Introducción y objetivos

Los antipsicóticos atípicos resultan eficaces para el tratamiento agudo y de mantenimiento de los pacientes con trastorno bipolar (TBP). Si bien estos fármacos tienen un perfil favorable de tolerabilidad en comparación con los antipsicóticos típicos, su administración puede provocar alteraciones metabólicas y efectos anticolinérgicos que resultan problemáticos para los pacientes.

Esto es importante si se considera que los pacientes con TBP tienen un riesgo elevado de comorbilidades cardiovasculares y mortalidad de origen cardiovascular. Por este motivo, es necesario contar con antipsicóticos atípicos con un perfil metabólico favorable. También, debe tenerse en cuenta que la combinación de los antipsicóticos atípicos con estabilizadores del estado de ánimo puede generar un nivel aun mayor de efectos adversos metabólicos.

La asenapina es un antipsicótico atípico con un perfil metabólico favorable que puede resultar útil para el tratamiento de los pacientes con TBP. El agente se encuentra aprobado en Europa para el tratamiento de los adultos con TBP tipo I que presentan episodios maniacos. Asimismo, en Estados Unidos y otros países, se cuenta con la aprobación para el uso de asenapina en pacientes con esquizofrenia. Entre las ventajas de la asenapina, se incluye la ausencia de actividad sobre los receptores colinérgicos muscarínicos, el perfil de acción favorable en términos metabólicos y la disponibilidad de una formulación sublingual.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la información disponible sobre el tratamiento con asenapina sublingual en pacientes con TBP que cursan episodios agudos maniacos o mixtos.

Perfil farmacológico de la asenapina

La asenapina se encuentra disponible en formulaciones sublinguales de 5 mg y 10 mg. El comprimido se disuelve rápidamente en la saliva y es absorbido a nivel de la mucosa bucal. Su biodisponibilidad es del 35% y se ve afectada por el consumo simultáneo de alimentos o bebidas. Por este motivo, no se recomienda ingerir alimentos o bebidas durante los 10 minutos posteriores a la administración de la sustancia. El máximo de concentración plasmática se alcanza entre las 0.5 y 1.5 horas de su administración. La ingesta del comprimido disminuye su biodisponibilidad en forma significativa.

El máximo nivel de concentración plasmática se alcanza a los 60 minutos de administrar una dosis de 5 mg de asenapina y es de 4 ng/ml. La vida media del fármaco es de 24 horas y el estado estacionario se alcanza dentro de los 3 días de tratamiento. La asenapina se une a las proteínas plasmáticas en un 95% y su volumen de distribución es elevado. El metabolismo tiene lugar principalmente a nivel del sistema enzimático citocromo P450 (CYP) y es llevado a cabo por la isoenzima CYP1A2, aunque en menor medida también participan las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6. Dicho proceso metabólico constituye un sitio de interacciones entre la asenapina y otros agentes.

La monoterapia con asenapina puede iniciarse con una dosis de 10 mg dividida en dos tomas diarias que puede disminuirse hasta 5 mg por cuestiones de tolerabilidad. Si la sustancia se prescribe en combinación con litio o valproato, se recomienda iniciar el tratamiento con 5 mg. El mecanismo de acción de la asenapina incluye el antagonismo de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7 dopaminérgicos D1, D2, D3 y D4, adrenérgicos alfa 1 y 2 e histaminérgicos H1. El fármaco no tiene una actividad significativa sobre los receptores colinérgicos muscarínicos. Esto se asocia con un riesgo bajo de efectos adversos anticolinérgicos.

Empleo de asenapina en pacientes con episodios agudos maníacos o mixtos

La eficacia de la monoterapia a corto plazo con asenapina fue observada en estudios realizados en pacientes bipolares con episodios maníacos o mixtos. El agente también se utiliza en combinación con litio u olanzapina. Los resultados de un estudio realizado en pacientes con episodios maníacos o mixtos indicaron la superioridad significativa de la asenapina y la olanzapina en comparación con el placebo al evaluar la modificación del puntaje de la Young Mania Rating Scale (YMRS) luego de 21 días de seguimiento. El tratamiento activo también fue significativamente superior al placebo al evaluar los parámetros secundarios de eficacia y los índices de respuesta y remisión. No obstante, el cumplimiento del tratamiento fue mayor entre los pacientes tratados con olanzapina en comparación con los que recibieron asenapina. No se hallaron diferencias significativas entre ambos tratamientos a largo plazo.

La evaluación del efecto de la asenapina y la olanzapina sobre los síntomas depresivos en pacientes bipolares con episodios maníacos o mixtos tuvo lugar en un estudio mediante la aplicación de las escalas Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) y Clinical Global Impression for Bipolar Disorder-Depression (CGI-BP-D). El tratamiento con asenapina fue estadísticamente superior en comparación con la administración de placebo, en tanto que no se observaron diferencias significativas entre la olanzapina y el placebo. Es necesario contar con estudios adicionales para confirmar los hallazgos mencionados.

En un estudio se evaluó la combinación del tratamiento con 5 mg/día a 10 mg/día de asenapina y el litio o el valproato en pacientes con TBP que cursaban un episodio maníaco o mixto. Los resultados de la aplicación de la YMRS indicaron la superioridad significativa de la asenapina en comparación con el placebo en términos de índice de respuesta y remisión en las primeras 12 semanas de seguimiento. No obstante, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos a las 52 semanas de tratamiento. De todos modos, los índices de remisión fueron demasiado elevados como para obtener conclusiones definitivas.

La monoterapia con asenapina se asoció con la aparición de efectos adversos generalmente leves a moderados, como la sedación, los mareos, la somnolencia, la fatiga, el aumento ponderal y los vómitos, entre otros. La frecuencia de síntomas extrapiramidales ante la administración de asenapina fue baja y comparable frente a la observada al administrar olanzapina. Los efectos adversos más frecuentes observados en este caso fueron la acatisia, la distonía y la bradiquinesia. La aplicación de las escalas Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS), Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) y Simpson-Angus Scale (SAS) no arrojó cambios significativos entre el inicio y el final del tratamiento. En cuanto al aumento ponderal, la asenapina tuvo un perfil más favorable que la olanzapina. Dicha diferencia también fue observada en estudios a más largo plazo. El tratamiento con asenapina u olanzapina no se asoció con cambios significativos de los parámetros de laboratorio, los niveles de prolactina y los hallazgos electrocardiográficos. La tolerabilidad del tratamiento a largo plazo fue buena y no difirió entre ambos antipsicóticos.

El tratamiento combinado con asenapina y litio o valproato se asoció con una mayor frecuencia de efectos adversos en comparación con la administración de placebo en combinación con los estabilizadores del estado de ánimo. No obstante, la frecuencia de efectos adversos graves fue baja y comparable entre ambos grupos. Los efectos adversos más frecuentes asociados con la administración de asenapina incluyeron la sedación, la somnolencia, la depresión y el aumento ponderal, entre otros. En cambio, la frecuencia de síntomas extrapiramidales fue menor entre los pacientes tratados con asenapina en comparación con los que recibieron placebo. En cuanto al intervalo QT corregido, la asenapina no lo prolongaría en forma significativa.
 
Estrategias de reemplazo de los fármacos

De acuerdo con la información disponible, el reemplazo de los antipsicóticos típicos y atípicos por asenapina puede efectuarse mediante la administración de 5 mg de esta última sustancia en dos tomas diarias en la primera semana. La dosis se incrementará en forma posterior según el criterio del profesional. En general, no se observaron efectos adversos significativos ante el reemplazo inmediato de un agente por otro. Los efectos adversos más frecuentes ante el cambio de un antipsicótico determinado por asenapina incluyeron el insomnio, la somnolencia, las cefaleas y las náuseas. Es posible indicar que el reemplazo rápido de un antipsicótico típico o atípico por asenapina es factible. No obstante, los autores recomiendan precaución si el antipsicótico para reemplazar tiene efectos anticolinérgicos debido al riesgo de un síndrome de suspensión. En este caso, la interrupción debe ser paulatina.

Poblaciones especiales

La administración de asenapina no se encuentra indicada para el tratamiento de los niños y adolescentes debido a la ausencia de información sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento en dicha población. En cuanto a los ancianos, se informó un aumento del 40% de la exposición al fármaco en comparación con lo observado en adultos, aunque en este caso, la información disponible también es limitada. Los resultados de un estudio indicaron beneficios ante la administración de asenapina a pacientes de 60 años en adelante. La dosis de la sustancia se incrementó en forma paulatina hasta alcanzar una media de 20 mg/día. El tratamiento fue bien tolerado y provocó sedación moderada en unos pocos pacientes. Es necesario contar con más estudios sobre la administración de asenapina a la población geriátrica con TBP.
 
Discusión

La asenapina es un antipsicótico eficaz y bien tolerado para el tratamiento de los pacientes con TBP que cursan episodios maníacos o mixtos, tanto como monofármaco o en combinación con el litio o el valproato. Su eficacia es comparable frente a la eficacia de dosis equivalentes de olanzapina. Los beneficios y la tolerabilidad de la asenapina también fueron apropiados a mediano y largo plazo. Esto es importante si se consideran la cronicidad y los síntomas residuales asociados con el TBP. A diferencia de la olanzapina, la asenapina se vincula con un riesgo bajo de efectos metabólicos a largo plazo. No obstante, la falta de estudios a largo plazo constituye una limitación para su administración a los pacientes con TBP.

El perfil farmacodinámico de la asenapina permite indicar la posibilidad de efectos antidepresivos. De hecho, los resultados de diferentes estudios indicaron la eficacia del agente en pacientes con síntomas depresivos. También, puede sugerirse la utilidad de la asenapina para el tratamiento de los pacientes que presentan estados bipolares agudos mixtos. De todos modos, no se cuenta con información fidedigna que permita recomendar la administración de asenapina para el tratamiento de los pacientes bipolares que presentan episodios mixtos o depresivos, aunque los resultados favorables del tratamiento con asenapina pudieron confirmarse en la práctica clínica.

La administración de asenapina se asocia con un riesgo bajo de aumento ponderal e interacciones farmacológicas y no presenta efectos adversos antimuscarínicos. La ausencia de efectos antimuscarínicos favorece la aparición de acatisia, que generalmente es controlable mediante la disminución de la dosis o el agregado de un betabloqueante, una benzodiazepina o un anticolinérgico. La formulación sublingual mejora el cumplimiento del tratamiento, especialmente en pacientes que presentan dificultades para deglutir, y disminuye el riesgo de sobredosis. En la práctica clínica, la asenapina también resulta eficaz y bien tolerada al ser combinada con litio o valproato.