Introducción

Las fracturas costales son una manifestación común de la lesión torácica cerrada, teniendo aproximadamente el 10% de los pacientes hospitalizados por trauma, fracturas radiográficamente aparentes [1,2]. La mortalidad en tales pacientes va desde el 3% al 13%, atribuible tanto a las lesiones asociadas, como a las complicaciones pulmonares [2-4]. Los ancianos son particularmente susceptibles a esas complicaciones [5], desarrollando neumonía cerca del 13% al 30% [6,7].

A pesar de su prevalencia, ha habido pocas evaluaciones rigurosas del tratamiento de las fracturas costales. Las medidas típicas incluyen ejercicios respiratorios y otras maniobras para mejorar la higiene pulmonar, y el control del dolor utilizando opiáceos y analgesia epidural [8].

Los bloqueos costales locales y regionales, la estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, y la infusión lenta de analgésicos locales mediante una bomba subcutánea, han sido reportados [8-11], pero son usados menos frecuentemente.

Los opiáceos provocan somnolencia y disminución del esfuerzo respiratorio, que puede promover la atelectasia. Las infusiones epidurales parecen disminuir los días en el respirador y las tasas de neumonía [4,12-14]. No obstante, en la práctica, los catéteres epidurales pueden no ser usados: > 70% de los pacientes con ≥ 3 fracturas costales que fueron seleccionados para participar en un ensayo randomizado evaluando la analgesia epidural, tuvieron contraindicaciones o rechazaron el emplazamiento epidural [12]. Además, la colocación del catéter epidural y su mantenimiento son recursos intensivos y pueden causar complicaciones raras pero serias, tales como hematomas epidurales y meningitis.

Las drogas antiinflamatorias no esteroides son usadas a menudo como un adjunto de otros analgésicos. Son baratas y generalmente bien toleradas. Su mecanismo de acción involucra inhibición de la ciclooxigenasa, disminuyendo por lo tanto la síntesis de prostaglandinas y limitando la activación de los receptores de dolor en el sitio de la lesión.

El ketorolac es un miembro potente de esa clase, que reduce el dolor postoperatorio [15,16]. Numerosos estudios han demostrado disminución en los requerimientos de opiáceos, cuando se añaden drogas antiinflamatorias no esteroides en los regímenes analgésicos post-toracotomía [17-25]. Esos pacientes reportaron también mejor control del dolor y aumento de la función respiratoria con las drogas antiinflamatorias no esteroides [26,27]. No obstante, los pacientes lesionados pueden tener un riesgo aumentado para los efectos adversos conocidos de esas medicaciones, incluyendo hemorragia (gastrointestinal u otra) y lesión aguda renal, así como riesgos hipotéticos, tales como la no unión de las fracturas [28] y alteración de la cicatrización del tejido blando [29]. Aunque los médicos prescriben frecuentemente drogas antiinflamatorias no esteroides a los pacientes con fracturas costales, su efectividad y seguridad no han sido bien estudiadas para esa indicación particular.

En este estudio, los autores se propusieron determinar si el ketorolac, cuando es usado como un complemento para el control del dolor en pacientes con fracturas costales, se asocia con disminución de la probabilidad de neumonía.

Métodos

Diseño del estudio
Se realizó un estudio retrospectivo de cohorte en un único centro asistencial. Se partió de la hipótesis de que la administración temprana de ketorolac después de la lesión, podría disminuir la probabilidad de desarrollar neumonía durante los primeros 30 días de hospitalización. El comité de revisión institucional de la University of California, Davis, aprobó el estudio planificado antes de su comienzo.

Configuración del estudio y población
Se identificó a los pacientes hospitalizados por trauma, utilizando el registro de trauma del centro asistencial. Se incluyeron a los pacientes hospitalizados desde el 1 de enero de 2003 hasta el 30 de junio de 2011, que habían tenido diagnóstico de egreso de fractura costal, con los códigos 807.0x, 807.1x y 807.2 a 807.4 de la International Classification of Diseases, 9th ed,, Clinical Modification. Debido a que los diagnósticos de egreso son codificados primariamente sobre la base de la documentación médica, los diagnósticos no requieren necesariamente confirmación radiográfica.

Se excluyó a los pacientes < 18 años de edad y a aquellos que fallecieron < 48 horas después del arribo. Se vinculó electrónicamente los registros de trauma con los registros de farmacia de los internados, para determinar que pacientes recibieron ketorolac. Sobre una base previa, los autores definieron la exposición al ketorolac según: (1) administración de la primera dosis de ketorolac < 96 horas después de la presentación y (2) continuidad del ketorolac por ≥ 24 horas.

Se definió el status de control con el mismo criterio que la exposición al ketorolac (adultos con diagnóstico de fracturas costales que sobrevivieron ≥ 48 horas, excepto que no recibieron ningún ketorolac durante su hospitalización). Por lo tanto, implícitamente, los autores excluyeron del análisis a los pacientes que, aunque cumplían con el criterio para el control, habían recibido antes ketorolac ≥ 96 horas después de la presentación o que recibieron ketorolac por < 24 horas. Se identificaron 202 pacientes expuestos a ketorolac y se planificó compararlos con una muestra al azar de pacientes control, en una relación de aproximadamente 2:1 control/ketorolac.

Recolección de datos
Dos extractores (Y.Y, J.B.Y) (que no eran ciegos a la hipótesis del estudio) registraron los datos adicionales de los registros médicos electrónicos y en papel, utilizando un instrumento electrónico previamente comprobado de extracción, a través de programa Research Electronic Data Capture [30]. Se verificó la información del registro de trauma (datos demográficos, mecanismo de lesión, y puntajes Injury Severity Score {ISS] y Abreviated Injury Scale [AIS]), y los registros de admisión de creatinina, comorbilidades (insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad renal crónica), antecedentes de tabaquismo, presencia de dolor torácico pleurítico, número de fracturas costales radiográficamente aparentes, uso de analgesia epidural y administración de cualquier droga antiinflamatoria no esteroide diferente del ketorolac. Para los pacientes en el grupo del ketorolac, se registró el momento de la dosis inicial, duración del uso continuo, dosis de comienzo, dosis total acumulativa y vía de administración.

Resultados

Se definió el resultado primario como un diagnóstico de neumonía hecho por el médico clínico a cargo del enfermo, en o después del 2° día hospitalario (para restringir los casos de neumonía adquirida en el hospital) pero < 30 días después de la presentación. Para cada caso de neumonía, se registró la presencia de un infiltrado focal en la radiografía de tórax, fiebre (≥ 38,5ºC) o hipotermia (< 35ºC), leucocitosis (> 10.000/mm3), esputo purulento, cultivos de organismos patológicos y duración de los antibióticos.

Para realizar un análisis de sensibilidad, se evaluaron también 3 definiciones alternativas de neumonía: (1) diagnóstico hecho por el médico a cargo. en o después del 4° día hospitalario (en lugar del 2°), pero < 30 días después de la presentación (para asegurar que los casos fueran adquiridos en el hospital); (2) diagnóstico del médico a cargo que también cumpliera con los criterios de la American Thoracic Society para la neumonía (para minimizar la subjetividad en el diagnóstico); infiltrado focal en la placa radiográfica, más 2 de las 3 características clínicas (fiebre > 38ºC, leucocitosis o leucopenia y secreciones purulentas [31] y (3) diagnóstico como lo determina el comité de mejora de la calidad del hospital. La última evaluación, aunque basada en parte en los diagnósticos médicos, fue completamente independiente de este estudio y ciega para el resultado primario determinado por el equipo del estudio.

Se investigó el uso de la analgesia epidural y de las drogas antiinflamatorias no esteroides distintas al ketorolac como posibles co-intervenciones. Se determinaron como resultados secundarios los días libres de respirador dentro de los 30 días; los días libres de cuidados intensivos dentro de los 30 días y la mortalidad dentro de los 90 días.

Se registró la ocurrencia de lesión renal aguda (definida por la Acute Kidney Injury Network: aumento absoluto de la creatinina sérica ≥ 0,3 mg/dL [≥ 26,4 µmol/L] o un aumento en la creatinina sérica ≥ 50% desde la línea de base [32]), hemorragia gastrointestinal, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, < 30 días después de la presentación, como complicaciones potenciales. También se evaluó si la no unión de una fractura de hueso largo ocurrió dentro de los 180 días de la presentación.

Análisis
Asumiendo que el riesgo de neumonía sin ketorolac era del 10%, los autores determinaron que serían capaces de detectar una reducción en el riesgo absoluto para la neumonía con ketorolac ≤ 3,8%, con 80% de poder estadístico, a un nivel α de 0,05, si se evaluaban los 202 sujetos con ketorolac en una proporción 2:1 control/ketorolac.

Se compararon las características basales entre los grupos utilizando las pruebas de t y de chi-cuadrado. Se evaluó el resultado primario utilizando regresión logística multivariable, ajustada por co-variables seleccionadas sobre una base previa: el número de fracturas costales, los puntajes AIS para tórax y extremidades y la presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Los autores incluyeron el número de fracturas costales y el puntaje AIS para tórax porque cada uno caracteriza aspectos deferentes de las lesiones torácicas; la enfermedad pulmonar obstructiva crónica porque es un importante predictor del riesgo de neumonía y el puntaje AIS para extremidades, porque los cirujanos ortopédicos de su centro asistencial tienden a desalentar el uso de drogas antiinflamatorias no esteroides, en pacientes con fracturas de huesos largos, lo que puede contribuir al riesgo de neumonía como resultado de la inmovilidad.

Se realizó un análisis de sensibilidad del resultado primario, examinado la asociación de la administración de ketorolac con las 3 definiciones de neumonía ya mencionadas. Se caracterizó la confiabilidad entre evaluadores de la investigación del resultado primario, con la evaluación del comité de mejora de la calidad, utilizando la estadística κ.

Se usó la regresión multivariable de Poisson (y regresión lineal, para una mayor interpretación), para determinar la asociación del ketorolac con los días libres de respirador y de atención en cuidados intensivos, dentro de los 30 días, ajustada por las mismas co-variables que en el modelo involucrando el resultado primario.

Se compararon las complicaciones entre los 2 grupos (lesión renal aguda, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hemorragia gastrointestinal, no unión de fractura y muerte) utilizando la regresión logística. Se infirió la ausencia de complicaciones, si el último control alejado era posterior al marco de tiempo de interés y no había mención de complicación en el registro médico; si el seguimiento alejado cesaba antes del cierre del marco temporal, se asumió que no habían ocurrido resultados adicionales.

Se realizaron todos los análisis utilizando el programa Stata versión 10.1 (StataCorp LP, College Station, TX). Se usaron pruebas de 2 colas con un nivel α de 0,05.

Resultados

Se extrajeron registros de 417 hospitalizaciones de control, que se compararon con los 202 constituyentes del grupo del ketorolac. Todos los pacientes tenían evidencia radiográfica de fracturas costales o dolor pleurítico en el examen físico. La edad promedio de la cohorte combinada fue de 48 ± 18 años, y el puntaje ISS promedio fue 12 ± 9 (Tabla 1). Los choques con vehículo de motor fueron responsables por > 50% de las hospitalizaciones en ambos grupos.

Los puntajes AIS de cabeza y abdomen fueron mayores en el grupo control. Los puntajes AIS de tórax, la presencia de fracturas costales radiográficas, el número total de costillas fracturadas, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica comórbida y el consumo actual de tabaco, fueron todos significativamente mayores en el grupo del ketorolac. El grupo control incluyó más pacientes con enfermedad renal crónica y tuvo un nivel inicial de creatinina levemente superior.

•    TABLA 1: Características de 619 pacientes con fracturas costales que recibieron o no ketorolac dentro de los primeros 4 días después de la lesión

En el grupo del ketorolac, el tiempo medio hasta la primera dosis fue de 1,6 ± 9 días, con una duración continua promedio de 2,2 ± 1,7 días. La dosis media acumulativa fue de 132 ± 70 mg, todas administradas por vía intravenosa. El 81% de los pacientes recibió una dosis inicial de 15 mg, y el resto, de 30 mg. Los médicos administraron otras drogas antiinflamatorias no esteroides a 23 pacientes (11%) en el grupo del ketorolac y 11 (3%) en el grupo control (P < 0,001). Doce pacientes en el grupo control y 3 en el grupo del ketorolac tuvieron colocados catéteres epidurales para analgesia.

Se identificaron 24 pacientes con neumonía, documentada por el médico a cargo, durante los días 2 a 30 de hospitalización, incluyendo 19 en el grupo control y 5 en el grupo del ketorolac. La mayoría de los casos involucró un infiltrado radiográfico (79%), leucocitosis (92%) y esputo purulento (79%).

No hubo diferencias significativas en la proporción de pacientes con neumonía en el grupo control y en el grupo del ketorolac que tenían un infiltrado radiográfico torácico (74% vs 100%, respectivamente), fiebre o hipotermia (58% vs 40%), leucocitosis o leucopenia (89% vs 100%), esputo  purulento (74% vs 100%), cultivo positivo (58% vs 40%) o una neumonía asociada al respirador (79% vs 40%).

El tiempo desde la lesión hasta el diagnóstico de neumonía fue de 6 ± 4 días entre los sujetos del grupo control y de 8 ± 2 días entre los sujetos del grupo del ketorolac (P = 0,33). Los antibióticos fueron administrados en todos los casos, con una duración media de 8 ± 4 días en el grupo control y de 6 ± 1 día en el grupo del ketorolac (P = 0.,15).

La odds ratio (OR) sin ajustar para la neumonía en el grupo con ketorolac fue 0,54 (95% intervalo de confianza [IC], 0,20 a 1,46). Después de ajustar por el número de costillas fracturadas, el puntaje AIS de tórax y extremidades, y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica comórbida, la OR disminuyó a 0,14 (95% IC, 0,04 a 0,46).

Seis casos de neumonía en el grupo control (y ninguno en el grupo del ketorolac) ocurrieron en el 2° y 3º día de internación y 6 casos en el grupo control (y ninguno en el grupo del ketorolac) fallaron en cumplir con los criterios de la American Thoracic Society.

El comité de mejora de la calidad del hospital clasificó 3 casos en el grupo control (y nuevamente ninguno en el grupo del ketorolac) como neumonitis, en lugar de neumonía. Sin embargo, esas definiciones alternativas de neumonía no cambiaron sustancialmente la magnitud de la asociación del ketorolac con la neumonía. El ajuste adicional por edad y sexo no tuvo efecto sobre la asociación observada para ninguna de las definiciones de neumonía. El acuerdo entre los evaluadores entre el equipo del estudio y el comité hospitalario de mejora de la calidad, sobre la neumonía, fue excelente (κ= 0.93).

Con y sin ajuste para factores de confusión, tanto la regresión de Poisson como la lineal, sugirieron que el ketorolac se asoció con mayor cantidad de días libres de respirador y de cuidados intensivos, dentro de los 30 días después de la presentación.

En el modelo ajustado de regresión de Poisson el ketorolac se asoció con un 6% (95% IC, 2% a 9%) de aumento en el tiempo de vida y libre de respirador y en un 7% (95% IC, 4% a 11%) en el tiempo de vida y fuera de la unidad de cuidados intensivos. En el modelo ajustado de regresión lineal, el ketorolac se asoció con 1,8 más días (95% IC, 1,1 a 2,5 días) de vida y fuera del respirador y 2,1 más días (95 IC, 1,3 a 3,0 días)  de vida y fuera de la unidad de cuidados intensivos.

Los eventos adversos importantes relacionados potencialmente con el uso del ketorolac parecen ser raros, sin diferencias obvias entre los grupos, en la ocurrencia de lesión renal aguda, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hemorragia gastrointestinal y no unión de la fractura (Tabla 2). Siete muertes ocurrieron en el grupo control y ninguna en el grupo del ketorolac (P = 0,06, prueba exacta de Fisher).

•    TABLA 2: Resultados adversos entre 619 pacientes con fracturas costales que recibieron o no ketorolac dentro de los primeros 4 días después de la lesión

Comentarios

Este estudio sugiere que la administración temprana de ketorolac después de la lesión, disminuye significativamente el riesgo de neumonía, entre los pacientes con fracturas costales. También parece reducir el tiempo en el respirador y en la unidad de cuidados intensivos, sin ningún aumento prominente en los riesgos, conocidos o hipotéticos, de las drogas antiinflamatorias no esteroides, tales como lesión renal aguda, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hemorragia gastrointestinal o falta de unión en las fracturas.

Dado que la neumonía fue un resultado relativamente raro, la OR se aproximó al riesgo relativo, sugiriendo una posible reducción en 7 veces del riesgo de neumonía con el uso del ketorolac. Ese grado de reducción del riesgo – y la falta de aumento en los efectos adversos, incluyendo la no unión de fracturas en este y otros análisis [28] – sugiere que los esfuerzos para controlar el dolor con ketorolac deberían prevalecer sobre las preocupaciones sobre sus efectos ortopédicos en los pacientes lesionados.

Aunque las drogas antiinflamatorias no esteroides han sido estudiadas intensivamente en otros escenarios, relativamente pocos estudios han examinado su efectividad en el control del dolor o en la reducción de la morbilidad pulmonar, después de las fracturas costales. Varios estudios se han  enfocado sobre técnicas regionales para el control del dolor después de las fracturas costales, pero pocos han sido metodológicamente lo suficientemente rigurosos para apoyar cambios amplios en la práctica [9].

Bulger y col. [12], concluyeron de su ensayo no randomizado de pacientes con fracturas costales múltiples, que el uso epidural disminuyó el riesgo de neumonía y el tiempo de respirador, pero el tamaño de ese estudio fue modesto y los hallazgos fueron significativos sólo en un análisis ajustado. Asimismo, las contraindicaciones para la analgesia epidural son frecuentes entre los pacientes lesionados, suscitando la cuestión de qué intervenciones son las mejores cuando eso no es una opción.

Las drogas antiinflamatorias no esteroides reducen claramente el dolor y el uso de opioides después de las operaciones torácicas, ortopédicas y abdominales [15]. Entre los pacientes post-toracotomía, algunos estudios han mostrado también mejor función pulmonar postoperatoria o control mejorado del dolor durante los ejercicios respiratorios con ketorolac u otras drogas antiinflamatorias no esteroides [17,18,26,27]. Aunque los autores de este trabajo no pudieron caracterizar bien la severidad del dolor o de la función pulmonar de la revisión de los registros médicos, esos beneficios pueden explicar porqué el ketorolac se asoció con una incidencia reducida de neumonía.

Los autores usaron una definición inclusiva de las fracturas costales, en donde consideraron suficiente al dolor pleurítico para hacer el diagnóstico, porque ≥ 50% de las fracturas costales pueden ser pasadas por alto en una radiografía directa de tórax [33]. Eso puede explicar la tasa relativamente baja de neumonía observada (2,5% en el grupo del ketorolac y 4,6% en el grupo control), dado que la mayoría de los estudios se han enfocado en pacientes con fracturas radiográficamente aparentes. No obstante, con restricción de las subpoblaciones evaluadas en otros estudios, los autores de este trabajo observaron una incidencia comparable: entre pacientes con ≥ 3 costillas fracturadas, aproximadamente el 8% de los pacientes < 65 años de edad y el 17% de aquellos ≥ 65 años, desarrollaron neumonía.

Se definió al grupo del ketorolac sobre la base de recibir la medicación dentro de los primeros 4 días después de la lesión, tanto para asegurarse de que fue administrado durante un marco de tiempo relevante para la prevención de la neumonía, como a causa de que la inflamación típicamente asciende dentro de los primeros días después de la lesión. Se excluyó a los pacientes que recibieron ketorolac por < 24 horas, sobre la base de que sería improbable que esa administración limitada pudiera tener un efecto clínico significativo.

La dosis de ketorolac observada por los autores, fue mucho más baja que la dosis máxima segura de 30 mg endovenosos cada 6 horas, durante 5 días, como se describe en el folleto del producto. Eso y el hecho de que este estudio tuvo un mínimo poder estadístico para detectar efectos raros, puede explicar porqué no se detectaron efectos adversos del ketorolac.

El diagnóstico de neumonía está plagado de incertidumbre [31]. Para el resultado primario, los autores utilizaron el diagnóstico del médico clínico a cargo, porque probablemente es el criterio estándar más relevante en el centro asistencial en donde se desempeñan. El servicio de cirugía del trauma obtuvo sólo infrecuentemente cultivos invasivos de la vía aérea distal (broncoscópico o técnica ciega) en pacientes, tanto en o sin respirador, con sospecha de neumonía, durante el período en estudio; por lo tanto, el hecho de que sólo el 54% de los casos de neumonía estuviera microbiológicamente confirmado no es sorprendente.

En ausencia de confirmación microbiológica de la vía aérea distal, se consideró que el juicio del médico clínico a cargo del paciente, era la mejor opción para minimizar la falta especificidad del criterio clínico y cultivos de la vía aérea proximal. En términos prácticos, todos los 24 pacientes a los que se les diagnosticó una neumonía fueron tratados como tal. Asimismo, las definiciones alternativas del resultado primario – ya sea por restricción de los casos a aquellos con diagnóstico del médico a cargo y que cumplían con los criterios clínicos de la American Thoracic Society, o por comprobación del comité hospitalario de mejora de la calidad – confirmaron los hallazgos primarios. Sin embargo, la evaluación del ketorolac en un escenario que usa rutinariamente el diagnóstico invasivo de neumonía, valdría la pena.

Los pacientes del grupo del ketorolac y del grupo control fueron similares en varias características, incluyendo edad y sexo, pero las características que los diferenciaron, de haber alguna, tendieron a promover la neumonía en el grupo de ketorolac. Los pacientes que recibieron ketorolac, tuvieron un puntaje AIS de tórax más grande, una mayor probabilidad de fracturas costales radiográficas, más fracturas costales y una mayor prevalencia de tabaquismo y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Los médicos tratantes pudieron haber usado el ketorolac para un manejo más agresivo del dolor de esos pacientes con riesgo alto. En consecuencia, la reducción en el riesgo de neumonía asociada con el ketorolac se volvió más importante, sólo con el ajuste de esos desequilibrios. El grupo control tuvo puntajes AIS para cabeza y abdomen más grandes, así como en los niveles iniciales de creatinina y en la prevalencia de enfermedad renal crónica. Los autores de este trabajo postulan, que esas diferencias pueden reflejar la reticencia de poner a esos pacientes en mayor riesgo de hemorragia potencial y alteración renal por el ketorolac. No obstante, el ajuste post hoc de esas diferencias, no cambió la asociación del ketorolac con un riesgo reducido de neumonía.

Este estudio tuvo limitaciones. Como una comparación no randomizada, pudo haber involucrado factores residuales de confusión, de diferencias ocultas o desvíos de selección, que no se podrían conceptualizar o medir retrospectivamente. Las co-intervenciones dependientes del tiempo, tales como el uso de respirador, opioides y otras medidas analgésicas, son particularmente difíciles de separar de los efectos del ketorolac. Dado que los efectos del ketorolac pueden ser mediados parcialmente por el uso o  no uso de esas otras intervenciones, no se intentó tomar en cuenta esos factores en el análisis.

No obstante, aún la construcción de una línea de base para el uso de opiáceos (por ej., durante las primeras 24 horas), podría ser un sustituto problemático para el dolor que el paciente experimenta, porque puede estar influenciado por lesiones no de la pared torácica, el estado mental del paciente y otros factores que tienen poca o ninguna relación con el dolor de la pared torácica. Alternativamente, el catéter epidural y el uso de otras drogas antiinflamatorias no esteroides fue bastante infrecuente, por lo que parecen tener poca influencia sobre el riesgo de neumonía en la cohorte de este estudio.

Esas cuestiones y los desafíos ya mencionados de usar la neumonía como un resultado primario, enfatizan que este trabajo debería ser considerado más como una fuente de futuras hipótesis de estudio, que como una evidencia definitiva. Si el ketorolac reduce efectivamente el riesgo de neumonía 7 veces, aún si la neumonía fuera un resultado primario infrecuente, futuros ensayos randomizados serían capaces de detectar esa diferencia, con un enrolamiento de aproximadamente 500 a 800 sujetos.

A pesar de esas limitaciones, hasta donde llega el conocimiento de los autores, está comparación es la primera en evaluar específicamente el uso de drogas antiinflamatorias no esteroides, para pacientes con fracturas costales. Sugiere que la temprana administración de ketorolac se asocia con una disminución de la probabilidad de neumonía, aumento de los días libres de respirador y de cuidados intensivos, todo ello sin un aumento notable en los efectos adversos.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi