Introducción

Durante más de 40 años, los nefrólogos han clasificado a la insuficiencia renal como dos síndromes diferentes -insuficiencia renal aguda e insuficiencia renal crónica. Mientras que la enfermedad renal crónica (ERC) fue reconocida en el siglo XIX, la lesión renal aguda (LRC) comenzó a ser evidente durante el bombardeo a Londres durante la II Guerra Mundial, cuando se comprobó que las lesiones por aplastamiento podían causar un cese dramático pero reversible de la función renal.

Los estadios y etapas de ambos síndromes renales se establecen mediante la concentración de creatinina sérica o el índice de filtrado glomerular (IFG), marcadores funcionales que fueron identificados a principios del siglo XX. El tratamiento del deterioro renal avanzado en ambos síndromes es la diálisis.

Durante la última década se han desarrollado modelos conceptuales separados para la ERC y la LRA que facilitan enfoques organizados para la investigación y los ensayos clínicos. Sin embargo, estudios epidemiológicos y mecánicistas recientes indican que los dos síndromes no son entidades diferentes sino que están estrechamente interconectados—la ERC es un factor de riesgo de LRA, y la LRA es un factor de riesgo para el desarrollo de la ERC; a su vez, ambos síndromes son factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Definición de la lesión renal aguda

Generalmente, hasta 2004, la definición de LRA era, con algunas variantes, el aumento brusco de la creatininemia, con frecuencia acompañado por oliguria. El diagnóstico diferencial de larga traducción incluía a la uremia prerrenal, la obstrucción posrenal del tracto urinario y las enfermedades renales intrínsecas (habitualmente categorizadas sobre una base anatómica), incluyendo la enfermedad renovascular, la glomerulonefritis, la nefritis intersticial aguda y la necrosis tubular aguda.

La definición funcional recientemente aceptada, basada en los cambios específicos de la concentración de creatinina sérica y el volumen urinario, complementa el diagnóstico hecho sobre bases anatómicas. Las definiciones han estandarizado el estudio de la LRA, permitiendo clasificar a los pacientes en subgrupos de diferentes grados. Sin embargo, estas definiciones no incorporan al diagnóstico el esquema importante que incluye las diversas causas de LRA (por ej., la urenia prerrenal vs. la LRA intrínseca).

En estudios clínicos se están identificando y evaluando posibles biomarcadores para predecir el riesgo de LRA y, el pronóstico y la respuesta terapéutica en los pacientes con LRA. A pesar de algunos progresos, no se ha logrado concretar la promesa de contar con biomarcadores que puedan usarse para clasificar y estratificar a los pacientes de acuerdo al riesgo.

Evidencia epidemiológica de la conexión entre los dos síndromes

El desarrollo de nuevas definiciones por consenso ha facilitado el conocimiento de los factores epidemiológicos asociados a la LRA, enfocadas en la prevalencia y el resultado a corto plazo y largo plazo. Los estimados de la prevalencia de LRA oscilaban mucho antes de implementar los sistemas de clasificación de la LRA (1 a 26%) debido a las diferencias en las definiciones (basadas en los códigos de de la 9ª Revisión de la Clasificación Internacional de las Enfermedades); la necesidad de diálisis de los pacientes o, la evaluación de grupos específicos de alto riesgo, como los pacientes en salas de cuidados intensivos o quirúrgicos, o que sufren sepsis.

Sin embargo, grandes estudios epidemiológicos confirman que la incidencia de LRA en la población de pacientes internados en hospitales generales está aumentando, quizás a más del doble. En la actualidad se conocen múltiples factores de riesgo de LRA como la edad avanzada,  la diabetes mellitus y la raza negra. En la ERC se han identificado factores de riesgo similares. No obstante, el factor de riesgo más importante de LRA es la ERC preexistente, la cual aumenta casi 10 veces el riesgo, comparado con la ausencia de ERC.

Síndrome de interconexión entre la lesión renal aguda y la enfermedad renal crónica
 

La mortalidad intrahospitalaria es extremadamente elevada entre los pacientes con LRA, principalmente los tratados con diálisis. Sin embargo, entre los pacientes con y sin enfermedad renal, los estudios de observación han mostrado una relación entre los aumentos pequeños de la concentración de creatinina sérica y un aumento no lineal del riesgo de resultados adversos a corto y largo plazo.

Comúnmente, se cree que los pacientes que han recuperado su función renal luego de una LRA tienen resultados benignos a largo plazo pero desde 2008, muchos estudios de observación comprobaron una asociación entre la LRA, incluyendo los casos leves, y el desarrollo subsecuente de ERC.

Esos estudios han hallado que una proporción importante de pacientes con LRA, aun aquellos sin enfermedad renal, suelen recuperar algo de la función renal pero luego experimentan la progresión a estadios avanzados de ERC. Los estudios de observación han comprobado que LRA provoca una nueva ERC, la progresión de la ERC preexiste, un aumento del riesgo de enfermedad renal terminal a largo plazo y un exceso de mortalidad.
 
La LRA puede conducir a la ERC, independientemente de su etiología. Por ejemplo, un estudio de observación mostró una asociación entre el diagnóstico de preeclampsia y el desarrollo posterior de enfermedad renal terminal.

En un estudio de beneficiarios de Medicare hospitalizados, la LRA se asoció con riesgo de nefropatía terminal , que fue 13 veces superior al de los pacientes sin LRA, mientras que el riesgo de nefropatía terminal fue 40 veces superior si los pacientes tenían LRA y ERC preexistente.

En otro estudio, luego del ajuste de los potenciales factores de error (diabetes, IFG estimado basal bajo, LRA con requerimiento de diálisis) se asoció en forma independiente con un riesgo 28 veces más elevado de alcanzar los estadio 4 o 5 de la ERC, y un riesgo de muerte que fue más de 2 veces superior, como los riesgos de los pacientes hospitalizados que no requerían diálisis.

En un estudio canadiense de pacientes con LRA que requerían diálisis intrahospitalaria y que sobrevivieron sin diálisis al menos 30 días después del alta, el riesgo de nefropatía terminal fue 3 veces más elevado que el riesgo en una cohorte comparativa, pero el riesgo de muerte no se elevó.

Amdur et al. examinaron los resultados  a largo plazo de la necrosis tubular aguda, una forma grave de LRA diagnosticada mediante las características del análisis de orina y de la evolución clínica, o por la presencia de células necróticas o de regeneración tubular en la biopsia. Los pacientes con necrosis tubular aguda sin ERC preexistente tuvieron una progresión más rápida al estadio 4 de la ERC que los pacientes con LRA en quienes la necrosis tubular aguda no fue diagnosticada.
 
Los pacientes con ERC o necrosis tubular aguda tenían mayor mortalidad que la muestra comparativa de pacientes hospitalizados gravemente enfermos sin LRA. Varios hallazgos indican que la LRA no solo está directamente relacionada con la progresión a la ERC sino que también la origina.

En primer lugar, la mayor gravedad de la LRA se asocia con el desarrollo de ERC.

Segundo, la repetición de episodios de LRA anticipa el desarrollo de ERC.

Tercero, la ERC ha sido reportada en niños que sufrieron una LRA sin otras enfermedades coexistentes como la hipertensión, la diabetes o una enfermedad cardiovascular.

Finalmente, luego de hacer los ajustes para compensar los factores de error como la diabetes y la hipertensión, la LRA se asoció con la aparición de ERC, lo cual fortalece más el caso de los vínculos patogénicos primarios que las asociaciones debidas a la presencia de los factores de error.

Se conoce muy poco respecto de la evolución a largo plazo de la LRA, como del papel de los grupos etarios (neonatal, pediátrico o edad avanzada), el contexto clínico en el cual ocurre la LRA (ambulatorio, unidad de terapia intensiva o sala general), la causa de la LRA (isquemia, nefrotoxinas o sepsis), enfermedades renales específicas (por ej., nefritis intersticial aguda y enfermedad rrenovasacular) y, la gravedad de la lesión inicial y en curso (uremia prerrenal vs. LRA vs. LRA con indicación de diálisis), como para poder determinar resultados clínicamente significativos.

Por ejemplo, los pacientes de mayor edad son particularmente susceptibles tanto al desarrollo de sepsis como a la LRA. Aunque la sepsis es un factor etiológico común e importante en el desarrollo de la LRA, se sabe relativamente poco acerca de la evolución a largo plazo de los pacientes que sufren LRA luego de una sepsis y que sobreviven.

Lesión renal aguda, enfermedad renal crónica y enfermedad cardiovascular.

Además de su asociación con la ERC, la LRA está relacionada con el desarrollo y el tratamiento de la enfermedad cardiovascular. La estrecha asociación entre la ERC y el mayor riesgo de eventos cardiovasculares está bien documentada. Los pacientes que sobreviven a un episodio de LRA también tienen riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores, como así de progresar a la ERC, independientemente de si hay una enfermedad cardiovascular subyacente.

Los pacientes con LRA luego de una angiografía coronaria están en riesgo de hospitalización por causas cardiovasculares, infarto de miocardio y reoclusión vascular; la gravedad de la LRA ha sido relacionada con la hospitalización por insuficiencia cardíaca.

La LRA se asocia con tasas más elevadas de muerte u hospitalización posterior por accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio que las tasas asociadas a un infarto de miocardio previo. El mayor riesgo de eventos cardiovasculares luego de un episodio de LRA puede estar mediado por el desarrollo de una ERC, pero la secuela de la LRA puede aumentar en forma indirecta el riesgo de enfermedad cardiovascular, a través de la vía inflamatoria y otras vías.

Progresión a la enfermedad renal crónica luego de la lesión renal aguda

Aunque los mecanismos de la progresión de la disfunción renal subyacente en los seres humanos no se conocen por completo, los estudios en animales mostraron varias vías causales - mala adaptación de la reparación, regeneración desordenada o ambas - que pueden potenciar la aparición de la disfunción orgánica.

En una serie de estudios, Baldwin y col. propusieron que la progresión a la ERC podría ocurrir a través de procesos independientes del trastorno o de la lesión patológica aguda inicial.

La cascada de mecanismos relacionados con la progresión de la lesión incluyen los efectos de la hipertensión sistémica e intrarrenal y la hiperfiltración glomerular, la hipertrofia y la atrofia tubular, la fibrosis tubulointersticial, la esclerosis glomerular progresiva, la aterosclerosis, la susceptibilidad genética y las respuestas humorales alteradas, asociadas a la ERC.  Algunos procesos patológicos (evaluados principalmente en modelos animales) que persisten luego de la LRA son similares a aquellos que ocasionan la progresión a la ERC.

La lesión endotelial como parte del daño tubulointersticial y la insuficiencia vascular pueden ocasionar círculos viciosos de hipoxia tisular e isquemia, que a su vez afectan la función de las células renales. La combinación de insuficiencia vascular, hipertensión glomerular y fibrosis intersticial es una combinación perniciosa de mecanismos que se refuerzan mutuamente y perpetúan la lesión, obstaculizan la reparación y causan daño tisular progresivo.

Otros factores asociados a la LRA son la desregulación de la apoptosis, las respuestas celulares anormales, como las de las células epiteliales, pericitos, miofibroblastos y las células inmunológicas y de la médula ósea infiltrantes; la falta de diferenciación y la sostenida señalización profibrótica proinflamatoria; la pérdida progresiva de capilares; la alteración de los mecanismos cíclicos celulares normales y, los cambios epigenéticos en las células epiteliales e intersticiales renales.

La fibrosis puede continuar luego de que la LRA se resuelve, quizás debido a que las células fibrogénicas no vuelven a su estado de reposo, debido en parte a factores epigenéticos. Algunos de esos procesos de mala adaptación se exacerban por las dietas hipersódicas e hiperproteicas. Sin embargo, no se sabe muy bien cuál es el papel de cada tipo de células renales durante las diferentes etapas de la lesión o la recuperación en el complejo microambiente in vivo de los seres humanos.

EL curso de la enfermedad renal luego de un episodio de LRA está determinado por la magnitud de la disminución del IFG, la reversibilidad de la lesión y, el balance temporal entre la reparación efectiva y mal adaptada y los mecanismos regenerativos. Los insultos repetidos pueden empeorar los resultados a largo plazo. Los mecanismos y mediadores del ciclo celular como la hemoxigenasa 1, los factores inducibles por la hipoxia, el factor de crecimiento del endotelio vascular y, el factor de crecimiento transformante β1 se han identificado como factores protectores en la LRA, pero algunos también pueden contribuir al desarrollo de la ERC.

La desregulación crónica de esos factores y las interacciones complejas entre su expresión y la contrarregulación a lo largo del tiempo pueden determinar las características y la extensión de la respuesta fibrótica. Los papeles de esos factores como así de los mediadores vasoactivos y de la fibrosis progresiva, como el factor de crecimiento transformante β, solo están empezando a ser delineados en modelos animales. Estos mecanismos tienen la capacidad de interactuar sinérgicamente acelerando la pérdida de la función. Muchos de los mecanismos implicados en el desarrollo y la progresión de la ERC y la enfermedad cardiovascular luego de un episodio de LRA pueden tener su origen en las terapias convencionales.

Enfermedad renal crónica como factor de riesgo de lesión renal aguda

La consecuencia clínica de la LRA superpuesta a la ERC o insuficiencia renal aguda sobre la nefropatía crónica ha sido reconocida pero poco evaluada. Los pacientes con ERC pueden estar en riesgo de sufrir un descenso transitorio de la función renal consistente con la LRA. Los mecanismos por los cuales ocurre ese descenso incluyen la insuficiencia de la autorregulación, la vasodilatación anormal, la susceptibilidad a los agentes antihipertensivos y los efectos colaterales de los medicamentos (diuréticos, inhibidores del sistema renina–angiotensina–aldosterona y nefrotoxinas).

Los cambios fisiológicos relacionados con la edad, incluyendo la declinación del IFG que ocurre en la mayoría de las personas a partir de los 50 años y la pérdida de la reserva renal, también pueden ocurrir en las personas mayores en riesgo de LRA. La insuficiencia cardíaca congestiva, que suele presentarse tanto en los pacientes con LRA como en los pacientes con ERC, puede asociarse con cambios agudos en la función renal. El corazón se somete a alteraciones moleculares progresivas similares a las que ocurren en el riñón después de la lesión.

Muy poco se sabe del papel de las respuestas fisiológicas normales y anormales en los pacientes con LRA y ERC, incluyendo los resultados inesperados de las terapias convencionales, los mecanismos de adaptación o inadaptación a largo plazo en los seres humanos, pero deben ser evaluados. En los modelos animales, la ERC aumenta notablemente la gravedad de la sepsis y la LRA inducida por la sepsis, debido a la alteración de las vías fisiopatológicas y las dianas de los medicamentos (por ej., el factor de crecimiento del endotelio vascular y la proteína 1 del cuadro de grupo de alta movilidad).

Sería útil tener tejidos y otras muestras de pacientes bien caracterizados con diversos tipos de LRA para probar la hipótesis básica sobre el papel de la expresión y traducción del gen específico, como así los cambios epigenéticos en la LRA. Por otra parte, el papel del medio urémico en la patogénesis entrelazada de la LRA y la ERC no ha sido aún aclarado.

Preguntas sin respuesta

Los resultados a largo plazo de la LRA no han sido bien documentados. La existencia de numerosos sesgos respecto de los métodos de selección y determinación ha obstaculizado los enfoques de los estudios de observación que han utilizado bases de datos administrativas. 

Los datos de los pacientes indican que la evolución de la ERC puede estar influenciada por episodios de LRA pero de una manera compleja que hace que el modelo se torne más difícil. El estudio Assessment, Serial Evaluation, and Subsequent Sequelae of Acute Kidney Injury (ASSESS-AKI) evalúa en forma prospectiva los resultados a largo plazo de los pacientes hospitalizados con o sin ERC luego de un episodio de LRA, con el fin de establecer la historia natural de esa condición e identificar los factores de riesgo de progresión y desarrollo de complicaciones, incluyendo la enfermedad cardiovascular, y las asociaciones entre los posibles biomarcadores y resultados a largo plazo.

Los datos de observación indican que luego del alta hospitalaria, algunos pacientes con LRA continúan siendo evaluados por generalistas, cardiólogos o nefrólogos. En los pacientes con LRA, es necesario evaluar periódicamente la función renal; la evaluación de la progresión y el resultado a largo plazo después del alta hospitalaria se llevarán a cabo mediante la determinación del cociente albúmina-creatinina urinaria.

El tratamiento apropiado para los pacientes que sobreviven a un episodio de LRA, independientemente de si tienen ERC, aún no ha quedado establecido definitivamente. Los enfoques terapéuticos razonables para los pacientes sin nefropatía preexistente pero con evidencia de lesión renal es, primero, “no dañar, evitando los medicamentos nefrotóxicos (antiinflamatorios no esteroides; agentes de radiocontraste).

Por otra parte, se debe determinar el tratamiento apropiado de los factores de riesgo de ERC importantes, como la diabetes y la hipertensión. En cada paciente se deberá evaluar el uso preventivo de los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la dieta hiposódica o ambos.

Sin embargo, no se sabe si esto conducta terapéutica mejora o empeora los resultados en los pacientes con LRA o en aquellos con una combinación de LRA sobre una ERC. Es necesario que el médico de atención primaria y el nefrólogo hagan el seguimiento de los pacientes que han tenido un episodio de LRA superpuesta a una  ERC.

Los resultados de ensayos previos de diálisis y tratamientos farmacológicos de pacientes con LRA grave han tenido objetivos diversos (vasculares, regenerativos e inflamatorios)  y no han dado lugar a tratamientos clínicamente importantes. Hay vías moleculares entrelazadas que participan en la reparación, regeneración y respuestas inadaptadas, lo cual puede llevar a la fibrosis.

En general, los estudios en animales sobre los cuadros fisiopatológicos de la LRA y los posibles tratamientos no han considerado la multiplicidad de respuestas simultáneas que se originan en la evaluación experimental.

Las señales que son protectoras en los estadios iniciales posteriormente, durante el curso de la LRA, pueden promover el daño o impedir la reparación, lo que pone en evidencia la necesidad de terapias que actúen en el sitio y el momento correctos. Se están evaluando los efectos protectores de los fármacos antiinflamatorios, pequeñas  ribointerferencias, condicionamientos isquémicos remotos anteriores (por ej., un período breve de isquemia en tejidos distantes, seguido de un intervalo corto de reparación) y, las células madre del mesénquima.

En la actualidad se están desarrollando nuevos enfoques que permitirían hacer una terapia celular dirigida selectivamente, aumentando localmente la dosis renal activa y la recuperación de la LRA establecida sin aumentar los efectos colaterales sistémicos. Sin embargo, ese control tan estricto puede ser bastante difícil de hacer utilizando un solo medicamento y puede requerir agentes de acción amplia dirigidos a las vías comunes finales.

Lamentablemente, dicen los autores, no se dispone de grupos de mediadores de los procesos celulares que intervienen en las complejas respuestas a la lesión, que puedan ser utilizados en los ensayos clínicos. En la presente década, científicos e investigadores traslacionales de ensayos clínicos se enfrentarán al problema de la intervención medicamentosa y las características clínicas de los pacientes que responden a esos tratamientos.

Los autores expresan que se necesitan nuevos enfoques terapéuticos para la LRA, además de evidencias surgidas de estudios de prevención controlados bien diseñados, y la realización de ensayos con poblaciones de pacientes específicos.

Para las futuras investigaciones de intervención en la LRA es importante considerar su estadio, duración y contexto clínico, como se contempla en los estudios de observación clínica y el desarrollo de enfoques proteómicos y metabólicos para el diagnóstico y el pronóstico, mejorando la fenotipificación de los pacientes con LRA (incluyendo la complejidad clínica, los factores ambientales y las interacciones farmacológicas), determinando los genes vinculados a la susceptibilidad a la enfermedad y la evolución.

Mientras que la evaluación, caracterización y validación de biomarcadores específicos y pruebas de estrés funcionales en estudios de observación y ensayos clínicos pueden mejorar las investigaciones y ayudar a trasladar los resultados de las ciencias básicas a abordajes terapéuticos a la cabecera del paciente, para mejorar los resultados en los pacientes con LRA en presencia o ausencia de ERC.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti