La bronquiolitis es la enfermedad grave más común del tracto respiratorio inferior en niños pequeños, afectando mayormente a niños de entre 2 y 5 meses de edad. La mayor incidencia en climas templados se reporta en invierno. Es una causa común de ingreso hospitalario, especialmente en lactantes menores de 6 meses, pero es generalmente auto limitada y dura alrededor de una semana en niños previamente sanos.

La proporción de pacientes que requieren admisión al inicio varía en función de muchos factores. Un reciente estudio multicéntrico de cohorte prospectivo de los Estados Unidos encontró que el 43% fueron admitidos, mientras que un estudio de centro único del Reino Unido reportó una tasa de ingreso del 36%. En un estudio reciente de niños a término por lo demás sanos de EE.UU., las tasas de visitas e ingresos al departamento de emergencia fueron de 77 y 71 por 1000 pacientes-año, respectivamente.

Recientes metaanálisis no apoyan el uso rutinario de broncodilatadores, vapor o solución salina nebulizada, anticolinérgicos, o corticoides para tratar la bronquiolitis. Después de años de investigación, la base del tratamiento sigue siendo el tratamiento de sostén, con oxígeno suplementario e hidratación. El cinco por ciento de la solución salina nebulizada parece superior al placebo para mejorar la puntuación de gravedad de la bronquiolitis de Wang, como lo hace un 3% de la solución salina nebulizada, y la combinación de la solución salina hipertónica nebulizada con otras terapias también puede ser promisoria.

La evidencia que relaciona el asma atópica con la bronquiolitis es compleja, y la relación sigue siendo tan desconcertante ahora como una década atrás. Se destacó previamente que el desafío es distinguir el primer ataque de asma en lactantes, por lo general asociado con la infección viral del tracto respiratorio inferior que luego se presenta como sibilancias que no ceden, de las sibilancias episódicas de la bronquiolitis infantil por infecciones virales repetidas.

Dado que los esteroides se usan para disminuir la tasa de admisión y la estadía en emergencias en niños con asma pero no en niños con bronquiolitis, la identificación de pacientes asmáticos o preasmáticos para tratarlos en forma temprana con esteroides podría mejorar los síntomas y acelerar la recuperación. Una estadía más corta y posiblemente una menor probabilidad de tener visitas de retorno u hospitalizaciones subsiguientes son objetivos deseables de una mejor terapia de la bronquiolitis.

Los autores pensaron que podrían enfocar el tratamiento con esteroides en la población atópica, con posible asma y que se presentan con bronquiolitis, si se centraban en lactantes y niños pequeños con eczema o en parientes de primer grado (padres o hermanos) con asma y que para ellos, la dexametasona podría ser segura y efectiva, aliviar los síntomas graves y disminuir la duración de la hospitalización o el confinamiento informal. Por lo tanto, los autores compararon la dexametasona oral con el placebo en forma ciega en pacientes con bronquiolitis que presentan eccema o un familiar en primer grado con asma, todos los cuales también recibieron salbutamol.

Métodos

Escenario y participantes
El estudio se realizó entre febrero de 2010 y marzo de 2012 en la unidad de estadía corta del Centro de Emergencia Pediátrica (CEP) del Hospital General Hamad, el único centro de urgencias pediátricas en el Estado de Qatar. El CEP atiende a un promedio de 280000 pacientes al año y maneja 42 camas en una unidad de estadía corta, en la que los pacientes son admitidos si están demasiado enfermos para ser enviados a casa, pero no necesitan la unidad de cuidados intensivos.

Los pacientes ingresados en la unidad son evaluados por lo menos cada 6 horas por un pediatra para determinar si están listos para el alta. La duración de la estadía en la unidad por bronquiolitis tiene un rango de 6 a 168 horas. En 2011, los autores vieron 8718 niños  y lactantes en 10666 consultas por bronquiolitis.

Fueron elegibles para el estudio los niños ≤18 meses que se presentaron en la unidad para el tratamiento de una bronquiolitis viral moderada a severa que tenían una historia positiva para eccema o se sabía que tienen un padre o un hermano con diagnóstico médico previo de asma. Se reclutaron pacientes consecutivos, excepto cuando las enfermeras del estudio no estaban disponibles, o la unidad estaba demasiado ocupada para reclutar pacientes.

Se consideró que estaba presente el eccema si había un diagnóstico médico previo o el paciente tenía erupciones compatibles con eccema al ingreso. Se definió como bronquiolitis moderada a severa a una historia prodrómica consistente con infección viral del tracto respiratorio superior seguida de sibilancias o crepitaciones en la auscultación y una puntuación de gravedad de bronquiolitis de Wang ≥4 en el inicio. La puntuación de gravedad de la bronquiolitis de Wang tiene un rango de 0 a 12 y tiene 4 variables, cada una recibe una puntuación de 0 a 3, y una puntuación más alta denota un peor estado.

Los pacientes fueron excluidos del estudio si tenían 1 o más de las siguientes características: nacimiento prematuro ≤ 34 semanas de gestación, antecedentes de sibilancias, uso de corticoides dentro de las 48 horas de presentación, obnubilación e insuficiencia respiratoria progresiva con necesidad de unidad de cuidados intensivos, historia de apnea dentro de las 24 horas previas al ingreso, saturación de oxígeno ≤ 85% con aire ambiente en el momento del reclutamiento, historia de diagnóstico de enfermedad pulmonar crónica, cardiopatía congénita, e inmunodeficiencia o exposición a la varicela dentro de los 21 días previos al enrolamiento.

Se  obtuvo consentimiento informado escrito de todos los participantes, por el padre o tutor legal para los pacientes elegibles consecutivos tan pronto como el paciente ingresó en la unidad. El estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional del hospital y registrado.

Procedimientos del estudio
Los pacientes fueron examinados al presentarse en el área de inspección del centro, y los que necesitaron tratamiento adicional u observación fueron admitidos en la unidad de estadías cortas. Los pacientes consecutivos con bronquiolitis fueron evaluados para la elegibilidad del estudio dentro de las 2 horas de la evaluación médica inicial. Los pacientes en los que se obtuvo el consentimiento informado por escrito fueron sometidos a una radiografía simple de tórax y se les tomaron hisopados nasofaríngeos para la detección del virus sincicial respiratorio.

Luego, los médicos que enrolaron al paciente accedieron a un sobre cerrado en orden consecutivo que contenía un número aleatorio correspondiente a un paquete recién preparado de medicación ciega del estudio identificado con el mismo número.

El farmacéutico del estudio y el estadístico del estudio tuvieron la lista de asignación al azar, que contiene los números aleatorios generados con 1 de 2 códigos de identificación de preparados estériles de dexametasona o placebo (vehículo) para la administración oral, que tenía el mismo color, olor, y gusto.

Se prepararon al menos 3 paquetes de medicación ciega del estudio para estar disponibles cada día durante la temporada de bronquiolitis. La dexametasona se preparó a una concentración de 1 mg/ml. Los medicamentos del estudio fueron administrados vía oral después de la inscripción en una dosis de 1ml/kg el primer día y luego 0,6 ml/kg una vez al día durante 4 días a partir del segundo día después del enrolamiento, un método testeado previamente en una población de pacientes menos selectiva. Los pacientes que vomitaron el medicamento menos de media hora después de la administración repitieron una dosis similar.

Todos los pacientes recibieron 2,5 mg de salbutamol en nebulización mezclado con 2 ml de solución salina normal a los 0, 30, 60, y 120 min y luego cada 2 horas hasta que estuviera listo para el alta, siendo este el tratamiento estándar para la bronquiolitis en este hospital. Las terapias inhaladas se realizaron a través de una máscara facial apretada con oxígeno presurizado con un flumiter a 10L/min.

Se permitió administrar epinefrina nebulizada (0,5 ml/kg) a una dosis mínima de 2,5 ml y una dosis máxima de 5ml con 2 ml de solución salina normal a una frecuencia máxima de cada hora, y el tratamiento adicional (por ejemplo, oxígeno suplementario, hidratación) fue administrado según indicación del médico tratante. Los pacientes tenían que ser retirados del estudio de dosificación de fármacos en caso de deterioro clínico para justificar la admisión a cuidados intensivos.

Los pacientes fueron juzgados listos para el alta cuando el médico tratante determinó que el paciente no necesitaba oxígeno suplementario, se alimentaba adecuadamente sin fluidos por vía intravenosa, y tenía sibilancias, crepitaciones y retracciones torácicas mínimas o ausentes, tenía una saturación de oxígeno ≥ 94% y un índice de gravedad < 4.

Al alta, los pacientes fueron enviados a casa con inhaladores de dosis medidas de salbutamol con una aerocámara de tamaño adecuado con el accesorio de la máscara. Fue obligatorio el seguimiento diario de una enfermera del estudio vía telefónica durante 1 semana después del alta. El paciente podía volver antes al centro de urgencias pediátricas si era necesario.

Mediciones del estudio y resultados
Se documentó el resultado primario para todos los pacientes, el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta que el médico tratante decide que el paciente está clínicamente listo para el alta. También se registró el número de pacientes que utilizaron nebulizaciones con epinefrina a demanda.

La semana después del alta hospitalaria, los autores observaron pacientes que requirieron admisión hospitalaria, pacientes que necesitaron readmisión a la unidad hospitalaria de corta duración (sitio de tratamiento inicial) pero no ingreso hospitalario y pacientes que visitaron un clínico o volvieron a visitar brevemente el centro de emergencias por la misma enfermedad. Las llamadas diarias de la enfermera del estudio registraron información sobre bienestar general, trabajo respiratorio, intolerancia alimentaria, vómitos, diarrea, y necesidad de visitas al médico y hospitalización.

Análisis estadístico
El tiempo para estar listo para el alta se representó por un análisis univariado de supervivencia de Kaplan-Meier para describir la proporción de pacientes que permanece en el CEP en cada grupo. Se utilizó el modelo de vida acelerado con registro de análisis de la función logística para calcular y comparar los tiempos de la media geométrica de disposición para el alta para cada grupo de tratamiento con su rango. Este modelo utiliza todos los valores del paciente para proporcionar medias geométricas, su razón y los intervalos de confianza del 95% (IC), y un valor de P de los datos transformados logarítmicamente.

Los autores compararon los datos de seguimiento recolectados para cada grupo y la proporción de pacientes médicamente listos para el alta a las 12, 18, 24, 36, y 48 horas. Para estimar el tamaño de la muestra, los autores comenzaron con un estudio previo de la duración de la estadía en el CEP de 28 pacientes que cumplían los criterios de inclusión del estudio, los cuales mostraron que aproximadamente el 39% fueron dados de alta en 12 horas. +

Los autores creyeron que una diferencia de alrededor del 20% entre los grupos de tratamiento para el porcentaje de altas a las 12 horas sería clínicamente significativa. Con un tamaño de muestra de 93 pacientes por grupo, debería haber un 80% de potencia para encontrar una diferencia significativa (P<0,05, 2 caras) si el 30% eran el resultado en el grupo de tratamiento de control. Para compensar la deserción, se planificó reclutar a 200 pacientes en total.

Las variables categóricas y continuas se expresaron como frecuencia (porcentaje) y la media de ± DE. Se utilizó estadística descriptiva para resumir todas las características demográficas y clínicas de los pacientes. Las medias de las variables cuantitativas entre los 2 grupos independientes se analizaron mediante t apareados y pruebas de Wilcoxon.

Se evaluaron las asociaciones entre 2 o más variables cualitativas y categóricas mediante la prueba de X2. Para frecuencias de celdas pequeñas, se utilizó la prueba X2 con un factor de corrección de continuidad. Se registraron valores significativos con su correspondiente IC del 95%. Se consideró P<0,05 como el umbral para la significación estadística.

El análisis estadístico se realizó mediante un paquete de software estadístico (SPSS versión 19.0; IBM SPSS Statistics, IBM Corporation). Los datos se transfirieron desde el paquete SPSS a Stata 11.0 SE (StataCorp, College Station, TX) para acelerar el análisis del modelo de tiempo.

Papel de la fuente de financiación
Hamad Medical Corporation aprobó US$51000 para el proyecto. No hubo otro tipo de apoyo de otra fuente. Hamad brinda atención a los pacientes, y su junta de revisión institucional aprobó el estudio y formulario de consentimiento, pero no jugó ningún otro papel en el estudio. Hamad empleó a todos los médicos, excepto el Dr. Davidson.

Resultados

Doscientos niños previamente sanos con diagnóstico de bronquiolitis viral, con una mediana de edad de 3,5 meses (rango, 29 días-12,1 meses) se enrolaron en el estudio durante las temporadas de bronquiolitis, entre febrero de 2010 y marzo de 2012. Se reclutaron los pacientes elegibles consecutivos, y se obtuvo el consentimiento de por lo menos 1 de los padres.

Diez niños fueron excluidos del análisis: 3 deberían haber sido excluidos del enrolamiento (1 tenía antecedentes de apnea antes de la admisión, y 2 no cumplieron los criterios de inclusión del estudio). Cinco niños en el grupo control y ninguno en el grupo de dexametasona (P=0,02, prueba exacta de Fisher) requirieron cuidados intensivos a las 26, 36, 86, 140 y 141 horas, respectivamente, y 2 niños más fueron retirados electivamente por su padres. De los 190 niños restantes, 100 fueron asignados al azar para recibir dexametasona y 90 para recibir placebo. Las características basales de los sujetos fueron similares en los 2 grupos de tratamiento antes del enrolamiento.

Eficacia
El grupo de dexametasona estuvo listo para el alta antes, con una media de duración de 69% (IC 95%, 51% a 83%) de la media de duración para el grupo placebo, P=0,015. Las duraciones medias geométricas hasta la preparación para el alta fueron 18,6 horas (IC 95%, 14,9 a 23,1 horas) y 27,1 horas (IC 95%, 21,8 a 33,8 horas) para dexametasona y placebo, respectivamente.

Entre los resultados secundarios, 19 de dexametasona y 31 de placebo recibieron epinefrina nebulizada (P=0,03). Las proporciones de pacientes que necesitaron admisión al hospital o consultas en el consultorio la semana después del alta fueron similares en los 2 grupos.

La vigilancia telefónica diaria no reveló preocupaciones particulares sobre efectos secundarios en ninguno de los grupos de tratamiento. Una diferencia significativa en la proporción de pacientes listos para el alta se hizo evidente en este tamaño muestral a las 18 horas y desapareció a las 48 horas.

En los 7 días después del alta, se necesitó atención hospitalaria en 22 (22%) del grupo de dexametasona, con una estadía media de 17 horas, y en 19 (21%) del grupo placebo, con una estadía promedio de 18 horas, P=0,9. Diecinueve pacientes que recibieron dexametasona y 11 que recibieron placebo hicieron una visita breve a la clínica o al CEP (P=0,2). Los pacientes dados de alta  no necesitaron hospitalización en la semana después del alta.

Discusión

Una revisión de la literatura mostró que una historia previa de eccema en el paciente o asma en uno de los padres o la aparición de sibilancias parecen identificar una población de lactantes y niños pequeños con bronquiolitis que tendrían un beneficio clínicamente significativo con un alta más temprana (cerca del 31%) sin riesgo excesivo con la administración de esteroides antes. Debido a que los criterios que probaron los autores estaban presentes en el 66% de una población similar de pacientes con un primer episodio de bronquiolitis, la aplicación de este tratamiento generalizable podría aliviar la carga global de la enfermedad en muchos entornos clínicos.

Los autores construyeron la pregunta del estudio y los métodos sobre el trabajo de muchos otros. Cuando las manifestaciones atópicas eran prevalentes en pacientes con bronquiolitis, una dosis única de dexametasona mostró una mejoría en las puntuaciones de evaluación de las vías respiratorias en 1 pequeño estudio.

Un análisis de subgrupos para los pacientes con antecedentes familiares atópicos sugirió la posibilidad del efecto de la dexametasona (P=0,07) en un estudio de otro modo negativo en el que se administró dexametasona 1 mg/kg por vía intramuscular o placebo durante 3 días.

En otros estudios, una dosis diaria más baja de dexametasona (0,15mg/kg) en pacientes no seleccionados con bronquiolitis y dosis diarias algo más altas administradas en múltiples veces (0,5 mg/kg, luego 0,3 mg/kg) en pacientes hospitalizados no fueron superiores al placebo, así que los autores eligieron dosis más altas. Un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico informado anteriormente comparó una sola dosis de dexametasona con placebo y no mostró diferencias entre los 2 grupos en la decisión sobre la admisión hospitalaria a las 4 horas y la duración de la hospitalización.

Aunque los autores tampoco encontraron diferencias en la disposición para el alta a las 4 horas, encontraron una media geométrica significativamente menor del tiempo de estadía para los pacientes tratados con dexametasona (y salbutamol), probablemente debido a que el tratamiento se dirige a pacientes con eccema o un familiar de primer grado con asma, más que toda la población con bronquiolitis.

Otra estudio reciente de tratamiento de bronquiolitis encontró con significancia estadística marginal que con dosis diarias repetidas de dexametasona durante 6 días en total, con 2 dosis de epinefrina en el servicio de urgencias, se podría reducir el ingreso en el hospital dentro de los siguientes 7 días.

Los autores no encontraron diferencia significativa en la consiguiente necesidad de readmisión después del alta en cuidados hospitalarios o en las consultas clínicas ambulatorias, y los pacientes dados de alta del hospital no necesitaron ingresar nuevamente. Puede ser que las visitas posteriores al alta sean inevitables.

Todos los pacientes del estudio en ambos grupos recibieron inhalaciones de salbutamol, probablemente teniendo un efecto comparable a la epinefrina recibida en el estudio mencionado. Sin embargo, a la luz de los datos de Plint y colegas, tal vez un régimen de dexametasona más prolongado o cortado menos abruptamente podría no sólo permitir altas más tempranas sino también reducir la necesidad de visitas posteriores al alta y hospitalización y aún ser seguro.

Los hallazgos positivos de los autores se aprovechan de los ensayos previos de dosis y de frecuencia de dosis de la dexametasona, y seleccionaron para la randomización un subconjunto de pacientes abundante en proporción y especial y potencialmente respondedor.

El presente estudio está limitado en los reportes de seguridad. Las enfermeras del estudio hicieron preguntas de una lista, pero recolectaron respuestas generales más que específicas. Los autores no midieron la prevalencia de eczema del paciente o la atopia del familiar de primer grado del paciente en su población de bronquiolitis durante el estudio, pero los relevamientos subsecuentes sugieren que es más de la mitad, quizás tanto como dos tercios de las presentaciones de la bronquiolitis aguda.

Conclusiones

La dexametasona oral administrada con salbutamol reduce significativamente la duración hasta la disposición clínica para el alta en el tratamiento de la bronquiolitis en pacientes con eccema o historia familiar de asma en un familiar de primer grado. Los autores especulan que un régimen de dosificación un poco más prolongado también puede reducir la necesidad de consultas después del alta.

Comentario: A pesar de que la bronquiolitis es una enfermedad prevalente en niños pequeños, el tratamiento sigue siendo controvertido. El presente estudio propone la administración de dexametasona en pacientes con eccema o historia familiar de asma como una forma de disminuir el tiempo de internación y eventualmente disminuir las consultas ambulatorias. Serán necesarios más estudios en diferentes poblaciones para generalizar los resultados presentados. 

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa