Introducción

El propósito de este comentario es hacer hincapié en el gran impacto que las investigaciones sobre la medicina del ejercicio pueden tener sobre la práctica clínica y las políticas sanitarias.

Debido a que el ejercicio influye profundamente sobre todos los aspectos de la biología humana, las investigaciones sobre las relaciones dosis-respuesta, las interacciones ejercicio- fármacos o dispositivos, la genómica del ejercicio, la medicina personalizada, la especificidad de las enfermedades y las poblaciones y la medicina del comportamiento, ofrecen enormes posibilidades de nuevos conocimientos sobre la salud y la enfermedad.

Sobre la base de este concepto, los autores:

(1) Resumen las fuerzas opuestas del ejercicio y la inactividad prolongada.

(2) Analizan las ventajas de investigaciones innovadoras sobre el ejercicio para el progreso de las ciencias translacionales* y de la salud global.

*N del T. Las ciencias traslacionales son las ciencias de transferencia o ciencias aplicables, cuyo objetivo es facilitar la transferencia de la investigación básica a aplicaciones clínicas que redunden en beneficio de la salud.

Ejercicio vs inactividad: fuerzas opuestas y poderosas que regulan la salud durante toda la vida

En los últimos 100 años las ciencias del ejercicio progresaron notablemente. Se produjeron descubrimientos fundamentales que documentaron los efectos de la intensidad del ejercicio sobre el control vascular, la producción de calor, las necesidades de oxígeno y la dinámica del ácido láctico.

Estas investigaciones llevaron a premios Nobel en fisiología y medicina en 1920 (August Krogh, Dinamarca) y 1922 (A. V. Hill, Reino Unido y Otto Meyerhof, Alemania). Actualmente se sabe que el estado cardiorrespiratorio (indicado por el consumo máximo de oxígeno) es uno de los factores pronósticos más fuertes de morbimortalidad.

El entrenamiento físico, es decir la actividad física prescriptiva efectuada regularmente, en dosis ajustables, se emplea cada vez más como tratamiento complementario en una gran gama de enfermedades. Esto es consecuencia de la mejoría documentada en la función cardíaca, la capacidad oxidativa muscular, la salud metabólica, la homeostasis de la glucosa y los lípidos, la obesidad, la carga inflamatoria, la masa y la fuerza muscular, el dolor articular, la movilidad, la depresión, la ansiedad y la función cognitiva.

En la actualidad hay evidencia irrefutable de que el mal estado físico y la escasa actividad física son causas importantes de enfermedades crónicas no trasmisibles (ECNT), tales como cardiopatías, accidente cerebrovascular, diabetes tipo 2, enfermedades respiratorias crónicas y algunas formas de cáncer. Estas enfermedades son responsables de aproximadamente el 60% de las muertes en todo el mundo, la mayor parte de las cuales son prevenibles.

Aprovechando las investigaciones sobre el ejercicio para el progreso de las ciencias translacionales

Si bien hay consenso general acerca de que el ejercicio es esencial para la prevención y el tratamiento de las enfermedades crónicas (ie, “el ejercicio es un medicamento”), es un campo posicionado idealmente para investigaciones innovadoras que fortalezcan los esfuerzos actuales para transformar las investigaciones translacionales abordando las brechas importantes en el conocimiento.

Descubriendo nuevas moléculas y vías.

El ejercicio activa un complejo de procesos celulares y moleculares coordinados con una amplia variedad de redes de señales y reguladores transcripcionales que afectan de manera diferencial prácticamente a todos los tejidos y sistemas orgánicos.

Un ejemplo de aprovechamiento de la potencia del ejercicio para efectuar descubrimientos es el hallazgo fundamental efectuado en 2012 de que la autofagia inducida por el ejercicio es clave para la homeostasis de la glucosa.

Recientemente los investigadores descubrieron que el músculo esquelético es un órgano endócrino, que la secreción de factores de crecimiento y miocinas es sensible al grado de actividad contráctil y que la secreción de miocina inducida por el ejercicio puede tener una función importante contra las enfermedades. Este campo está abierto a investigaciones a futuro que pueden contribuir enormemente a que la ciencia se traduzca en beneficios reales para las personas.

Interacciones ejercicio-fármacos y dispositivos

Es importante considerar el grado de actividad física y evaluar cuidadosamente el ejercicio necesario específicamente para cada enfermedad, antes del empleo de medicamentos y por supuesto como un componente integral de cualquier tratamiento con fármacos o dispositivos.

Esta estrategia se basa sobre fundamentos sólidos, en especial si se considera que la intervención sobre los hábitos de vida (ie, actividad física de intensidad moderada asociada con dieta hipocalórica) fue más eficaz que la metformina en una gran población de obesos en riesgo de diabetes tipo 2. La US Food and Drug Administration (FDA) acuerda con este enfoque.

En su documento destinado a la industria de fármacos adelgazantes, emitido en 2007, la FDA recomendó que se contemple el empleo de un producto para adelgazar sólo tras el fracaso de un período suficiente de modificación de los hábitos de vida (dieta y ejercicio). Además, recomendó que los estudios de fase 3 de los productos para adelgazar se efectuaran con la modificación de los hábitos de vida como placebo. Según los autores, este enfoque debería prevalecer a través de todas las fases del desarrollo de fármacos o dispositivos, incluidos los estudios preclínicos en animales de laboratorio.

El estado de sedentarismo y sobrealimentación de las ratas de laboratorio produce obesidad, síndrome metabólico y mortalidad prematura en relación con sus contrapartes libres. Surge el interrogante de si esta condición de los animales de laboratorio es apropiada para la investigación, ya que sus efectos pueden distorsionar e incluso falsear los resultados sobre la eficacia de los fármacos. Por otro lado, se podría argumentar que éste es un modelo preclínico realista que se basa sobre la prevalencia actual de obesidad y sedentarismo entre adultos y niños en los EEUU.

El ejercicio puede influir profundamente sobre la farmacocinesia de los medicamentos. Por ello, además de las pruebas sobre los fármacos, es necesario el ejercicio a fin de determinar si éste aumenta la acción del fármaco o interfiere con ella.

Por ejemplo, en los pacientes VIH positivos con resistencia a la insulina y obesidad central, el entrenamiento físico intensificó los efectos sensibilizadores a la insulina de la pioglitazona. Sin embargo, 40 mg/día de simvastatina suprimieron por completo los efectos beneficiosos del entrenamiento en ejercicios de resistencia, incluidos el aumento del buen estado cardiorrespiratorio y la función mitocondrial del músculo esquelético.

La capacidad para realizar ejercicio también puede servir como marcador valioso de la eficacia de un fármaco o un dispositivo. Por ejemplo, entre pacientes con insuficiencia cardíaca, la respuesta inmediata de la frecuencia cardíaca a un episodio único de ejercicio moderado es un valioso factor pronóstico independiente de la falta de respuesta apropiada al tratamiento de resincronización cardíaca.

Las investigaciones sobre el ejercicio pueden informar con eficacia y quizás acelerar la búsqueda de medicamentos que aumenten los beneficios de la actividad física en pacientes con limitaciones físicas (eg. dificultades en la movilidad) o fisiológicas (eg, respuestas anómalas de la presión arterial) que limitan la tolerancia al ejercicio y por ello las opciones terapéuticas.

Nuevos usos para los fármacos

El ejercicio coincide con los intereses sanitarios globales de menor costo y tratamientos fácilmente disponibles y se lo debe tener en cuenta dentro del contexto de la prevención primaria, la aceleración de la curación y el desarrollo de fármacos. En los EEUU por ejemplo, se tarda un promedio de 14 años desde el descubrimiento de un fármaco hasta su autorización por la FDA; las tasas de fracasos superan el 95% y el costo de cada fármaco exitoso es mayor de 1000 millones de dólares. Incluir el ejercicio como comparador o tratamiento auxiliar en estudios de eficacia preclínicos y clínicos probablemente facilitaría el proceso y aseguraría que los resultados sean trasladables a los pacientes.

Una prioridad de la investigación en ciencias translacionales es acelerar el tiempo de la curación al hallar otros usos nuevos para los medicamentos actualmente autorizados. El ejercicio puede y debe emplearse como una herramienta poderosa en este proceso, como se ejemplifica en el trabajo preclínico de Srinivasan et al. En su búsqueda de modos eficaces para prevenir la osteoporosis, estos investigadores hallaron que complementar la carga mecánica mediada por el ejercicio con dosis bajas de ciclosporina A rescataba por completo la formación de hueso inducida por la carga en el esqueleto anciano. Se podrían aprovechar numerosas adaptaciones a ejercicios específicos para avanzar en nuevos usos para los fármacos.

Relaciones dosis-respuesta y genómica del ejercicio

Al igual que cualquier otro tratamiento, los resultados deseados del ejercicio dependen mucho del tipo y la dosis recetados y de la variación genética. La capacidad de cada individuo de adaptarse en forma óptima y así aprovechar todos los beneficios de la indicación de cualquier ejercicio específico probablemente está determinada por factores genéticos, ambientales y fenotípicos.

Además son muy necesarios estudios bien controlados sobre el ejercicio, que comparen dosis y aprovechen las avances en genómica, epigenética, proteómica, metabolómica, biología de las células madre y tecnologías de estudios por imágenes para aclarar la complejidad de la adaptación al ejercicio. Estas herramientas brindan ricas oportunidades para las investigaciones innovadoras y traslacionales.

Cumplimiento de las indicaciones de ejercicio y medicina del comportamiento.

Un desafío importante que afecta la aplicación clínica de la medicina del ejercicio es la percepción entre los profesionales de la salud de que, a pesar de los beneficios demostrados, el cumplimiento de la indicación de ejercicio es escaso.

El estudio multicéntrico Look AHEAD incluyó numerosas estrategias conductuales para promover el cumplimiento de la intervención sobre los hábitos de vida en el hogar (dieta más actividad física moderada) en pacientes obesos con diabetes tipo 2. So observaron varios resultados alentadores en el corto plazo. A la inversa, la incidencia desalentadora de episodios cardiovasculares alejados llevó a cancelar Look AHEAD tras un análisis de futilidad.

Aunque el cumplimiento de las visitas de control durante el primer año fue de aproximadamente el 80%, es muy posible que el cumplimiento variable de las recomendaciones sobre dieta y ejercicio en el hogar en el largo plazo haya sido importante en el resultado fútil. Se necesitan investigaciones interdisciplinarias en medicina del comportamiento para identificar los factores clave que influyen sobre el cumplimiento del ejercicio, así como las estrategias de intervención que promuevan cambios conductuales duraderos.

El conocimiento de la variabilidad interindividual en el cumplimiento del ejercicio está surgiendo como ciencia y recientemente se mencionaron algunos factores pronósticos genéticos y no genéticos del cumplimiento terapéutico.

El ejercicio es un medicamento poderoso

El ejercicio es un tratamiento comprobado y rápidamente disponible que tiene un alto índice terapéutico en numerosas enfermedades y poco o ningún efecto adverso. Aunque no se puede desestimar la cuestión del cumplimiento, el poder del ejercicio en el tratamiento de las ECNT y la protección contra la morbimortalidad causada por estas enfermedades son profundos.

En su síntesis reciente de los datos actuales sobre los efectos protectores del entrenamiento físico contra la enfermedad cardiovascular Joyner y Green hallaron que la protección inducida por el ejercicio excede en mucho el grado de protección pronosticado sobre la base de los factores de riesgo tradicionales.

Por ejemplo, la disminución en el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad o el aumento del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad inducidos por el ejercicio son sólo modestos, sin embargo, el riesgo de enfermedad cardiovascular disminuye en casi el 50%, que supera la protección cardíaca asociada con las estatinas sin los efectos adversos de éstas.

Estas diferencias, que no se comprenden bien, en los factores de riesgo, muestran la potencia del ejercicio y señalan las importantes oportunidades para descubrimientos fundamentales relacionados con éste.

En la actualidad, los enfoques para la rehabilitación tras procedimientos quirúrgicos se centran mucho sobre la movilidad precoz y la indicación de ejercicio (eg, derivación aortocoronaria), al contrario de las restricciones prolongadas a la actividad física o del reposo en cama indicados sólo unas décadas atrás.

Más allá del tratamiento de las ECNT, la indicación de hacer ejercicio es prometedora para las enfermedades raras, que brindan una enorme oportunidad para investigaciones a futuro. Los tratamientos farmacológicos son necesarios para algunas enfermedades. No obstante, para muchas el ejercicio puede servir como modificador conductual y fisiológico positivo del proceso mórbido.

Por ejemplo, el ejercicio es beneficioso para pacientes con miopatías, como la distrofia muscular de la cintura y extremidades, así como enfermedades neurodegenerativas (eg, enfermedad de Parkinson). Desafortunadamente, faltan datos para orientar las indicaciones de ejercicio en numerosas enfermedades; por eso una investigación de gran escala (equivalente a un estudio de fase 3) centrada sobre la eficacia dosis respuesta tendría gran impacto.

Resumen y recomendaciones para investigaciones a futuro

Aunque es innegable que el ejercicio proporciona numerosos beneficios, para aprovechar totalmente su pluripotencia, las lagunas importantes en el conocimiento exigen investigaciones sólidas en por lo menos cinco cuestiones prioritarias:

• La optimización de la dosis de ejercicio para una enfermedad o una población específica.
   
• Mayor conocimiento sobre la interacción ejercicio-fármacos o dispositivos, sinergia o antagonismo.
   
• Determinantes genéticos y no genéticos tanto de la respuesta al ejercicio como de su cumplimiento, para permitir tratamientos personalizados y adelantos en la medicina del comportamiento.
   
• Mecanismos que determinan que la inactividad física favorezca la aparición y el avance de las ECNT
   
• Aprovechar el potente estímulo del ejercicio para descubrir nuevos blancos moleculares y nuevos usos para los medicamentos disponibles actualmente.

Los autores recomiendan que la investigación en medicina del ejercicio se adopte como una gran oportunidad para el progreso de conocimientos que contribuyan a mitigar las crisis sanitarias globales causadas en gran parte por las ECNT comunes y a hallar tratamientos eficaces para enfermedades raras.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira