El 24 de marzo de 1882 Roberto Koch comunica a la Sociedad de Fisiología de Berlín su descubrimiento del Mycobacterium tuberculosis y su papel etiológico en la tuberculosis (TB), dando por sentadas las bases del método científico a través de sus postulados. Aunque han transcurrido 132 años, es un lapso exiguo comparado con la antigüedad del bacilo de Koch. Se calcula entre 2 y 3 millones de años más antiguo que el Homo sapiens.
Existe en la actualidad un fósil viviente entre las cepas “modernas”, el M. Canetti, que genéticamente se considera una forma ancestral del bacilo. Esta larga convivencia con los mamíferos le da la gran ventaja de su admirable adaptación a los mecanismos defensivos de hombres y animales. La capacidad del bacilo de infectar fácilmente (1/3 de la población mundial lo está) asociada a un menos frecuente desarrollo de enfermedad le ha permitido sobrevivir a lo largo de los siglos.
Es importante tener en cuenta que los mecanismos inmunes del huésped son importantes en la TB, dado que protegen de desarrollar la enfermedad al 90% de los infectados con la condición que su sistema inmune (células dendríticas, macrófagos, células T CD4+ y CD8+, células Th17 sumadas a mediadores de la respuesta inmune como IL12, IFN-γ, IL 23, IL17, TNF-α e IL 1) funcione adecuadamente.
Justamente, coinfecciones como la diabetes y el VIH/sida, sumados a desnutrición, alcoholismo, pobres condiciones económico-sociales y determinados fármacos inmunodepresores, son factores que exacerban la virulencia del M. tuberculosis infectante y llevan al desarrollo de formas graves de la TB.
La situación actual de la TB, tanto en el mundo como en la Argentina, es de un paulatino descenso. El informe OMS 2013 (WHO/HTM/TB/2013.11) señala que en 2012 desarrollaron TB 8,6 millones de personas (casos nuevos) 80% de ellas habitantes de los 22 países denominados de alta carga, en tanto fallecieron 1,3 millones (320.000 VIH +). La coinfección global TB/VIH se estima en un 13%.
Los casos nuevos de TB multirresistente (TB-MDR: resistencia por lo menos a isoniacida y rifampicina) son estimados en 450.000 (con 170.000 fallecidos), 10% de ellos serían extensamente resistentes (TB-XDR: TB-MDR + resistencia por lo menos a una fluoroquinolona y un inyectable de segunda línea). La mortalidad por TB (enfermedad tratable y curable) es inaceptablemente alta. Ni mencionar la de la TB-MDR: 37% de los casos.
Otro tema que genera gran preocupación e interés en los últimos años es la TB infantil (menores de 15 años), una enfermedad huérfana dentro de otra que también mayormente los es. El Instituto E. Coni informó acerca de las notificaciones TB 2012 en Argentina: 9.070 casos nuevos, con una tasa de incidencia de 22/100.000 (PROG.TB.DOC.TEC. 13/13); recordemos que por debajo de 20/100.000 los países son considerados de baja incidencia.
¿Realmente es tan promisorio el estado de la TB en nuestro país?
Hay que tener en cuenta que la tasa nacional es un promedio entre escenarios de baja y alta incidencia. Simplemente como muestra, el área programática del Hospital P. Piñero (CABA) tiene una incidencia de TB similar a la de Bolivia. Es decir, Argentina enfrenta situaciones muy disímiles en cuanto a TB: provincias con pocas decenas de casos notificados anualmente y un área densamente poblada como CABA y el conurbano bonaerense, que concentran largamente la mitad de los casos del país.
En esta área tan álgida, con sectores en grave carencia social, se inserta el VIH (también más de la mitad de los infectados del país) y la migración de países de alta endemicidad de TB como Bolivia y Perú. Una situación dramática que vivimos en los hospitales de referencia en TB y TB-MDR/XDR es el relato que hacen los pacientes sobre el drama de los talleres de costura. Trabajo en los límites de la esclavitud, hacinamiento, desnutrición y una población mayormente proveniente de Bolivia, donde la TB es un serio problema de salud pública. Esta situación genera casos de TB muy graves, con formas pulmonares avanzadas y diseminadas y con baja adherencia al tratamiento luego de la externación, dado que carecen de domicilio y vuelven a los talleres y su régimen de trabajo.
La Justicia se ocupa periódicamente del tema (recientemente trascendió a los medios la investigación de una Fiscalía), pero los que vemos el sufrimiento humano y hacemos lo que está dentro de nuestra profesión para aliviarlo hemos sido testigos de más de una de estas acciones que hasta ahora no han puesto remedio a este tema social, laboral y judicial.
El diagnóstico de la TB no es un problema para la mayor parte de los casos (pulmonares) y se fundamenta en la baciloscopía. Una herramienta actualizada para laboratorios de alta carga de trabajo, incorporada en los últimos años, es la microscopía LED que con un costo mucho menor que los antiguos microscopios de fluorescencia, permite una más rápida lectura de las baciloscopías teñidas con la técnica de auramina-rodamina.
Pero si tenemos pautas de sospecha de resistencias como el denominado fracaso terapéutico, abandono de tratamiento, recaída, enfermos inmunodeprimidos y contactos de casos resistentes, la baciloscopía no nos aporta información útil en lo que hace a la resistencia. El antiguo método de las proporciones (Canettí, Rist y Grosset, 1963) no ha perdido vigencia como estándar de oro en pruebas de sensibilidad para comparar nuevos métodos, pero la demora intrínseca en la obtención de resultados (desde 30 hasta 120 días) hace que el laboratorio de bacteriología no pueda dar una rápida respuesta a la sospecha de resistencia bacilar. En pacientes inmunodeprimidos graves, un rápido diagnóstico de TB drogorresistente y su tratamiento adecuado es la diferencia entre la vida y la muerte. Por otra parte, la demora diagnóstica implica un mayor período de infecciosidad y por ende mayor propagación de la infección.
Múltiples técnicas y aparatos que las emplean han surgido para superar el límite que impone la lenta división bacilar (20 h), mayormente basadas en métodos moleculares. Dos equipos son los de mayor difusión: el Genotype, basado en PCR e hibridación de sondas de ADN, que detecta de un día para otro resistencia a isoniacida y rifampicina y el GeneXpert, que a través de PCR y revelado molecular permite de una manera poco dependiente del operador hacer diagnóstico de resistencia a rifampicina en tan solo dos horas. La OMS respalda fuertemente la difusión a precios concesionados de la plataforma Xpert para diagnóstico de M. tuberculosis y resistencia a rifampicina.
Este panorama auspicioso del diagnóstico específico de TB y de resistencias no está tan compensado por las posibilidades terapéuticas. Tanto en Argentina como en el mundo, las denominadas drogas de primera línea (isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol) son de fácil obtención y económicamente accesibles. El problema es que el esquema que se viene utilizando desde fines de la década del 70 no ha cambiado, es largo (por lo menos 6 meses), utiliza una poliquimioterapia con un nivel relativamente alto de toxicidad y, por supuesto, no es eficaz para tratar la TB-MDR ni XDR.
Desde la década del 70, en la que comenzó a utilizarse la rifampicina, la primera nueva droga anti-TB con un blanco molecular específico (la ATP sintetasa del M. tuberculosis) fue la bedaquilina, licenciada provisoriamente en USA a fines de 2012 para su uso exclusivamente en TB-MDR y XDR y para un tratamiento de 6 meses. No está aún aprobada en Europa.
El año pasado teníamos grandes expectativas en la aprobación de una segunda droga aparentemente de alto poder bactericida, el delamanid, pero no fue aprobada ni en Europa ni en USA debido a la falta de más estudios sobre su eficacia a largo plazo y toxicidad. Con una sola nueva droga disponible comercialmente y bajo un programa de uso compasivo del laboratorio productor, probablemente se va a usar en pacientes en los cuales no quedan muchas alternativas terapéuticas, enfrentamos el riesgo de la monoterapia y la aparición de cepas resistentes.
Por otra parte, una serie de fármacos cuya indicación original no es la TB, han mostrado eficacia y se los utiliza como drogas anti-TB: fluoroquinolonas (levofloxacina y moxifloxacina), linezolid, amoxicilina clavulanato, carbapenems combinados con clavulanato y clofazimina. Inclusive, un régimen basado en una nueva droga (el imidazopirano PA-824) asociada a pirazinamida y moxifloxacina está siendo ensayado con la idea que sea eficaz tanto en cepas sensibles como resistentes. Se lo denominó régimen PaMZ.
Respecto de la prevención de la TB, un área huérfana en gran parte de Latinoamérica es el control de infecciones. La diseminación de la infección por M. tuberculosis en instituciones de salud es un tema importante y constituye una asignatura pendiente para la mayor parte de los países subdesarrollados.
Por otra parte, seguimos utilizando la antigua BCG desde la década del 20. En este momento existen en fase de estudio 15 vacunas candidatas a reemplazarla, pero lamentablemente, a lo largo de los años hemos venido sumando decepción tras decepción. Una muy prometedora vacuna basada en vector viral, la MVA85A, no mostró eficacia superior a la BCG en un ensayo en Sudáfrica.
Como todos los años, los Programas de Tuberculosis y las Instituciones especializadas realizarán ceremonias conmemorativas alrededor del 24 de marzo, nosotros incluidos, pero pese a que el panorama de la TB se muestra algo más optimista que a fines del siglo pasado, necesitamos recorrer todavía un largo camino para llegar al objetivo de la eliminación de la TB.
Dr. Domingo Palmero
Jefe División Nemotisiología, Hospital Muñiz, Buenos Aires
Profesor Titular de Neumonología USAL
Profesor Ajunto de Neumonología UBA
Consultor OPS/OMS