Presentación de un caso

Una mujer consulta en el servicio de atención prenatal por estar cursando el primer trimestre de su tercer embarazo. Su primer hijo nació en la semana 30 de gestación, en un parto pretérmino. Su segundo embarazo terminó en la semana 19 de gestación. ¿Cómo se puede reducir el riesgo de nacimiento pretérmino en este embarazo?

Problema clínico

En estados Unidos, la tasa anual de nacimientos pretérmino (antes de la semana 37 de gestación) llegó al 12,8% en 2006 mientras que en 2011 fue del 11,7%. Las tasas en ese país siguen siendo dos veces superiores a las de Europa. El parto prematuro en Estados Unidos provoca el 35% de las muertes en el primer año de vida y se calcula un costo anual que excede los 26 mil millones de dólares.

Las tasas de muerte en el primer año de vida y la morbilidad a largo plazo, como así la alteración del desarrollo neuroconductual están inversamente relacionados con la edad gestacional al nacer. Los recién nacidos antes de la semana la 24 de gestación raramente sobreviven sin trastornos graves.

En los recién nacidos después de la semana 24, la mortalidad y la morbilidad declinan a medida que progresa el embarazo. Las complicaciones graves del desarrollo neurológico son poco frecuentes luego de la semana 32 de gestación; sin embargo, los recién nacidos antes de la semana 36 suelen tienen dificultades respiratorias, de la termorregulación y la alimentación como así tienen mayor riesgo de problemas de salud y muerte en la infancia.

En el mundo desarrollado, casi el 25% de los nacimientos pretérmino son iatrogénicos, lo que refleja los casos en los cuales las condiciones de la madre o del feto hacen que el parto prematuro sea una opción más segura para la madre, el feto o ambos, que la continuación del embarazo. Los embarazos multifetales provocan cerca de la quinta parte de todos los nacimientos pretérmino; el 50% de los nacimientos de mellizos y más del 90% de los nacimientos de trillizos son pretérmino.

Factores de riesgo

Los factores asociados con el riesgo de nacimiento pretérmino pueden ser identificados antes del embarazo, en la concepción o durante la gestación. Los principales factores de riesgo para el parto espontáneo pretérmino en los casos de un solo feto son la raza negra de la madre, los embarazos previos con resultados adversos, la infección genitourinaria, el peso corporal en los límites extremos y las malas condiciones sociales. La depresión materna, el estrés previo al embarazo, la mala alimentación, la fertilidad asistida y la enfermedad periodontal también se asocian con el parto pretérmino.

Las mujeres de raza negra tienen un riesgo mayor de nacimientos pretérmino que las mujeres de cualquier otra raza o etnia. En 2011, las tasas de nacimiento antes de la semana 37 de gestación fueron 1,6 veces más elevadas en las mujeres no hispanas de raza negra que entre las mujeres no hispanas de raza blanca (16,8% vs. 10,5%) mientras que las tasas de nacimientos antes de la semana 32 fueron 2,5 veces superiores en las mujeres no hispanas de raza negra comparadas con las mujeres no hispanas de raza blanca (3,8% vs. 1,5%). La disparidad racial persiste después de hacer ajustes con variables sociales, nivel de educación y económico y los factores de riesgo médicos.

Un nacimiento pretérmino previo es un factor de riesgo importante y fácilmente identificable para los futuros nacimientos pretérmino; un parto prematuro aumenta de 1,5 a 2 veces dicho riesgo. El número, la secuencia y las semanas de gestación de los nacimientos previos son factores de riesgo de recurrencia, la cual oscila entre el 15% en las mujeres con un nacimiento pretérmino previo después de la semana 32 de gestación que fue seguido por un nacimiento a término, y el 60% en las mujeres con el antecedente de 2 o más nacimientos antes de la semana 32 de gestación.

Los nacimientos pretérmino espontáneos también son más comunes en las mujeres que tuvieron un parto entre las semanas 16 y 20 de gestación o un aborto antes de la semana 24. Sin embargo, la mayoría de las mujeres que tienen un parto pretérmino no tienen embarazos multifetales o factores de riesgo mayores. La evaluación del riesgo en la población obstétrica general está limitada por la elevada prevalencia y bajo riesgo relativo del parto pretérmino asociado a factores de riesgo como la infección genitourinaria, las desventajas sociales, la depresión y la mala nutrición. En casi la mitad de los nacimientos pretérmino, la madre no tiene factores de riesgo evidentes.

El cuello corto (por ej., cifras por debajo del percentilo 10 para la edad de gestación) medido con la ecografía transvaginal entre las semanas 18 y 24 de gestación es un predictor de mayor riesgo de nacimiento pretérmino, independiente de otros factores. El riesgo aumenta a medida que la longitud cervical disminuye en el segundo trimestre; el riesgo asociado con una longitud cervical por debajo del percentilo 10 (25 mm) es del 25% al 30%) y el riesgo asociado con una longitud cervical en el percentilo 3 o menor (15 mm) es del 50%.

En las mujeres que han tenido un parto pretérmino, el riesgo de recurrencia en el siguiente embarazo oscila desde el 10% cuando la longitud cervical entre las semanas 22 a 24 de gestación es >35 mm hasta más del 35% cuando la longitud cervical es <25 mm. Un cuello uterino corto es relativamente infrecuente en las mujeres que no tienen factores de riesgo de nacimiento pretérmino; sin embargo, un cuello corto confiere un aumento del riesgo relativo de nacimiento pretérmino que es similar al de las multíparas y al de las mujeres con un nacimiento previo a término.

Historia natural

La preparación cervical para el nacimiento comienza poco después de la concepción. Las dos fases de los cambios cervicales descritas son el ablandamiento y la maduración. El ablandamiento ocurre lentamente y se caracteriza por un aumento en la complacencia del cuello uterino (manteniendo la competencia del tejido) en un entorno en el que el contenido de progesterona es elevado y los niveles de estrógenos son bajos. La maduración, definida por la pérdida de la complacencia tisular y la disminución de la resistencia a la tracción se produce durante las semanas o días previos al parto activo.

En el parto normal, estos cambios cervicales son seguidos por la activación de la decidua y las contracciones del miometrio. La activación decidual es la señalización paracrina del feto a través del líquido amniótico y las membranas hacia la decidua materna y el miometrio subyacentes, causando finalmente las contracciones. Este proceso ocurre normalmente al final del embarazo, cuando el eje hipófisis-suprarrenal del feto alcanza la madurez.

Los pasos de la activación decidual pueden activarse prematuramente en cualquier secuencia por la inflamación coriodecidual, la hemorragia de la decidua, la ruptura de las membranas, el trauma o estiramiento del útero o, las señales de afectación fetal. Estos pasos se ven afectados por factores genéticos y ambientales. El parto activo comienza cuando las contracciones persisten causando dilatación y adelgazamiento cervical en un período de horas antes del nacimiento.

Cuando las contracciones asociadas al nacimiento pretérmino son sostenidas, son dolorosas y preceden a la preparación cervical clínicamente importante (por ej., contracciones que se producen luego de la hemorragia decidual). Más comúnmente, las contracciones del miometrio ocurren luego del ablandamiento cervical y la activación de la decidua, una secuencia caracterizada clínicamente por presión pélvica positiva persistente, calambres, aumento del flujo vaginal (moco) y, en ocasiones, manchas de sangre durante varios días o semanas hasta que comienza el parto o se rompen las membranas fetales o, ambos. Esta presentación es típica en las mujeres con un cuello corto.

Estrategias y evidencia

Uno de los temas principales en la atención prenatal es la implementación de estrategias para prevenir el nacimiento pretérmino, con el fin de identificar y tratar los factores de riesgo relacionados con la prematurez, pero este enfoque no ha reducido la incidencia de nacimientos pretérmino. El mejor acceso a la atención prenatal se asocia con tasas más bajas de nacimientos pretérmino, pero la relación está aparentemente relacionada con las tasas más elevadas de mujeres que reciben atención prenatal, comparadas con las mujeres que no la reciben.

Estudios aleatorizados bien diseñados de intervenciones destinadas a mejorar las deficiencias nutricionales (deficiencias de vitaminas C y E, calcio y ácidos grasos 3-n), la presencia de microorganismos del tracto genital (vaginosis bacteriana) y de Trichomonas vaginalis o, el tratamiento de la enfermedad periodontal no han mostrado una reducción de los nacimientos pretérmino en las mujeres con factores de riesgo o sin ellos. No obstante, la tasa de nacimientos pretérmino en Estados Unidos ha caído anualmente a partir del 2006; el porcentaje de nacimientos antes de la semana 34 de gestación declinó desde el 3,7% en 2006 hasta el 3,4% en 2011.

El descenso coincidió con la adopción de prácticas de fertilidad que reducen la posibilidad de embarazos multifetales (la transferencia o disminución de embriones) y las medidas para mejorar la calidad propuestas por organizaciones regionales y nacionales, destinadas a promover la adherencia a las guías profesionales sobre parto pretérmino (en las semanas 34 a 36 de gestación) y casi a término (semanas 37 a 38 de gestación) solamente para indicaciones médicas validadas. El mayor uso de agentes progestacionales supelmentarios (progestágenos) y el cerclaje cervical en las mujeres con un nacimiento pretérmino previo, un cuello corto o ambos, pueden haber contribuido a dicha declinación.

Tratamiento con progesterona

El tratamiento con progesterona fue inicialmente estudiado por el hecho que el parto comienza cuando se invierte la relación de la actividad de la progesterona con la actividad estrogénica, o cuando la actividad de la progesterona se bloquea, dando lugar a la maduración y la contractilidad cervical.

La progesterona inhibe la maduración cervical, reduce la contractilidad del miometrio por la supresión de la síntesis y función de la ocitocina y modula la inflamación. Un metaanálisis de 6 estudios mostró que la profilaxis con inyecciones intramusculares semanales de caproato de 17 α-hidroxiprogesterona (17OHPC) redujo la incidencia de los nacimientos pretérmino recurrentes, resultados que fueron confirmados por algunos estudios aleatorizados más grandes. Por ejemplo, en un estudio de mujeres de alto riesgo (el 94% había tenido un nacimiento pretérmino previo), la progesterona (óvulos de 100 mg administrados diariamente) redujo significativamente la incidencia de parto pretérmino, comparado con el placebo (13,8% vs. 28,5%).

Un estudio controlado con placebo de inyecciones semanales de 250 mg de 17OHPC en mujeres embarazadas de un solo feto y el antecedente de nacimiento pretérmino espontáneo mostró una reducción del 34% del riesgo de nacimiento antes de la semana 37 de gestación en las mujeres que recibieron el tratamiento activo comparado con aquellas que recibieron placebo.

Por el contrario, un tercer estudio, en el cual las mujeres con un nacimiento pretérmino previo fueron asignadas al azar para recibir un gel vaginal con progesterona (90 mg diarios) o placebo no mostró un efecto significativo sobre el riesgo de nacimiento antes de la semana 32 de gestación. Sin embargo, muy pocas participantes tuvieron un cuello cervical corto.

En  otro estudio que enroló a mujeres con una longitud cervical  de 10 a 20 mm sin antecedente de parto pretérmino, la misma preparación de progesterona (gel vaginal, 90 mg diarios) resultó en una disminución del 45% del riesgo de nacimiento antes de la semana 33 de gestación, comparado con el placebo (8,9% vs. 16,1%), con la correspondiente reducción  en la morbilidad perinatal.

En un ensayo con mujeres con una longitud cervical ≤15 mm antes de la semana 25, en las que se usaron cápsulas vaginales de 200 mg de progesterona, se observó un riesgo similar de parto pretérmino. Sin embargo, solo el 1,7% de las mujeres había tenido una longitud cervical dentro de ese rango.

Un estudio que utilizó una definición más amplia de cérvix corto (<30 mm en las semanas 16 a 23) no mostró beneficios del 17OHPC. El tratamiento con progesterona no redujo la tasa de nacimientos pretérmino en las mujeres con una longitud cervical >20 mm o con una embarazo multifetal.

Cerclaje cervical

El cerclaje, una sutura circundante realizada alrededor del cervix antes o durante el embarazo para corregir la debilidad o los defectos estructurales genera opiniones diversas en cuanto al tratamiento del cuello corto. En un estudio aleatorizado que comparó el cerclaje con la observación en mujeres con un nacimiento pretérmino temprano previo y un cérvix corto (<25 mm), el cerclaje no redujo significativamente la frecuencia de nacimientos antes de la semana 35 de gestación (32% vs. 42% en el grupo de observación); un análisis planeado previamente mostró un beneficio significativo en el subgrupo de mujeres con una longitud cervical <15 mm.

Un metaanálisis de 5 estudios de cerclaje de cervix corto (<25 mm) de mujeres que habían tenido un nacimiento pretérmino comprobó que el cerclaje redujo la frecuencia de nacimientos anteriores de la semana 35 de gestación (riesgo relativo  0,70) y asimismo redujo el riesgo de mortalidad y morbilidad perinatal. Sin embargo, los ensayos de cerclaje en mujeres con un cérvix corto fueron diseñados y realizados antes de haber utilizado el tratamiento con progesterona.

Los estudios disponibles indican que la progesterona vaginal y el cerclaje cervical son igualmente efectivos para reducir el riesgo de nacimientos pretérmino en las mujeres de alto riesgo, pero los estudios aleatorizados y controlados no han hecho la comparación directa entre esas intervenciones. Estos datos avalan la prescripción de progesterona vaginal para las mujeres con un cérvix corto sin antecedente de nacimientos pretérmino, y para prescribir 17OHPC a las mujeres que ya han tenido un nacimiento pretérmino.

Para las mujeres con un nacimiento pretérmino previo, también se recomienda el cerclaje, siempre que la longitud cervical sea <25 mm antes de la semana 24 de gestación. No está claro cuál es el papel del cerclaje suplementario en las mujeres con un cérvix corto pero sin historia de nacimiento pretérmino.

La relación entre el cérvix corto y el riesgo aumentado de nacimiento pretérmino fue inicialmente interpretada como una prueba de la disminución de la competencia cervical, pero el reconocimiento de que el tratamiento con progesterona reduce el riesgo de nacimiento petérmino en las mujeres con cérvix corto ha modificado este concepto. Un cérvix corto en un embarazo de feto único es considerado más un signo de maduración precoz que de debilidad.

Cuidados clínicos

Cribado ecográfico del cuello uterino corto
En la primera visita prenatal o poco después de la misma es necesario hacer una minuciosa revisión de los embarazos anteriores y los factores de riesgo de prematurez, como así un examen ecográfico para documentar la ubicación del saco gestacional, el número de fetos y la semana de gestación en que se halla la mujer.

Las mujeres con un nacimiento espontáneo anterior en la semana 16 incluyendo la muerte fetal antes de la semana 24 son candidatas a la profilaxis a partir de las 16 semanas de gestación. Estas mujeres deben hacerse una ecografía cervical entre la semana16 y la semana 24 para determinar si en ellas está indicado el cerclaje.
 
No ha quedado establecido cuál es la mejor estrategia para identificar a las mujeres con un cuello uterino corto. Una de ellas es calcular la proyección del cuello uterino entre la semana 18 y la 24 mediante una ecográfica transvaginal universal. Sin embargo, este enfoque requiere un gran número de ecografistas especializados y lleva potencialmente el riesgo sustancial de que las mujeres con longitudes cervicales en cifras límites (un poco más de 20 mm) deban repetir los exámenes, hacer un tratamiento innecesario o ambos.

Otra estrategia posible es excluir del control electivamente a las mujeres cuya ecografía abdominal indica una baja probabilidad de tener un cuello uterino corto;  sin embargo, la posibilidad de reproducir las imágenes  del cuello uterino en la ecografía abdominal es incierta.

Una tercera opción─la realización de una ecografía transvaginal selectiva sobre la base de los factores de riesgo de parto prematuro─ se encuentra limitada por la elevada prevalencia y el bajo valor predictivo positivo de muchos factores de riesgo.

Los datos de ensayos clínicos que comparan las estrategias de cribado son insuficientes. Sin embargo, el análisis de rentabilidad ha sugerido que la detección mediante la ecografía transvaginal universal con la prescripción de progesterona las mujeres con una longitud cervical ≤15 mm es más rentable que la prescripción de progesterona a todas las mujeres que han tenido un parto prematuro, independientemente de la medida del cuello uterino. Estos análisis se basaron en la suposición de que el riesgo de parto prematuro se reduciría en un 45-50% en las mujeres con un cuello uterino corto que habían sido tratadas con progesterona.

El cribado ecográfico está indicado en las mujeres que tienen un cuello uterino corto y en las mujeres con síntomas tales como presión pélvica persistente, calambres, manchas de sangrado vaginal y aumento del flujo vaginal. Si la longitud cervical es ≤20 mm se recomienda el tratamiento con progestágenos.

Prescripción de progesterona
La progesterona vaginal está disponible en cápsulas, gel y supositorios pero en la actualidad, ninguna de estas formulaciones está aprobada por la Food and Drug Administration (FDA). Las fórmulas manufacturadas (aprobadas por la FDA) y los preparados magistrales de 17OHPC están disponibles para las mujeres que han tenido un parto prematuro previo.

Advertencias de la FDA promueven los productos manufacturados pero no proscriben el uso de preparados de progestágenos, que a menudo son mucho menos costosos, pero que carecen de la supervisión normativa necesaria para ser aprobados por la FDA.

Antes de prescribir una fórmula magistral de progestágeno deben revisarse sus comprobantes y normas de seguridad, y las leyes de aplicación locales. En un análisis de Chang et al., los preparados magistrales de 15 farmacias de Estados Unidos no presentaron problemas de seguridad en cuanto a su potencia, esterilidad y estado de pirógenos o impurezas.

La incertidumbre por parte de los prestadores acerca de las prescripciones (por ej., cuál formulación y vía de administración) puede retrasar el tratamiento. Por otra parte, los costos de los medicamentos, las preguntas acerca de la cobertura del seguro, y la limitada disponibilidad de determinados preparados suelen dar lugar a un intervalo de días o semanas entre la confección de la receta y la recepción de la medicación. Para superar estos retrasos puede ser útil el personal de enfermería con entrenamiento especializado en el tratamiento con progesterona.

Los efectos colaterales de la progesterona son principalmente locales, como la tumefacción en el sitio de la inyección y la sequedad vaginal. Se debe interrogar a las mujeres sobre alergia a la bata, la soja o el maní, excipientes de los progestágenos.

Aéreas de incertidumbre

Se sabe muy poco sobre la fisiopatología de los nacimientos pretérmino y la base de esta asociación con factores de riesgo tales como la raza negra. También son inciertos los mecanismos de acción de los progestágenos, su vía de administración y dosis óptimas para reducir el riesgo de nacimiento pretérmino. Se requieren más investigaciones para identificar a las mujeres que tienen partos prematuros pero que no tienen un cérvix corto, y para determinar el beneficio relativo del tratamiento con progestágenos en las mujeres con cérvix x corto.

Guías

La Society for Maternal-Fetal Medicine y el American College of Obstetricians and Gynecologists han desarrollado guías recomendando que las mujeres con un nacimiento pretérmino espontáneo previo sean derivadas para un tratamiento con inyecciones semanales de 17OHPC, y que a las mujeres con cervix corto (≤20 mm) se les ofrezca el tratamiento con progesterona vaginal.

Las guías destacan la importancia de detectar, a través de la historia obstétrica la necesidad de contar con imágenes ecográficas satisfactorias. Para el cribado se aconseja la ecografía universal con imágenes satisfactorias pero no es de uso obligatorio. Aunque las guías publicadas coinciden en el tratamiento, dejan abierta el interrogante sobre qué es lo mejor para identificar a las mujeres elegibles para su indicación.

Conclusiones y recomendaciones

La mujer descrita en la viñeta ha tenido dos nacimientos prematuros tempranos. Su riesgo de recurrencia alcanza el 35% y es mayor si la mujer es de raza negra. Su primer visita prenatal debe incluir la ecografía para determinar la semana de gestación, y una historia detallada para identificar los factores de riesgo, como el tabaquismo, las deficiencias nutricionales y las infecciones genitourinarias (aun sabiendo que las investigaciones no han demostrado que la suplementación nutricional y el tratamiento de la infección genitourinaria sean eficaces para reducir las tasas de nacimientos pretérmino).

La paciente debe recibir un tratamiento para suplementar la progesterona, con inyecciones de 17OHPC o progesterona vaginal. También debe hacerse regularmente una ecografía transvaginal para vigilar la longitud cervical, comenzando en la semana 16 de gestación, teniendo en cuenta la posibilidad de requerir el cerclaje cuando la medida del cervix es <25 mm antes de la semana 24. Finalmente, debe recibir asesoramiento sobre los signos y síntomas de los cambios cervicales tempranos que requieren una pronta evaluación.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti