estos estudios se lograron muy diferentes patrones de saturación de oxígeno, en comparación con los de SUPPORT. Cuando se revisó el algoritmo de calibración del oxímetro, los grupos más bajos en los presentes ensayos pasaron más tiempo en el rango previsto, y la mortalidad en estos grupos aumentó.

Con mayor o menor adherencia al rango previsto, el efecto de los objetivos de saturación de oxígeno en la mortalidad puede variar, por lo que la mejor estimación del efecto de la saturación de oxígeno en la mortalidad es desconocida. Otras intervenciones que influyen en la focalización del oxígeno pueden influenciar en la mortalidad y también deben ser investigadas cuidadosamente.

El monitoreo de la saturación de oxígeno ha sustituido en gran medida la práctica de la supervisión de la presión arterial parcial de oxígeno (PaO2) y ha reducido efectivamente el rango de PaO2 para niños prematuros, en comparación con el objetivo de PaO2 recomendado anteriormente.

Los lactantes en el grupo de objetivo inferior pueden haber tenido momentos en que la PaO2 estaba por debajo de 40 mm Hg. La medición óptima de la oxigenación para guiar la práctica clínica no se conoce.

Sin el análisis intermedio de seguridad, continuar el reclutamiento en los presentes estudios podría haber resultado en muertes potencialmente evitables en el grupo de menor objetivo. Es necesario un consenso sobre los roles de los comités de monitoreo de datos y de seguridad de estudios simultáneos, similares, independientes en cuanto a la seguridad del paciente.

El uso de un análisis intermedio conlleva un riesgo estadístico en el que, por azar, el efecto observado no podría representar el verdadero efecto demostrado si el ensayo hubiera tenido continuidad. Por lo tanto, los criterios predefinidos para desenmascarar los resultados del análisis de la seguridad intermedia requieren una diferencia en la sobrevida de 3 DE (intervalo de confianza del 99,73%).

El rango de saturación de oxígeno clínicamente apropiado para los recién nacidos extremadamente prematuros se desconoce y puede variar con la edad gestacional y postnatal. Las pruebas actuales y el ensayo SUPPORT sugieren que la orientación de un rango de 91 a 95% es más seguro que las dirigidas a un intervalo de 85 a 89%, pero otros rangos no se han investigado. Los resultados de seguimiento de SUPPORT no muestran importantes diferencias en las tasas de discapacidad más tardíamente. El actual NeOProM colaborativo puede eventualmente proporcionar datos de seguimiento de aproximadamente 5.000 niños y puede informar además la práctica clínica.

En conclusión, los lactantes prematuros nacidos antes de las 28 semanas de gestación con un objetivo de saturación de oxígeno del 85 al 89% tuvieron una tasa significativamente mayor de muerte que aquellos con un objetivo de 91 a 95% en un subgrupo cuyo tratamiento implicó un algoritmo de calibración de oxímetro similar al del uso actual. Los hallazgos favorecen fuertemente evitar la focalización de una saturación de oxígeno menor al 90% entre dichos recién nacidos de acuerdo a las lecturas actuales en los oxímetros.

Comentario

"La saturación de oxígeno por debajo del 90% con el uso de oxímetros actuales en recién nacidos extremadamente prematuros se asoció a un mayor riesgo de muerte"

El rango clínicamente apropiado para la saturación de oxígeno en los recién nacidos prematuros se desconoce. Algunos estudios demostraron que los prematuros habían disminuido las tasas de retinopatía cuando se usaron valores bajos de saturación de oxígeno pero esta modificación trajo aparejado un aumento de la mortalidad.

En tres ensayos controlados aleatorios internacionales, se evaluaron los efectos de la saturación de oxígeno en dos rangos diferentes (inferior 85 al 89% y superior 91 a 95%) en la sobrevida sin discapacidad a los 2 años en prematuros nacidos antes de 28 semanas de gestación. El reclutamiento fue detenido tempranamente cuando un análisis intermedio mostró un aumento de la tasa de mortalidad a las 36 semanas en el grupo con una menor saturación de oxígeno. La diferencia entre los grupos en la tasa de mortalidad acumulada no fue atribuible a una sola causa de muerte.

Se concluye que la saturación de oxígeno por debajo del 90% con el uso de oxímetros actuales en recién nacidos extremadamente prematuros se asoció a un mayor riesgo de muerte.

Se requiere un análisis más amplio y detallado de los patrones de saturación de oxígeno de los lactantes que sobrevivieron y murieron para evaluar más profundamente esta interesante investigación.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo