El pseudoxantoma elástico (PXE) se caracteriza por la mineralización aberrante de tejidos conectivos, causando morbilidad y mortalidad considerable. La enfermedad es típicamente de inicio tardío, las manifestaciones cutáneas se observan en la adolescencia o posteriormente. Otra enfermedad con mineralización aberrante, es la calcificación arterial generalizada de la infancia (GACI), se presenta al nacer y puede demostrar una superposición fenotípica con PXE.
Una paciente con PXE presentó hallazgos cutáneos a los 6 años de edad, con compromiso cardiovascular. El propósito de este estudio fue examinar la base genética de esta presentación fenotípica en el espectro de PXE/GACI.
El genotipo de la paciente se estudió por secuencia ABCC6 y ENPP1, genes asociados con PXE y/o GACI.
El escreening del gen ABCC6 reveló dos mutaciones patogenéticas, p.R1141X y g.del 23-29. El análisis del gen ENPP1 falló en demostrar la presencia de mutaciones.
Este estudio demostró la presencia de hallazgos cutáneos de PXE en una paciente de 8 años, con compromiso cardiovascular, ilustrando el espectro fenotípico de PXE.
El pseudoxantoma elástico (PXE) es una enfermedad rara multisistémica caracterizada por mineralización aberrante manifestándose principalmente en la piel, los ojos y el sistema cardiovascular.
Los hallazgos cutáneos tempranos consisten en pápulas amarillentas en sitios de predilección, como cuello, axilas y fosas antecubitales. Los hallazgos oculares característicos incluyen estrías angioides y neovascularización retiniana, que puede ocasionar pérdida de la agudeza visual y ocasionar ceguera en un número significativo de pacientes si no se tratan.
Las manifestaciones cardiovasculares consisten principalmente en la calcificación de vasos arteriales en extremidades inferiores. Las manifestaciones clínicas son de inicio tardío y progresan lentamente, y el diagnóstico definitivo se realiza en base a las consideraciones cutáneas, oculares, histopatológicas y genéticas.
El pseudoxantoma elástico, es una enfermedad autosómica recesiva, típicamente asociada con mutaciones en el gen ABCC6, considerada como una enfermedad metabólica.
Sin embargo, las vías precisas que ocasionan mutaciones en el gen ABCC6 hacia la mineralización aberrante en los tejidos periféricos son desconocidas, y no se disponen de tratamientos efectivos específicos para el tratamiento de manifestaciones sistémicas de la enfermedad.
Otro trastorno heredable de la mineralización, es la calcificación arterial generalizada de la infancia (GACI), que generalmente se diagnostica por ultrasonido prenatal o luego del nacimiento.
Las manifestaciones vasculares en GACI ocasionan la muerte temprana de los individuos afectados generalmente durante el primer año de vida. La mayoría de los casos con GACI inicialmente mostraron mutaciones en el gen ENPP1, que codifica una piro fosfatasa capaz de convertir ATP a AMP y difosfonato siendo un factor potente de antimineralización.
Más recientemente, los casos con GACI han mostrado mutaciones en el gen ABCC6. Se han reportado un número de pacientes con características clínicas de ambos PXE y GACI, sugiriendo un espectro de una mineralización aberrante debido a mutaciones en los genes ABCC6 y ENPP1.
En este estudio se reporta una paciente con PXE con varias características inusuales e interesantes incluyendo superposición con el fenotipo GACI.
Las muestras de sangre obtenidas de la paciente y tres miembros de la familia, incluyendo un hermano mayor no afectado y los padres que son carriers heterocigotas obligados. Para el análisis de mutación genética, el ADN se aisló por procedimientos estándares: reacción en cadena polimerasa (PCR) se utilizó para amplificar segmentos de los genes ABCC6 y ENPP1, y los productos de PCR se secuenciaron usando un secuenciador automatizado 3730. Se examinó la presencia de mutación delección g. del 23-29 en el gen ABCC6.
Se atendió en la Clínica Dermatológica de Miami a una niña de 8 años sin antecedentes de importancia excepto que los padres reportaron baja tolerancia al esfuerzo y leve falta de aire. La madre no reportó episodios de cianosis, diaforesis, síncope, dolor de pecho o palpitaciones.
No hubo evidencia de enfermedad cardíaca congénita, enfermedad coronaria arterial prematura, hipertensión sistémica o hiperlipidemias. Los exámenes gastrointestinales, hematológicos y neurológicos no fueron positivos.
La madre refería que había notado rash en la piel de la paciente al menos hace 2 años.
Al examen físico, los hallazgos cutáneos compatibles con PXE fueron pápulas amarillentas que coalescieron formando placas en empedrado bilaterales en los laterales del cuello (Fig 1 a). La biopsia de piel del área lesional reveló la presencia de estructuras elásticas pleiomórficas con evidencia de calcificación por las tinciones de hematoxilina y eosina y von Kossa (Fig 1 c,d). La paciente presentaba un fondo de ojo normal sin evidencias de estrías angioides o piel de naranja.
El examen cardiovascular presentaba disminución de los pulsos radiales y femorales bilaterales. En el exámen cardíaco, no presentaba clicks cardíacos, sin embargo presentaba un murmullo de eyección sistólica vibratorio 2/6 en el borde esternal medio izquierdo. Un electrocardiograma reveló ritmo sinusal normal, sin agrandamiento auricular ni hipertrofia ventricular. Sin cambios en la onda ST.
El ecocardiograma reveló un área eco brillante en la válvula aórtica (Fig 1 b). En base a estos resultados, se realizó el diagnóstico de PXE con posible calcificación en la válvula aórtica. La paciente tenía un hermano de 11 años sin rash cutáneo aparente, y los padres presentaban clínica normal, sin evidencia de hallazgos en piel ni cardiovasculares relacionados con PXE
Fig 1. Presentación cutánea, histopatología y hallazgos ecocardiográficos en el corazón de una paciente con pseudoxantoma elástico. Los hallazgos cutáneos se caracterizan por presentar pápulas amarillentas y placas en cuello (flechas). El ecocardiograma reveló una zona eco brillante en la válvula aórtica (b, flecha). La histopatología con hematoxilina y eosina (c) y Von Kossa (d) revelaron una mineralización aberrante en dermis media.
Basado en el diagnóstico clínico de PXE, se inició el análisis de mutación del gen ABCC6. Se revelaron mutaciones patogénicas de mutaciones heterocigotas p.R1141X y g.del23-29; el resto de los genes no eran secuenciados. Se han reportado ambas mutaciones en pacientes con PXE.
La combinación de las características de la piel e histopatología, junto con mutaciones ABCC6, confirmaron el diagnóstico definitivo de PXE en la probanda.
El análisis del gen ENPP1 al secuenciar 25 exones fallaron en identificar mutaciones.
La paciente presentada en este estudio manifestaba hallazgos cutáneos e histopatología consistente en PXE, y el diagnóstico se confirmó por la identificación de dos mutaciones, g del23-29 y p.R141X, en el gen ABCC6, con estos hallazgos se realizó el diagnóstico definitivo de PXE.
Existen varias características interesantes en este caso. Primero, el PXE es característicamente de inicio tardío, y el diagnóstico se realiza generalmente en adolescentes. Las primeras manifestaciones clínicas de esta paciente fueron a los 6 años de edad. Si bien se han reportado casos de PXE pediátrico parece existir una superposición con GACI, una enfermedad que en su forma típica se caracteriza por una extensa calcificación vascular.
La mayoría de los pacientes con GACI mueren en el primer año de vida por complicaciones cardiovasculares y renales. Algunos pacientes con GACI han manifestado hallazgos cutáneos consistentes con PXE, y en muchos de estos casos se revelaron mutaciones en el gen ABCC6.
Una característica inusual en este caso es la presencia de mineralización cardiovascular en estadíos tempranos de PXE, particularmente mineralización de la válvula aórtica y posiblemente de las arterias radial y femoral, aunque no se realizó el examen de ultrasonido en las extremidades. La presencia de mineralización cardiovascular en esta paciente con PXE enfatiza el espectro fenotípico de la enfermedad.
Otra observación interesante en esta paciente se relaciona con los tipos de mutaciones encontradas en el gen ABCC6. Específicamente, las dos mutaciones, g.del23-29 y p.R1141X, son las mutaciones más comunes, representando el 14% y 30%, respectivamente, de todas las mutaciones ABCC6 encontrados en PXE.
Las mismas mutaciones se han encontrado en pacientes en el espectro completo de edades de inicio, con variados fenotipos, enfatizando el hecho de que no se han establecido correlaciones genotipo-fenotipo en cohortes grandes de pacientes con PXE. Estas observaciones sugieren la influencia de genes modificadores, factores epigenéticos y variables ambientales, incluyendo la dieta. En este contexto, se ha observado que se han encontrado hallazgos cutáneos símil PXE en pacientes con mutaciones en el gen GGCX, asociado con el déficit de factores de coagulación vitamina K dependientes, como así también en pacientes con b-talasemia sin mutaciones detectables en el gen ABCC6.
En conclusión, este caso ilustra el espectro fenotípico de PXE, incluyendo el inicio temprano de mineralización vascular aberrante en la población pediátrica, apoyando a la complejidad de esta enfermedad intratable de la interfase genoma/ ambiental.
¿Que se conoce sobre el tema?
El pseudoxantoma elástico (PXE), es una enfermedad con mineralización aberrante, que presenta característicamente un inicio tardío de manifestaciones principalmente con hallazgos cutáneos.
La calcificación arterial generalizada de la infancia (GACI) se caracteriza por una calcificación arterial extensa que se observa por ultrasonido prenatal o al nacer.
Mientras que el PXE y GACI en sus formas clásicas se asocian con mutaciones en genes ABCC6 y ENPP1, recientemente se ha observado superposición genotípica y fenotípica.
¿Qué aporta este artículo a la práctica dermatológica?
Se presentó una paciente con hallazgos cutáneos característicos de PXE a los 6 años de edad, asociado con mineralización cardiovascular.
Los análisis de secuencia revelaron un componente de heterocigocidad por 2 mutaciones, g.del 23-29 y p.R1141X, en el gen ABCC6.
Este caso ilustra el espectro fenotípico del PXE, con manifestaciones tempranas en la población pediátrica con mineralización cardiovascular, con características clínicas de superposición con GACI.
♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodríguez Rivello