Introducción

La enfermedad coronaria (EC) continúa siendo la principal causa de muerte en el mundo: las estimaciones de 2008 calculan que se producen aproximadamente 7 300 000 muertes anuales por esta causa. En la definición de EC se incluyen los síndromes coronarios agudos (SCA), determinados por la presencia de infarto agudo de miocardio (IAM), asociados o no con elevación del segmento ST, y angina inestable.

El pronóstico de los SCA, cuya importancia radica en su alta mortalidad, ha mejorado en los últimos años por los avances en su tratamiento, en especial la revascularización coronaria precoz y la farmacoterapia enfocada a reducir –a corto y largo plazo– los riesgos de un nuevo IAM o de muerte por causa cardiovascular. Entre las medidas de prevención secundaria, cumplen un papel central los hipolipemiantes, en particular las estatinas, que actúan como inhibidores de la coenzima A reductasa (ICoAR).

La rosuvastatina, una estatina de última generación, es un ICoAR sintético, de efecto hipolipemiante potente, que tiene, además, algunas propiedades farmacológicas únicas. Este estudio estuvo dirigido a evaluar la farmacología, la seguridad y la eficacia teórica del fármaco, así como a revisar la evidencia sobre el uso de rosuvastatina en los SCA.

Farmacología y estudios clínicos

La rosuvastatina es un ICoAR sintético que consiste en un único enantiómero. La molécula contiene porciones que se unen a la enzima blanco en más de un sitio. Junto con la atorvastatina, es la que tiene el mayor efecto hipolipemiante entre las estatinas. La inhibición competitiva, selectiva y reversible de la reductasa de la coenzima A limita la biosíntesis de colesterol y de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y produce un incremento en la expresión de receptores hepáticos para las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y en el catabolismo de estas mismas LDL. El resultado es la disminución del colesterol total (CT) y del colesterol asociado con LDL (LDLc).

La vida media aproximada de la rosuvastatina es de 19 horas, la más prolongada entre las estatinas, lo que permite su administración una vez por día. Luego de la absorción, se une a las proteínas plasmáticas en un 80% (porcentaje menor que el de otras estatinas). Se elimina principalmente, sin modificación, con las heces y, en menor parte, por vía hepática, a través del sistema enzimático citocromo P450. Esto permite su administración en pacientes con disfunción hepática leve o moderada.

Numerosos estudios clínicos han confirmado su eficacia, que parece otorgar un 20% de reducción de la morbimortalidad. La reducción del riesgo absoluto es mayor en los pacientes con alto riesgo inicial y en los que demuestran mayor reducción de los niveles de LDLc. La incidencia de efectos colaterales graves con la rosuvastatina no es mayor que con otras estatinas. La rosuvastatina y la atorvastatina son las estatinas con mejor perfil hipolipemiante.

A su vez, la rosuvastatina es la primera estatina que ha mostrado su eficacia para reducir los ateromas de las arterias coronarias y la aterosclerosis ya instalada. El estudio ASTEROID investigó el efecto de la rosuvastatina en altas dosis sobre la aterosclerosis instalada mediante ecografía intravascular (EIV). Se constató una reducción promedio del 6.8% en el volumen de los ateromas en el 78% de los participantes. Debido al número significativo de pacientes que no completó el estudio, se revieron los datos con la hipótesis del “peor escenario”, sin que se alteraran las conclusiones del estudio.

Otros trabajos que investigaron el efecto de la rosuvastatina sobre la progresión de los ateromas (estudio COSMOS) encontraron una reducción significativa del volumen de la placa ateromatosa. Otro estudio grande, aleatorizado, de 2 años de duración (SATURN), comparó dos esquemas terapéuticos: rosuvastatina contra atorvastatina; la regresión de la aterosclerosis fue mayor con rosuvastatina, aunque las diferencias no alcanzaron significación estadística. El grupo de tratamiento con rosuvastatina logró reducciones significativamente mayores de LDLc.

El mayor y más importante de los estudios de rosuvastatina llevados a cabo en un contexto clínico fue el JUPITER. Este estudio multicéntrico de prevención primaria incluyó a 17 802 personas sanas (hombres mayores de 50 años, mujeres mayores de 60), con niveles normales de LDLc y elevados de proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRas) y excluyó a aquellos con enfermedades inflamatorias crónicas. Los participantes fueron asignados en forma aleatoria a recibir rosuvastatina (20 mg diarios) o placebo y fueron seguidos para detectar la aparición del criterio principal de valoración elegido, la aparición combinada de IAM, isquemia cerebral, revascularización arterial, angina inestable o muerte por causa cardiovascular. Después de un seguimiento promedio de 1.9 año, el estudio se suspendió por la franca superioridad de los resultados del grupo tratado con rosuvastatina sobre el grupo que recibió placebo. El subgrupo con mejores resultados fue el que presentó reducciones tanto en el LDLc como en la PCRas. El tratamiento con rosuvastatina se asoció con un incremento leve de los nuevos casos de diabetes.

Otros estudios más pequeños (CORONA y AURORA) no pudieron confirmar estos hallazgos, pero utilizaron dosis menores de rosuvastatina o los pacientes presentaron características clínicas específicas (por ejemplo, insuficiencia renal y hemodiálisis).

Rosuvastatina en los SCA

El papel de las estatinas en la prevención secundaria de la EC se estableció inicialmente en estudios en los que el fármaco se administró 3 a 6 meses después de un IAM. Si bien los resultados fueron contradictorios, las evidencias de posibles mecanismos beneficiosos (estabilización de la placa de ateroma, reversión de la disfunción endotelial, disminución de la trombogenicidad y reducción de la inflamación) llevaron a nuevas investigaciones en pacientes con SCA.

Estos estudios mostraron un beneficio significativo del uso temprano de estatinas luego de un SCA. Se considera que el evento fisiopatológico inicial en los SCA es la ruptura de la placa ateromatosa, con la consiguiente formación de un trombo. La asociación del SCA con la elevación de los marcadores séricos de la inflamación, como la PCR y la interleuquina (IL) 6, sugiere que la inflamación crónica de la pared de las arterias coronarias cumple un papel importante. La observación de que el tratamiento con estatinas reduce los marcadores inflamatorios séricos (que se correlacionan con mayor riesgo cardiovascular) indica un efecto inmunomodulador de estos fármacos. La rosuvastatina ha mostrado reducir las concentraciones plasmáticas de citoquinas proinflamatorias (IL-6, factor de necrosis tumoral alfa e interferón gamma) a las 72 horas del SCA.
El estudio LUNAR comparó la eficacia de diferentes dosis de rosuvastatina (20 mg y 40 mg diarios) con atorvastatina (80 mg por día) para disminuir los niveles de LDLc en pacientes con SCA. La reducción del LDLc y el aumento del colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) fueron significativamente mayores en los pacientes que recibían rosuvastatina. La incidencia de efectos adversos fue alta en los tres grupos.

En el estudio SPACEROCKET, la rosuvastatina fue más eficaz que la simvastatina para descender los niveles de colesterol en pacientes con IAM.

Otros estudios mostraron la superioridad de la rosuvastatina sobre un placebo cuando se administró en pacientes con SCA inmediatamente antes de la angioplastia coronaria percutánea (ACP). El criterio principal de valoración fue el daño miocárdico, definido por la elevación de la enzima CPK-MB, la troponina T y la PCRas. El seguimiento posterior durante un año mostró que aparecieron eventos cardiovasculares adversos graves (ECAG) en el 20.5% de los pacientes en el grupo control contra 9.8% en el grupo tratado con rosuvastatina (p = 0.002). La incidencia de muerte e IAM no mortal fue significativamente mayor en el grupo control que en el grupo que recibió rosuvastatina (hazard ratio: 3.71; p = 0.021). La administración precoz del fármaco fue un factor pronóstico independiente de la reducción del riesgo de ECAG a los 12 meses (odds ratio: 0.5; p = 0.006).

Las mujeres con SCA tienen mayor riesgo de ECAG que los hombres, aunque están menos representadas en los estudios clínicos. La eficacia de la rosuvastatina en altas dosis, antes de la ACP, fue evaluada en una población de mujeres con SCA, en un estudio aleatorizado y controlado con placebo. El criterio principal de evaluación fue la incidencia de ECAG a los 3 y 6 meses del evento inicial. En ambos momentos, la incidencia de ECAG fue significativamente mayor en el grupo control (12.07% contra 1.69%; p = 0.026 a los 3 meses, y 17.24% contra 3.39%; p = 0.014 a los 6 meses).

La seguridad de la rosuvastatina ha quedado bien establecida en estudios clínicos y de farmacovigilancia. Los metanálisis de múltiples estudios mostraron que no presenta mayor incidencia de efectos adversos que el placebo u otras estatinas. Una excepción parecen ser los pacientes con enfermedad renal avanzada, en quienes todas las estatinas ocasionan mayor incidencia de eventos adversos graves. La miopatía, las mialgias, la rabdomiólisis, las cataratas, la insuficiencia renal aguda y las elevaciones de las aminotransferasas son efectos adversos de baja incidencia, similares para todas las estatinas. El riesgo de aparición de diabetes parece algo mayor con la rosuvastatina que con otras estatinas, pero su incidencia es muy baja.

Conclusiones

Las estatinas han transformado el tratamiento de la enfermedad cardiovascular. A sus efectos hipolipemiantes se suman el retroceso de la aterosclerosis ya instalada y la disminución general de la morbimortalidad.

La rosuvastatina es una estatina sintética que presenta la máxima potencia hipolipemiante junto con efectos inmunomoduladores. Los estudios clínicos demostraron sus beneficios. Sin embargo, no se han diseñado hasta el momentos ensayos grandes que comparen la eficacia de la rosuvastatina frente a otras estatinas utilizadas, principalmente la atorvastatina.


♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica