El VIH es un importante contribuyente a la carga mundial de morbilidad. En 2010, el VIH era la causa principal de discapacidad años de vida ajustados en todo el mundo para las personas de 30 a 44 años, y la quinta causa principal de todos los edades.11 Las muertes relacionadas con el SIDA global alcanzaron un máximo de 2,3 millones en 2005, y disminuyeron a 1,6 millones en 2.012.3 Alrededor del 50 % de todas las muertes en personas en tratamiento antirretroviral en los países de altos ingresos no se deben a AIDS.12 En un estudio, las principales causas de muertes no relacionadas con el SIDA fueron cánceres no definitorios de sida ( 23,5 %), enfermedades cardiovasculares (15,7 %) y enfermedades del hígado (14,1 %).12

Epidemiología

La epidemia del VIH surgió después de las infecciones zoonóticas con el virus de la inmunodeficiencia en simios de primates africanos; los cazadores de carne de animales silvestres fueron probablemente el primer grupo en ser infectado con el VIH. 1

El VIH-1 se transmite de los simios y el VIH -2 de monos mangabey fuliginosos (Cercocebus torquatus atys). Existen cuatro grupos de VIH- 1 y representan tres eventos de transmisión de los chimpancés (M, N, y O) y uno de los gorilas (P). Los grupos N, O y P están restringidos al África occidental. El grupo M, que es la causa de la pandemia mundial del VIH, se inició hace unos 100 años y se compone de nueve subtipos: A-D, F- H, J y K. El subtipo C predomina en el África y en la India y representó el 48 % de los casos de VIH- 1 en 2007 en todo el mundo.2 El subtipo B predomina en el oeste de Europa, en las Américas y en Australia. Los subtipos recombinantes circulantes son cada vez más comunes.2

La diversidad genética marcada de VIH - 1 es una consecuencia de la propensión a los errores de la transcriptasa reversa  lo que resulta en una alta tasa de mutación. El VIH - 2 se limita a gran parte del África Occidental y causa una enfermedad similar a VIH - 1, pero la inmunodeficiencia progresa más lentamente y es menos transmisible.1

En 2012 se estima que 35,3 millones de personas vivían con el VIH.3 El África subsahariana, sobre todo el sur de África, tiene la mayor carga mundial de VIH (70,8 %). La epidemiología global de la infección por VIH ha cambiado notablemente como consecuencia de la ampliación del acceso a la terapia antirretroviral. En 2012, 9,7 millones de personas en países de ingresos bajos y medianos habían comenzado la terapia antirretroviral4.
La prevalencia mundial del VIH ha aumentado de 31,0 millones en 2002, a 35,3 millones en 2012, porque la población en terapia antiretroviral  se ha hecho más longeva 5, mientras que la incidencia global ha disminuido de 3,3 millones en 2002, a 2,3 millones en 2012.3

La reducción en la incidencia mundial del VIH se debe principalmente a la reducción de la transmisión heterosexual. Las actitudes punitivas hacia las personas que se inyectan drogas (sobre todo en Europa del Este) restringen la aplicación del tratamiento con opioides de sustitución y los programas de provisión de agujas y jeringas que son las estrategias eficaces de prevención del VIH que reducen si transmisión.6

En las regiones donde la principal vía de transmisión es la de los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres (Europa occidental y central y las Américas ), la incidencia se mantiene estable a pesar de una alta cobertura de terapia antirretroviral (por ejemplo, 75 % en América Latina en 2012.3 y 80 % en el Reino Unido en 2010).7

Los controladores de la epidemia del VIH en hombres que tienen sexo con hombres son complejos, e incluyen el aumento de las conductas de riesgo desde la introducción de la terapia antirretroviral eficaz (un fenómeno llamado optimismo terapéutica), el riesgo de transmisión del coito anal receptivo es alto, las redes sexuales, y el estigma que ocasiona restricción del acceso al cuidado de la salud.9

El número de nuevas infecciones en niños en los 21 países africanos prioritarios en el Programa de las Naciones Unidas sobre el VIH / SIDA (ONUSIDA) 10 disminuyó en un 38 % entre 2009 y 2012, debido a un mayor acceso a los antirretrovirales para prevenir la transmisión de madre a hijo. Sin embargo, el acceso a la terapia antirretroviral es mucho menor en los niños que adultos.3

Las personas con VIH tienen un 50 % más de riesgo de infarto de miocardio que las personas sin VIH después de ajustar por factores de riesgo vascular. 13 La enfermedad hepática es común, principalmente debido a la co-infección con hepatitis B y C, que comparten similares vías de transmisión con el HIV.14

La tuberculosis continúa siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad en los países de ingresos bajos y medianos, especialmente en África.15  Hallazgos de un estudio16 realizado en Sudáfrica en la era pre - terapia antirretroviral mostraron que la tuberculosis se duplicó en un año después dela infección del VIH. A partir de entonces la incidencia aumentó a medida que disminuyó la inmunidad, y alcanzó una incidencia muy alta de 25,7 por 100 personas- año en pacientes con recuentos de células T CD4 inferior a 50 células por μL.17 A nivel mundial, la mortalidad por tuberculosis relacionada con el VIH está disminuyendo 15, pero muchas personas con VIH en África mueren todavía de tuberculosis sin diagnosticar. 18

Transmisión del VIH - 1

El factor más importante que aumenta el riesgo de transmisión sexual del VIH - 1 es el número de copias por ml de plasma de VIH- 1 ARN (carga viral), con un 2,4 veces mayor riesgo de transmisión sexual por cada aumento de 1 log10.19 La infección aguda por VIH, que causa una carga viral muy alta en el plasma en los primeros meses, es un motor importante de la epidemia del VIH.20 Una reducción en la carga viral en el plasma de 0,7 log10 se estima que reduce la transmisión del VIH -1 en un 50 %. 21 La carga viral seminal y endocervical puede predecir de forma independiente el riesgo de transmisión sexual del  VIH- 1 después del ajuste por la carga viral plasmática.22

Otros factores asociados con un mayor riesgo de transmisión sexual del VIH son las infecciones (úlceras genitales de cualquier causa, herpes simple tipo 2 y vaginosis bacteriana. 23. 24. 25), el embarazo 26 y el sexo receptivo anal. La circuncisión masculina se asocia con un menor riesgo de transmisión sexual del HIV.27 28
Los resultados de algunos estudios observacionales mostraron un mayor riesgo de adquirir VIH-1 en las mujeres que utilizaron progestágenos inyectables de acción prolongada para la anticoncepción, pero no con contraceptivos orales conjugados.29  Una de las prioridades de salud en el este y sur de África, donde la incidencia del VIH- 1 en mujeres jóvenes es muy alta, 30 es averiguar si los progestágenos inyectables de acción prolongada (la forma más común de anticonceptivo usada en esta región) aumentan la transmisión del VIH - 1.

Los factores de comportamiento que aumentan la transmisión sexual del VIH - 1 sexual incluyen muchas parejas sexuales,31 y parejas concurrentes.32  Los resultados de un estudio33 de parejas heterosexuales serodiscordantes africanas mostraron que el uso del condón (auto-reporte) redujo el riesgo de transmisión del VIH- 1 por coito acto en el 78 %.33

La desigualdad por sexo es un importante motor de la epidemia del VIH, especialmente en África subsahariana, donde las mujeres representan el 57 % de las personas que viven con el VIH.3

El uso de drogas inyectables y no inyectables, incluyendo el alcohol, están asociados con un mayor riesgo en el comportamiento sexual, mientras que la inyección de drogas causa la transmisión del VIH por compartir agujas.34

Las mujeres que reportaron violencia de pareja tuvieron un aumento de la incidencia de infección por VIH en un estudio sudafricano35. ONUSIDA ha identificado al estigma contra el VIH, a la discriminación y a las leyes punitivas contra grupos de alto riesgo (por ejemplo, hombres que tienen sexo con hombres, usuarios de drogas inyectables y trabajadores sexuales) como barreras para que las personas se sometan a la prueba del VIH, accedan a la atención gratuita y adopten medidas preventivas eficaces.3

Patogenia

Ciclo de vida del VIH y respuestas inmunes del huésped

El blanco principal del VIH  son los linfocitos T CD4 activados; la entrada es a través de la interacción con los CD4 y los correceptores de quimiocinas, CCR5 o CXCR4. Otras células que llevan CD4 y los receptores de quimioquinas también están infectadas, incluyendo el resto de las células CD4 T, monocitos y macrófagos, y células dendríticas. La infección por VIH independiente de CD4 puede ocurrir, en particular en astrocitos37 y células epiteliales renales, 38 y la posterior expresión del gen del VIH tiene un papel importante en la patogénesis del trastorno asociado al desorden neurocognitivo por VIH (relacionada con astrocitos) y de la nefropatía (relacionada con las células epiteliales). Una gama de proteínas del huésped interaccionan con proteínas del VIH o del ADN del VIH a ya sea para restringir o promover la replicación del virus en tipos de células específicos.

La transmisión del VIH a través de membranas mucosas se establece generalmente por un virus fundador, que tiene propiedades fenotípicas únicas que incluyen el uso de CCR5 en lugar de CXR4 para la entrada, 46 una mayor interacción con las células dendríticas, y la resistencia al interferón-α.47 La transmisión del virus fundador es seguida por un rápido aumento en la replicación del VIH y luego una inducción notable de citocinas y quimiocinas inflamatorias, que está en marcado contraste con la respuesta inicial mínima para otras infecciones virales crónicas, tales como la hepatitis B o la hepatitis C.48

La carga viral luego disminuye a un punto de referencia cuyo nivel es establecido en gran parte por la respuesta inmune innata y adaptativa. Los CD8 killing específicos contra el VIH de las células infectadas mediadas por las células T ocurre poco después de la infección y la respuesta inmune adaptativa potente para el VIH selecciona para la aparición de mutaciones en epítopos clave, a menudo llevando a un escape inmunológico.49

En algunos tipos de HLA, como individuos con alelos HLA-B27 infectado con subtipo B, puede surgir una respuesta inmune efectiva, que se caracteriza por las células T específicas para el VIH con gran avidez, polifuncionalidad y capacidad de proliferar tanto contra los péptidos inmunodominantes como  péptidos de escape.50 51 Sin embargo, en casi todos los individuos ocurre el agotamiento progresivo de las células T específicas para el VIH, caracterizado por una alta expresión de muerte programada 1 (PD-1) tanto en las células T totales como  específicas para el VIH y una pérdida de función de efector.52

Los anticuerpos neutralizantes se presentan aproximadamente 3 meses después de la transmisión.53 Los anticuerpos ampliamente, capaces de neutralizar muchos subtipos del VIH-1, se producen en alrededor del 20% de los pacientes.54 Estos anticuerpos se caracterizan por una alta frecuencia de mutaciones somáticas que a menudo tardan años en desarrollarse.55 Estos anticuerpos neutralizantes no suelen proporcionar beneficio para el paciente, debido al desarrollo de escape viral por mutaciones.56 La producción de anticuerpos neutralizantes mediante el uso de nuevas estrategias de diseño inmunógeno es un punto importante de la investigación de vacunas. 57

La respuesta inmune innata al VIH está mediada en gran parte por las células asesinas naturales, y también es crucial para el control del virus. El escape viral mutante también emerge y restringen los efectos antivirales de las células asesinas naturales.

Disfunción inmune

El sello distintivo de la infección por el VIH es el progresivo agotamiento de las células T CD4, debido a una menor producción y a una mayor destrucción. Las células T CD4 se eliminan por infección directa, por efectos de la formación de sincicios, por la activación inmune, proliferación, y senescencia.59

En la infección temprana, la reducción transitoria de las células T CD4 circulantes es seguida por la recuperación de las concentraciones cercanas a las normales que luego disminuyen lentamente a cerca de 50-100 células por microlitro.

El efecto más importante en la homeostasis de células T ocurre muy pronto en el tracto gastrointestinal, que sufre un agotamiento masivo de células T CD4 activadas con recuperación mínima después de la terapia antirretroviral.60 Además de la pérdida del total de células T CD4, ocurren cambios profundos en subconjuntos de células T de incluyendo la pérdida preferencial de células T-helper-17 y las células T invariantes asociadas a las mucosas que son cruciales para la defensa contra las bacterias.61 62

La profunda reducción de las células linfoides en el tracto gastrointestinal, junto con la apoptosis de los enterocitos, y el aumento de la permeabilidad del tracto gastrointestinal conducen a un aumento de la concentración plasmática de productos microbianos tales como lipopolisacáridos.63

Por último, la destrucción de la red celular fibroblástica reticular, la deposición de colágeno y el acceso restringido al factor de supervivencia de las células T interleucina 7 en el tejido linfoide contribuyen aún más al agotamiento de células CD4-CD8 y células Ts.64

Activación inmunitaria

Infección por el VIH también se caracteriza por un marcado aumento en la activación inmune, que incluye tanto la adaptación de los sistemas inmunes innatos y anormalidades en coagulación.65 Los controladores para la activación inmune incluyen los efectos directos del VIH como un ligando para el receptor de tipo Toll ( TLR7 y TLR 8) expresados en células dendríticas plasmacitoides, que conducen a la producción de interferón-α; translocación microbiana con lipopolisacáridos como un potente activador o TLR4 que conduce a la producción de citoquinas pro-inflamatorias tales como interleucina 6 y factor de necrosis tumoral α ( TNFa); co-infección con virus tales como el citomegalovirus que inducen una profunda expansión de células T activadas específicas para citomegalovirus y a una proporción reducida de las células T auxiliares-17 y T reguladoras, especialmente en el tracto gastrointestinal. 61 63 66 67

Existe evidencia de inflamación residual o aumento de la activación inmune, incluso en pacientes con VIH con una adecuada restauración de las células T CD4 con la terapia antirretroviral. Los marcadores de la inflamación residual en pacientes con VIH que reciben antirretrovirales se ha asociado de forma significativa con la mortalidad, la enfermedad cardiovascular 68, 69 cáncer, 70 enfermedad neurológica, el 71 y del hígado.72

La intensificación de la terapia antirretroviral en los participantes con supresión virológica con la adición del inhibidor de la integrasa raltegravir redujo la activación de células T en aproximadamente un tercio de participantes.73 Estos datos sugieren que la replicación del VIH de bajo nivel podría contribuir a la inflamación persistente. Tratamiento delas  co-infecciones tales como citomegalovirus y hepatitis C también reduce la activación de células T. 74 75

Aunque muchos estudios han identificado asociaciones entre diferentes biomarcadores de inflamación y eventos clínicos adversos, la causalidad en los estudios en personas ha sido difícil de establecer. Hasta el momento, las estrategias dirigidas a reducir la inflamación residual en pacientes con VIH han consistido en pequeños estudios observacionales con puntos finales subrrogantes.76 Varios fármacos que están disponibles para otras indicaciones (por ejemplo, estatinas, aspirina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, e hidroxicloroquina) tienen la potencial para reducir la inflamación asociada al VIH.76 Son necesarios estudios aleatorios controlados para determinar si actuar sobre la inflamación en pacientes con supresión virológica en terapia antirretroviral tendrá un efecto clínico significativo.