Introducción

En el TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction 38 (TRITON-TIMI 38), el tratamiento con prasugrel, respecto del clopidogrel, redujo significativamente el índice del parámetro combinado de análisis que incluyó a la mortalidad por causa cardiovascular, el infarto de miocardio (IAM) o el accidente cerebrovascular en los pacien-tes con síndromes coronarios agudos (SCA) sometidos a intervención coronaria percutánea. No obstante, en los enfermos de edad muy avanzada (EMA) que recibieron prasugrel en dosis de mantenimiento de 10 mg diarios se comprobó el aumento del riesgo de eventos hemorrágicos.

Sin embargo, un estudio demostró que la administración de prasugrel en dosis de 5 mg reduciría dicho riesgo, sin comprometer la eficacia en términos de la agregación plaquetaria. Incluso así, se dispone de muy poca información acerca de las variables farmacocinéticas, farmacodinámicas y clínicas del prasugrel en dosis de 5 mg en los sujetos EMA.

El objetivo del Comparison of Prasugrel and Clopidogrel in Very Elderly and Non-Elderly Patients with Stable Coronary Artery Disease (GENERATIONS) fue evaluar, en pacientes con enfermedad coronaria (EC) estable, tratados con aspirina, la no inferioridad del prasugrel en dosis de 5 mg en EMA, respecto de 10 mg de prasugrel en sujetos de menos edad (no-EMA:  > 45 a < 65 años). También, se comparó la eficacia de ambas dosis de prasugrel, respecto del tratamiento con la dosis aprobada de clopidogrel, de 75 mg diarios.

Pacientes y métodos

El GENERATIONS fue un estudio internacional en fase Ib. Los participantes recibieron, en forma cruzada, tres secuencias de tratamiento de 12 ± 2 días cada una. Durante la primera fase a simple ciego, todos los EMA recibieron 5 mg de prasugrel, en tanto que los sujetos no-EMA fueron tratados con 10 mg. En los períodos 2 y 3 (a doble ciego), los EMA recibieron 10 mg de prasugrel (período 2) y 75 mg de clopidogrel (período 3) o a la inversa, mientras que los sujetos no-EMA fueron tratados con 5 mg de prasugrel y, luego, con 75 mg de clopidogrel o a la inversa.

El criterio principal de valoración fue la falta de inferioridad del prasugrel, en términos de la agregación plaquetaria máxima (APM) en respuesta a 20 µM de adenosín difosfato (ADP), evaluada con agregometría por transmitancia de luz; en el análisis se comparó la mediana para 5 mg de prasugrel en el grupo de EMA respecto de los valores del percentil 75 con 10 mg de prasugrel en el grupo no-EMA.

Se compararon las diferencias de los límites superiores del intervalo de confianza del 97.5% con el margen de no inferioridad, establecido de antemano, de 15%. La respuesta farmacodinámica según la edad se analizó con modelos de covarianza, en tanto que la reactividad plaquetaria alta (RPA) en el contexto del tratamiento se comparó con pruebas de Fisher.

Resultados

El 68.4% de los 155 enfermos reclutados tenía antecedentes de IAM; el 70.3%, 85.2% y 22.6% presentaban hipertensión arterial, hiperlipidemia o diabetes, respectivamente. Las edades promedio fueron de 78.9 años en el grupo de EMA y de 56.3 años en el grupo de no-EMA. En condiciones basales, los EMA tuvieron peso corporal significativamente más bajo y mayor presión arterial sistólica. Además, un menor porcentaje, respecto de los pacientes no-EMA, fumaba.

La reactividad plaquetaria basal fue similar en ambos grupos de edad, tanto en la agregometría como en el ensayo de fosfoproteína inducida por vasodilatadores (vasodilator stimulated phosphoprotein phosphorylation); sin embargo, fue sustancialmente más alta en el grupo de EMA con el ensayo VerifyNow P2Y12 (p < 0.005).

La mediana de la APM en respuesta al prasugrel en dosis de 5 mg (de 58%) no fue inferior al percentil 75 en respuesta al prasugrel en dosis de 10 mg en el grupo no-EMA (52%; diferencia de 6%; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1% a 9%); asimismo, el límite superior del IC fue del 9%, inferior al margen establecido de antemano del 15%.

Sin embargo, el efecto antiagregante plaquetario fue significativamente inferior en los EMA tratados con 5 mg de prasugrel en comparación con los sujetos no-EMA que recibieron 10 mg de prasugrel, en función de la mayor APM promedio en respuesta a 20 µg de ADP (diferencia promedio de los cuadrados mínimos [DPCM] de 91.4%; IC 95%: 5.4% a 13.3%) y en otras mediciones de agregación plaquetaria (p < 0.001 en todos los casos). También, se comprobaron índices más altos de RPA en el contexto del tratamiento (p < 0.001 en todos los casos).

Cuando se comparó el prasugrel en dosis de 5 mg con el clopidogrel, en dosis de 75 mg, en los EMA, el efecto antiagregante plaquetario fue mayor con el prasugrel, a juzgar por la menor APM en respuesta a 20 µg de ADP (DPCM: -5.7%; IC 95%: -8.4% a -3%), por las restantes mediciones (p < 0.001 en todos los casos) y por los índices más bajos de RPA (p < 0.05 en todos los casos). En los sujetos no-EMA, el prasugrel en dosis de 10 mg redujo aun más la APM a 20 µg de ADP (DPCM: -13.3%; IC 95%: -16.1% a -10.5%) y los índices de RPA, respecto de la terapia con clopidogrel, en dosis de 75 mg.

Para cada tratamiento, las exposiciones a los metabolitos activos fueron mayores en los EMA en comparación con los pacientes no-EMA; la diferencia en el área bajo la curva (ABC) de la concentración-tiempo (ABC0-últ) para el prasugrel, 10 mg y 5 mg, fue de 12% (41.2 respecto de 36.7 ng/h/ml) y de 17% (18.9 respecto de 16.1 ng/h/ml, en ese orden). En el grupo de EMA, la media del cociente geométrico del ABC 0-últ fue de 51% para el prasugrel en dosis de 5 g en relación con el prasugrel en dosis de 10 mg. En cada grupo de edad, la exposición a los metabolitos activos fue más alta para el prasugrel en dosis de 5 mg en comparación con el clopidogrel en dosis de 75 mg.

La incidencia de complicaciones hemorrágicas fue similar en los distintos grupos de edad; la mayoría de los eventos fue de intensidad leve (contusiones o hematomas), sin relevancia clínica. Los índices de sangrado para el prasugrel en dosis de 5 mg y el clopidogrel en dosis de 75 mg fueron similares y significativamente inferiores a los observados con el prasugrel, en dosis de 10 mg.

Discusión

El presente estudio de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del prasugrel en pacientes con EC estable tratados con aspirina revela que la APM asociada con la administración de 5 mg de prasugrel en los EMA no es inferior a la que se logra en los sujetos no-EMA que reciben 10 mg diarios de prasugrel. En el grupo de EMA, la inhibición de la agregación plaquetaria fue sustancialmente mayor para el prasugrel, en dosis de 5 mg, en comparación con los 75 mg de clopidogrel, en tanto que los índices de eventos hemorrágicos fueron similares en ambos grupos y más bajos, en comparación con los observados con el tratamiento con prasugrel, en dosis de 10 mg.

Si bien se alcanzó el criterio farmacodinámico de no inferioridad, la inhibición de la agregación plaquetaria fue considerablemente inferior, en tanto que los índices de RPA fueron sustancialmente más altos con el prasugrel en dosis de 5 mg en el grupo de EMA, respecto de la terapia con 10 mg, en los sujetos no-EMA.

Dos estudios previos evaluaron la exposición a los metabolitos activos del prasugrel en pacientes de edad avanzada; en el primero de ellos no se encontraron diferencias entre los pacientes de 65 a 80 años y los enfermos de 20 a 39 años tratados con prasugrel, en dosis de 5 mg y 10 mg. En el TRITON-TIMI 38, los EMA tuvieron mayor exposición que los pacientes de menos de 75 años; sin embargo, las diferencias fueron esencialmente atribuibles al peso corporal. En la presente investigación, el tratamiento con 5 mg de prasugrel se asoció con niveles 50% más bajos del metabolito del prasugrel, en comparación con el tratamiento con prasugrel en dosis de 10 mg. La respuesta farmacodinámica, en general, no difirió entre los grupos.

Las pautas europeas recomiendan el uso de 5 mg de prasugrel en los EMA; este esquema se asoció con la reducción significativa de la reactividad plaquetaria respecto del tratamiento con 75 mg diarios de clopidogrel y con RPA más baja. Aunque el estudio no fue diseñado para conocer la evolución clínica, la administración de 5 mg de prasugrel no indujo complicaciones hemorrágicas graves, pero frecuentemente se asoció con complicaciones hemorrágicas leves. La incidencia fue más baja respecto de la registrada con prasugrel en dosis de 10 mg y similar a la que se observó con el clopidogrel.

Conclusiones

La respuesta farmacodinámica al tratamiento con 5 mg de prasugrel en los EMA reunió el criterio de no inferioridad para la comparación primaria con prasugrel, en dosis de 10 mg, en los sujetos no-EMA; sin embargo, la inhibición de la agregación plaquetaria fue significativamente inferior. Los hallazgos en conjunto sugieren que el tratamiento de mantenimiento de los EMA, con 5 mg de prasugrel, parece ser eficaz y tendría un mayor cociente entre riesgos y beneficios, con índices más bajos de RPA y con un riesgo similar de complicaciones hemorrágicas respecto de la terapia con 75 mg de clopidogrel. No obstante, los autores consideran que se requieren más estudios controlados para establecer conclusiones firmes.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica.