Introducción

La prevalencia de la obesidad infantil se incrementó en las últimas cuatro décadas. En 2010, se estimó que 43 millones de niños tenían sobrepeso en todo el mundo, y se espera que esta cifra aumente hasta los 60 millones en 2020.

El aumento de la obesidad infantil se acompaña de un aumento de la prevalencia de la diabetes tipo 2 en los niños. El estudio de Búsqueda de Diabetes en la Juventud (SEARCH) mostró que en EE.UU. en el 2010, más de 20000 personas menores de 20 años tuvieron diabetes tipo 2. Por otra parte, el estudio predice que este número puede aumentar hasta 30000 en 2020 y hasta 84000 en 2050.

El estudio SEARCH recoge datos respecto a la diabetes en niños y adolescentes, y se limita a EE.UU. Se sabe muy poco acerca de la progresión de la enfermedad en los llamados países emergentes, donde la prevalencia de la obesidad infantil aumentó dramáticamente en silencio en los últimos años y que se carecen de este tipo de estudios. En realidad, se documentó un aumento en la prevalencia de la obesidad infantil de 1990 a 2010 en África, Sudamérica y Asia, pero la información sobre sus complicaciones en estos territorios es bastante escasa; esta falta de conocimiento es preocupante dada la epidemia alarmante que se vislumbra.

Definición de diabetes tipo 2 y pre-diabetes

Según los criterios de la Asociación Americana de Diabetes (ADA), la diabetes tipo 2 se define como niveles de glucemia en ayunas de 126 mg/dl y superiores o niveles de glucemia de 200 mg/dl dos horas después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG), mientras que la tolerancia a la glucosa (TG) se define como niveles de glucemia de 140 mg/dl o más después de una PTOG. Además de la TG, se describe otro estado prediabético: alteración de la glucosa en ayunas (AGA). La AGA se define como niveles de glucemia en ayunas de 100 mg/dl a 125 mg/dl.

Los estudios epidemiológicos indican que la AGA y TG son dos categorías distintas en las personas y sólo un pequeño número de sujetos cumplen ambos criterios, lo que demuestra que estas categorías sólo se solapan en una medida muy limitada en los niños. Recientemente, la ADA recomendó realizar la hemoglobina A1c (HbA1c) para diagnosticar diabetes.

En particular, se utiliza el 6,5% como límite inferior para diagnosticar diabetes tipo 2. Se eligió este valor en base a estudios de corte transversal y longitudinales realizados en sujetos adultos que muestran que un límite inferior de 6,5% identifica alrededor de un tercio de los casos de diabetes sin diagnosticar y que los sujetos con HbA1c por encima de ese límite tienen una prevalencia más alta de complicaciones microvasculares a largo plazo. Los pacientes con una HbA1c entre 5,7% y 6,4% se definen como "con un mayor riesgo de diabetes". La esteatosis hepática es sólo el primer paso de una enfermedad más compleja.

Cabe señalar que estos dos métodos de diagnóstico de la diabetes de tipo 2 no son mutuamente excluyentes puesto que hay poco acuerdo entre ellos. Por lo tanto, para asegurar un diagnóstico preciso y evitar diagnósticos erróneos en algunos pacientes, es útil medir los dos.

Relación entre la obesidad y la diabetes tipo 2: el papel de la acumulación de grasa ectópica

La diabetes tipo 2 resulta de un desequilibrio entre la sensibilidad a la insulina y la secreción. Varias condiciones pueden influir en estos dos factores (por ejemplo, la genética, la dieta, la actividad física, etc.). El primer paso en el desarrollo de la diabetes tipo 2 en la juventud es la aparición de la obesidad y sus consecuencias. En particular, la obesidad se acompaña de una distribución anormal de la partición de lípidos con el exceso de lípidos que se desvían del tejido adiposo a otros órganos (tales como el músculo esquelético y el hígado).

La distribución de la grasa ectópica provoca modificaciones intracelulares, que a su vez conducen a una resistencia a la insulina. Un estudio previo demostró que los jóvenes obesos con intolerancia a la glucosa muestran un mayor contenido lípido intramiocelular (LIMC), contenido de grasa visceral, y contenido de grasa hepática que los pares de su edad, sexo e índice de masa corporal. Estos jóvenes obesos con tolerancia alterada a la glucosa tienen un defecto pronunciado en la vía no oxidativa del metabolismo de la glucosa. Desde un punto de vista molecular, el enlace entre los LIMC y la resistencia a la insulina parece ser representado en su mayoría por el diacilglicerol (DAG).

El aumento de LIMC se demostró que aumenta el DAG intracelular, un intermediario de señalización que activa los miembros de la familia de la proteína quinasa C (PKC), alterando de este modo la señalización de la insulina.

Estos eventos se producen no sólo en el músculo esquelético, sino también en el hígado que contribuye a la resistencia a la insulina hepática. La resistencia a la insulina hepática es una de las perturbaciones principales responsables de los cambios metabólicos que ocurren en personas obesas y con el tiempo conduce a la diabetes tipo 2.

Enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) en la patogénesis de la diabetes tipo 2

Se define por la presencia de esteatosis macrovesicular en más del 5% de los hepatocitos en ausencia de consumo de drogas, abuso de alcohol y otros factores determinantes que pueden resultar en hígado graso.

Estudios recientes en niños y adolescentes obesos han dilucidado el efecto de la esteatosis hepática en la sensibilidad a la insulina. En un grupo multiétnico de 118 adolescentes obesos, Cali y colaboradores observaron que independientemente de la obesidad, la gravedad del hígado graso se asoció con la presencia de pre-diabetes (TG con y sin AGA). Paralelamente a la gravedad de la esteatosis hepática, hubo una disminución significativa en la sensibilidad a la insulina y el deterioro en la función de las células beta como se indica por la caída en el índice de disposición.

Por otra parte, los autores observaron que al aumentar la gravedad de la enfermedad del hígado graso, no había un aumento significativo en la prevalencia del síndrome metabólico, lo que sugiere que la esteatosis hepática puede ser un factor predictivo del síndrome metabólico en niños. Más recientemente, un estudio de D' Adamo y colaboradores dilucidó claramente el papel del contenido de grasa hepática en la modulación de la sensibilidad a la insulina. Los autores estudiaron a dos grupos de adolescentes, un grupo con esteatosis hepática y el otro grupo sin. Los dos grupos tenían grasa visceral y LIMC similar.

Los sujetos obesos con esteatosis hepática mostraron una mayor resistencia muscular y hepática a la insulina; aunque no estadísticamente significativa, se observó una tendencia hacia un aumento de la resistencia a la insulina del tejido adiposo. Más recientemente, en un estudio longitudinal se observó que el contenido de grasa hepática se correlaciona con la glucosa a las 2 horas, la sensibilidad a la insulina, y la secreción de insulina en el seguimiento.

Estos datos indican claramente el efecto perjudicial de la acumulación de grasa intrahepática que influye en la sensibilidad a la insulina en un nivel multiorgánico, jugando un papel más importante que los otros compartimentos ectópicos. En general, los niños y adolescentes obesos con esteatosis hepática tienden a mostrar un patrón metabólico adverso caracterizado por dislipemia y cambios adversos en el metabolismo de la glucosa.

La esteatosis hepática es sólo el primer paso de una enfermedad más compleja conocida como EHGNA, que se ha convertido en la causa más común de enfermedad hepática en pediatría. La EHGNA se define por la presencia de esteatosis macrovesicular en más del 5% de los hepatocitos en ausencia de consumo de drogas, abuso de alcohol y otros factores determinantes que pueden resultar en hígado graso.

La EHGNA abarca una gama de severidad de la enfermedad, desde la esteatosis simple a la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la cirrosis. A pesar de que la historia natural de la EHGNA en la población pediátrica no se conoce del todo, datos recientes demostraron que además de la creciente prevalencia de EHNA, también puede progresar a cirrosis en este grupo de edad.

Por lo tanto, se debe recomendar la detección de la EHGNA en los niños con sobrepeso y obesidad. Aunque la histología hepática es el estándar de oro para el diagnóstico de EHGNA, la realización de biopsias para determinar la prevalencia de la enfermedad no siempre es factible. Los niños con EHGNA generalmente elevan ligeramente los valores de las enzimas hepáticas [aspartato aminotransferasa (ASAT) y alanina aminotransferasa (ALAT)], en ausencia de otras causas de esteatosis.

Por lo tanto, los niveles séricos elevados de las enzimas hepáticas, aunque a menudo tergiversan la entidad del daño intrahepático, se utilizan como una prueba no invasiva para la detección de EHGNA pediátrica, junto con la ecografía hepática (ECO), que puede detectar la enfermedad cuando la esteatosis implica >30% de los hepatocitos.

A pesar de que no representa el estándar de oro de imágenes, la realización de ECO tiene varias ventajas como herramienta de evaluación:

1) costo relativamente bajo

2) gran difusión en la comunidad médica

3) viabilidad en la población pediátrica.

La tomografía computarizada (TC) no se recomienda en pediatría debido a la exposición a la radiación injustificada involucrada en el proceso. La espectroscopia por resonancia magnética (ERM) y la resonancia magnética (RM) demostraron ser los mejores métodos para evaluar y cuantificar la cantidad de lípidos presentes en el hígado, pero estas técnicas son demasiado caras para ser utilizadas en la práctica clínica.

Los autores demostraron recientemente que el daño hepático se correlaciona con la resistencia a la insulina en los niños obesos. En particular, los niveles del fragmento CK18 de la caspasa-clivada (CK-18), un biomarcador robusto de daños en el hígado, se correlacionan inversamente con la sensibilidad a la insulina, lo que significa que no sólo la cantidad de grasa intra-hepática, sino también el grado de esteatohepatitis pueden afectar la sensibilidad a la insulina.

Es interesante señalar que esta asociación está presente en niños y adolescentes caucásicos e hispanos obesos, pero no en los afroamericanos. En esta última población parece que hay disociación entre el grado de lesión hepática y la sensibilidad a la insulina. Estos datos son consistentes con los datos mostrados por Guerrero y colaboradores que muestra una disociación clara entre la cantidad de grasa en el hígado y el grado de la sensibilidad a la insulina en los afroamericanos. La causa de esta diferencia entre los grupos étnicos no se conoce, pero los antecedentes genéticos y la interacción entre las variantes de genes y nutrientes puede ser un importante factor determinante de estas diferencias.

El deterioro de las células beta es el último paso antes del desarrollo de diabetes tipo 2

La relación entre la demanda de insulina y la secreción es un factor clave que regula el mantenimiento de la tolerancia normal a la glucosa. De hecho, la célula beta responde a la resistencia a la insulina que se produce en niños y adolescentes obesos, produciendo un estado de hiperinsulinemia, que mantiene los niveles normales de glucosa.  A la larga, sin embargo, algunos individuos presentan deterioro de la función de las células beta y la secreción de insulina puede no ser suficiente para mantener los niveles de glucosa dentro del rango normal.

De hecho, cuando la secreción de insulina se estima en el contexto de "medio resistente", sujetos con TG muestran un grado significativamente menor de secreción de insulina que el grupo con una tolerancia normal a la glucosa (TNG). En particular, utilizando estudios de clamp hiperglucémico, Weiss y colaboradores investigaron la función de la secreción de la insulina en la regulación de glucosa en un grupo de 62 adolescentes obesos con diferentes estados de tolerancia a la glucosa (30 TNG, 22 TG, y 10 diabetes tipo 2).

Este estudio mostró que en comparación con los adolescentes obesos con TNG con similar resistencia a la insulina, aquellos con TG muestran una pérdida progresiva de la sensibilidad a la glucosa de la secreción beta de la primera fase y que la secreción beta de segunda fase se ve comprometida en la diabetes tipo 2.

Esto no significa que el defecto de la primera fase es menos influyente que el defecto de la segunda fase en la causa de la hiperglucemia, todavía simplemente reconoce que el descenso de la primera fase de la secreción de insulina está presente antes de la diabetes manifiesta y puede ser considerada la huella dactilar de la prediabetes, mientras que se requiere el defecto en la segunda fase para el desarrollo de la diabetes tipo 2. De hecho, las diferencias en la función de las células beta han sido descritas en diversas condiciones pre-diabéticas vista en adolescentes obesos, tales como AGA o TG, o los estados de AGA/TG combinados.

Cali y colaboradores documentaron que en adolescentes obesos:

1) AGA está ligada principalmente a alteraciones en la sensibilidad a la glucosa de la primera fase de la secreción de insulina.

2) TG se caracteriza por un grado más severo de resistencia periférica a la insulina y la reducción en la primera fase de secreción.

3) la co-ocurrencia de AGA y TG es el resultado de un defecto en la secreción de la segunda fase de la insulina y una profunda resistencia a la insulina.

Seguramente, la predisposición genética desempeña un papel importante en el desarrollo de la diabetes tipo 2. Esta idea es apoyada por estudios clínicos que muestran que los jóvenes que desarrollan TG o diabetes tipo 2 tienen menos secreción de insulina incluso antes de la aparición de TG o diabetes tipo 2.

El papel de una disfunción "pre-existente" en los adolescentes obesos con tolerancia normal a la glucosa fue demostrado por Cali y colaboradores en un estudio longitudinal. En un grupo de adolescentes obesos con TNG que se sometieron a repetidas PTOG durante un período de 3 años, aquellos que progresaron a TG tenían menos función al inicio del estudio en comparación con los que no progresaron. Este hallazgo fue confirmado recientemente por Giannini y colaboradores, que demostraron mediante estudios de clamp hiperinsulinemia hiperglucemia un deterioro precoz de las células beta en personas en desarrollo de TG o diabetes tipo 2.

Vale la pena mencionar que los cambios en la secreción de insulina y la sensibilidad en la juventud se producen más rápido que en los adultos. Mientras que en los adultos la transición a la diabetes tipo 2 lleva unos 10 años, en los jóvenes obesos se ha estimado que la reducción de la función de las células beta se produce a un ritmo de 15% al año, con un tiempo medio de transición de prediabetes a diabetes manifiesta de alrededor de 2,5 años. Esto significa que la diabetes tipo 2 en jóvenes podría ser una enfermedad más grave que en los adultos.

La genética de la diabetes tipo 2

Hasta ahora varios estudios de asociación amplia del genoma (AAG) ayudaron a poner de relieve la base genética de la diabetes tipo 2 y descubrieron que varios polimorfismos de nucleótido único (PNUs) se asocian con la diabetes tipo 2. La mayoría de estos son en regiones no codificantes o cerca de un gen y pocos son mutaciones de sentido erróneo (tales como la rs1801282 en el PPAR-gamma caracterizado por una sustitución C-a-G que codifica una prolina para la sustitución de alanina en el codón 12).

Como fue señalado por Billings y Florez recientemente, los autores aprendieron de los estudios AAG que la mayoría de las variantes genéticas asociadas con la diabetes tipo 2 están en los genes expresados en las células beta. Por otra parte, los estudios AAG dieron a conocer la función de los genes que antes no se sabía que estaban involucrados en las vías del metabolismo de la glucosa y cuya acción se estudió más a través de estudios en animales y celulares.

Mientras que la mayoría de estos estudios se llevaron a cabo en grandes cohortes de adultos, la información acerca de estas asociaciones en los jóvenes es escasa. Dabelea y colaboradores hicieron el genotipo de las variantes rs12255372 y rs7903146 en o cerca del gen TCF7L2 en una cohorte multiétnica con 1239 jóvenes (240 casos y 999 controles) que participaron en el estudio SEARCH; observaron que en los afroamericanos la variante rs7903146 se asoció con un aumento de casi dos veces las probabilidades ocurrencia de diabetes tipo 2.

Más recientemente, Barker y colaboradores hicieron el genotipo 16 PNVs, que anteriormente se encontraba asociado con la diabetes en los estudios AAG, en una población de más de 6000 niños y adolescentes, y se investiga si se pueden asociar, además, con los niveles de glucosa en ayunas. Los autores observaron que 9 loci se asociaron con los niveles de glucosa en ayunas. En particular, se confirmaron 5 PNVs previamente detectados y descubrieron 4 loci más asociados a la glucosa en ayunas. Las asociaciones más fuertes fueron con los G6PC2 rs560887, MTNR1B rs10830963, y GCK rs4607517, y el tamaño del efecto de los loci confirmados fue similar al observado en adultos. La última observación sugiere que el efecto de ciertas variantes de genes es constante en el tiempo y no puede ser influenciada por los cambios en la secreción de insulina y la sensibilidad que ocurren con la edad.

Algunos estudios en adultos también han tratado de determinar si la cantidad de variantes de genes puede mejorar la capacidad de predecir la diabetes tipo 2 a través del tiempo. Estos estudios demostraron que la co-ocurrencia de más alelos de riesgo no mejora la capacidad de predecir el desarrollo de diabetes tipo 2 en comparación con los factores de riesgo clínicos, como el índice de masa corporal o los antecedentes familiares de diabetes. Una excepción está representada por un artículo de referencia del Estudio Preventivo Malmo. 

Los autores mostraron que la co-ocurrencia de 11 variantes de riesgo mejoró los modelos de predicción para el diagnóstico de la diabetes durante un promedio de 24,8 años de seguimiento. Más recientemente, una asociación significativa entre la co-ocurrencia de alelos de riesgo y la diabetes tipo 2 fue observada por los investigadores del estudio CARDIA. Ellos siguieron adultos jóvenes en la edad adulta media y observaron que la co-ocurrencia de 38 variantes de genes predijo la incidencia de la diabetes en más de 24 años de seguimiento.

Además, se demostró que la predisposición genética a la diabetes tipo 2 puede ser más fuerte en la población pediátrica. De hecho, se demostró que la co-ocurrencia de cinco variantes comunes en o cerca de genes que modulan la secreción de insulina se asocia con un mayor riesgo de desarrollar pre-diabetes y diabetes tipo 2 en la juventud. 

En particular, en ese estudio, los autores preguntaron si la co-ocurrencia de alelos de riesgo en o cerca de 5 genes descubiertos por AAG (TCF7L2 rs7903146, IGF2BP2 rs4402960, CDKAL1 rs 7754840, HHEX rs1111875, y HNF1A rs1169288) podrían estar asociados con un mayor riesgo de TG o diabetes tipo 2 en niños y adolescentes obesos.

La razón para la selección de estas variantes de genes se basa en estudios realizados recientemente en islotes humanos que indican que estos genes están implicados en la liberación de gránulos de insulina de las células beta. Por ejemplo, las variantes cerca de TCF7L2 se asociaron con exocitosis reducida de insulina y de la susceptibilidad y las variantes de genes cercanos al gen HHEX se asociaron con gránulos de acoplamiento.

Los autores observaron que el aumento de alelos de riesgo se asoció con un empeoramiento progresivo de la secreción de insulina, debido principalmente a un deterioro de la fase dinámica de la secreción de insulina. Con un mayor número de alelos de riesgo, existe una mayor probabilidad de progresión de TNG a TG o diabetes tipo 2. Para aquellos que tenían TG al inicio del estudio, un mayor número de alelos de riesgo se asoció con una menor probabilidad de volver a TNG.

A pesar de la fuerza de estas asociaciones, la porción de la heredabilidad explicada por el loci identificado se estima en menos de 10%. Aunque el tamaño de la muestra de los estudios AAG sigue aumentando el número de nuevas asociaciones, cada variante recién asociada tiene un tamaño de efecto asociado incrementalmente más pequeño y contribuye sólo marginalmente a la variación acumulada del fenotipo. La AAG puede estar llegando al límite de su capacidad de revelar las variaciones genéticas que subyacen a los rasgos complejos. Variaciones genéticas adicionales, tales como las variantes raras con grandes efectos individuales, pueden contribuir a la heredabilidad de los rasgos complejos, como la diabetes tipo 2.

Por lo tanto, muy recientemente se ha propuesto que las variantes raras pueden explicar la llamada "heredabilidad faltante" de la diabetes tipo 2. A pesar de que varios proyectos están en curso para tratar de verificar esta hipótesis, hasta ahora no hay datos disponibles en la literatura.

Terapia para jóvenes con diabetes tipo 2

En la población pediátrica, hay pocos fármacos aprobados para tratar la diabetes tipo 2: insulina y metformina. El mejor enfoque para esta enfermedad en la población pediátrica no está claro.

Recientemente, se completó el ensayo pediátrico Opciones de Tratamiento para la Diabetes tipo 2 en Adolescentes y Jóvenes (TODAY). El estudio TODAY es un ensayo clínico de 15 centros patrocinado por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, que examinó la eficacia de tres métodos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en jóvenes: metformina sola, metformina más rosiglitazona, o metformina más una intervención intensiva en el estilo de vida llamado

Programa de Estilo de Vida TODAY. Los autores estudiaron a 699 sujetos de entre 10 y 17 años, los pacientes fueron asignados al azar a cada brazo y seguidos durante unos 3,86 años. Aunque la tasa de fallo en cada brazo era bastante alta (51,7% metformina sola, 38,6% metformina más rosiglitazona, 46,6% metformina más estilo de vida) el tratamiento con metformina y rosiglitazona fue más eficaz en el mantenimiento del control glucémico que el tratamiento con metformina sola (P=0,006).

Además, la metformina más rosiglitazona parecían ser mejores que el tratamiento con metformina y estilo de vida, sin embargo esta diferencia no fue estadísticamente significativa (P=0,15). Curiosamente, al realizar los análisis de subgrupos los autores observaron que la metformina sola era menos eficaz en los negros no hispanos que en  blancos no hispanos o en hispanos.

En general, la alta tasa de fracaso en cada brazo del estudio TODAY es bastante sorprendente. Como se ha observado, este estudio estaba tratando con una población muy compleja: adolescentes con diabetes tipo 2, que se criaron en un ambiente muy sedentario. Estos datos parecen sugerir que cualquier intervención en esta población puede ser extremadamente difícil, por lo tanto, los mayores esfuerzos deben estar destinados a la prevención de la obesidad y la progresión a la diabetes tipo 2.

Conclusiones

Este estudio muestra que la diabetes tipo 2 en jóvenes es una enfermedad muy compleja, no sólo desde un punto de vista fisiopatológico, sino también desde una perspectiva de salud pública. Los datos presentes en la literatura muestran claramente que esta enfermedad puede ser especialmente agresiva en la juventud. Además, dado que esta es la primera generación en la que este fenómeno es tan difundido, los datos longitudinales que muestran la historia natural a largo plazo de la diabetes tipo 2 de inicio temprano no están disponibles todavía.

Es posible que una vez que se disponga de estos datos se mostrará un fenómeno sin precedentes: gente joven con una mayor tasa de mortalidad y morbilidad que sus padres. Así, la obesidad infantil representa un problema importante de salud pública que hay que combatir no sólo desde el punto de vista médico, sino también desde una perspectiva política.

Comentario: La diabetes tipo 2 en edades cada vez más tempranas, se está convirtiendo en un problema tanto a nivel individual como de salud pública.  Se necesitarán más estudios en la infancia y adolescencia para planificar estrategias de prevención y control de la diabetes tipo 2 y los estados pre-diabéticos en diferentes poblaciones, así como el seguimiento a mediano y largo plazo para evaluar las consecuencias de dicha patología.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa