Introducción
En el año 2007, el Grupo Internacional de Trabajo (International Working Group [IWG]) para Nuevos Criterios de Investigación para el Diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer propuso un nuevo marco conceptual para basar el diagnóstico de esta enfermedad en la presencia de biomarcadores, con el fin de favorecer la intervención temprana en estadios de pródromos y facilitar estudios de investigación sobre prevención secundaria en estadios preclínicos.
La investigación sobre biomarcadores aclaró, en gran medida, el valor de cada marcador en el diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer (EA). Las alteraciones en la memoria episódica deberían ser evaluadas mediante la medición de recuerdos con indicios; además, los expertos revisaron la importancia de la atrofia del hipocampo, se conoce mejor el valor y el significado de los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo (LCR), y la interpretación de datos de las tomografías computarizadas por emisión de positrones (PET) ha mejorado considerablemente.
El objetivo de la presente revisión fue presentar un algoritmo diagnóstico nuevo para la EA típica, mejorar los criterios para las formas atípicas de la enfermedad, optimizar el diagnóstico para la forma mixta, crear criterios para el diagnóstico en estadios preclínicos y diferenciar los biomarcadores de diagnóstico de los de progresión de la enfermedad, además de aclarar cómo se pueden aplicar estos criterios según el principio de alta especificidad.
Avances conceptuales de los nuevos criterios y métodos
"La alteración en la memoria episódica se correlacionó con el volumen del hipocampo"
En forma tradicional se definió a la EA como un tipo de demencia, pero inicialmente el diagnóstico clínico sólo se podía designar como probable mientras el paciente estuviera vivo, dado que se debía confirmar histopatológicamente luego del fallecimiento, y sólo se podía asignar el diagnóstico clínico cuando la enfermedad hubiera avanzado hasta el punto de provocar discapacidad funcional considerable, con características de demencia.
En 2007, el IWG reclasificó la enfermedad como una entidad clinicobiológica, en lugar de clinicopatológica, y propuso que podía ser diagnosticada durante la vida y en forma independiente de la demencia, en presencia de dos características: fenotipo típico de memoria episódica (poco recuerdo libre y falta de normalización con indicios) y biomarcadores que apoyaran el diagnóstico (resonancia magnética [RM] estructural, PET o pruebas de LCR para cadena amiloide beta o de proteína tau). La alteración en la memoria episódica se correlacionó con el volumen del hipocampo, específicamente con el campo CA1. Estos cambios en los criterios permitieron realizar el diagnóstico de EA en estadios precoces o de pródromos.
En 2010, se efectuaron las primeras correcciones importantes de estos criterios, dado que se distinguió claramente la enfermedad clínica y la histopatología, definida por lesiones neuronales específicas (placas seniles y ovillos neurofibrilares, con pérdida de neuronas y sinapsis, además de angiopatía amiloide cerebral frecuente) luego del fallecimiento.
Se propusieron dos estados para la EA preclínica:
1. Asintomático con riesgo de la enfermedad (biomarcadores positivos, sin signos ni síntomas clínicos).
2. Enfermedad presintomática (portadores de mutaciones para la forma monogénica, autosómico dominante, de la enfermedad, con penetrancia casi completa).
Esta clasificación incluyó, además, las definiciones operativas de enfermedad atípica y mixta, y los biomarcadores fueron categorizados como fisiopatogénicos (si eran indicadores de amiloidosis cerebral y taupatía, como las PET con marcadores de amiloide y las concentraciones de estas proteínas en LCR) o topográficos (si identificaban cambios cerebrales en regiones sugestivas de la patología, como atrofia del lóbulo temporal medial en RM o menor metabolismo en regiones temporoparietales en PET).
En 2011, se publicaron los criterios de NIA-AA, que proponían 3 diferentes grupos de criterios de diagnóstico según el estadio de la enfermedad, y distintos grados de probabilidad de que el cuadro se debiera a EA según la información provista por los biomarcadores; podían ser aplicados aun si no había posibilidad de estudiar biomarcadores.
Diversos estudios indicaron que la certeza diagnóstica de los criterios IWG era alta (93 a 100% en comparación con otros criterios), pero dado que los criterios publicados en 2007 tienen sus limitaciones, el IWG decidió mejorarlos mediante una búsqueda profunda de la bibliografía en bases de datos informatizadas y posterior revisión por parte de distintos especialistas.
Algoritmo diagnóstico revisado para EA típica
En muchas enfermedades cerebrales existen trastornos de la memoria que se manifiestan como déficits del recuerdo libre. En la EA hay alteraciones de la memoria episódica específica por disfunción del hipocampo, y esto puede ser identificado mediante distintas pruebas, como las de aprendizaje de listas: FCSRT, por ejemplo, podría ser un marcador clínico válido para la forma típica de la enfermedad, con alta especificidad. Los resultados negativos se correlacionaron con atrofia del hipocampo, pérdida de sustancia gris del lóbulo temporal medial y cambios en el LCR sugestivos de EA, incluso en estadios de pródromos.
Los biomarcadores de LCR y las PET para proteína amiloide son altamente específicos en cuanto a la correlación con los estudios histopatológicos post mortem de pacientes con EA. La proteína amiloide beta1-42 en LCR refleja en forma inversa la carga de amiloide cerebral, T tau se relaciona directamente con la intensidad de degeneración neuronal y P tau parece ser un marcador de ovillos y la proteína más certera para distinguir las demencias por EA de las que no lo son.
En un estudio de autopsias, la sensibilidad de niveles bajos de proteína amiloide beta1-42 en LCR para detectar EA fue de 96.4%, pero este parámetro solo no es suficientemente específico para diagnosticar la enfermedad. La velocidad de progreso a alteraciones cognitivas es mayor en pacientes con alta relación entre proteína T o P tau y amiloide beta1-42, y la combinación de estas tres proteínas permite predecir con gran certeza demencia por EA (con 90 a 95% de sensibilidad y 90% de especificidad).
Incluso se observaron alteraciones en la relación normal de estas 10 a 15 años antes de los primeros síntomas de demencia en pacientes con EA por mutaciones en los genes autosómicos dominantes. Esta combinación parece ser útil para diferenciar EA de otras demencias neurodegenerativas, y tiene buena correlación con los diagnósticos post mortem.
La PET para proteína amiloide se considera un marcador sustituto de patología fibrilar amiloide cerebral, ya que la medición cuantitativa y cualitativa con ligandos de PET se correlacionó fuertemente (hasta 96%) con la presencia de placas neuríticas seniles en estudios post mortem y este estudio es capaz de predecir adecuadamente la progresión de la enfermedad. La capacidad de los marcadores de LCR y la PET para identificar individuos con riesgo de deterioro cognitivo es similar, y parece haber gran correlación entre ambos tipos de marcadores (una alta unión de ligandos en la PET se relacionó con bajas concentraciones de amiloide beta1-42 en LCR).
Los autores afirman que se puede diagnosticar EA típica en casos con un síndrome de amnesia de tipo hipocampal con cambios cognitivos o conductuales, y al menos una de las siguientes alteraciones: reducción de los niveles de amiloide beta1-42 con aumento de los de proteína T o P tau en el LCR, o mayor captación del trazador para amiloide en la PET.
Algoritmo diagnóstico revisado para EA atípica y la mixta
En 6 a 14% de los casos, la forma de presentación de la EA es diferente de la forma típica que cursa con amnesia, y es probable que las presentaciones atípicas representen el 11% de los casos con alteraciones histopatológicas atípicas en las autopsias. En estos cuadros clínicos existe preservación relativa de la memoria además del fenotipo característico que puede estar acompañado de pruebas topográficas de daño cerebral (atrofia o hipometabolismo) en ciertas regiones.
Las formas atípicas en general aparecen a edades más tempranas que las típicas, y hay una variante posterior, una logopénica y una frontal.
La variante posterior presenta atrofia cortical posterior, que puede ser occipitotemporal (con alteración de identificación visual de objetos, símbolos, palabras o caras) o bien, más frecuentemente, biparietal (alteración visoespacial predominante, rasgos del síndrome de Gerstmann o Balint, y apraxia o negación).
La variante logopénica se asocia con afasia progresiva primaria (fallo progresivo para recuperar palabras y repetición de oraciones, con capacidades semánticas, sintácticas y motrices conservadas), mientras que la frontal es una variante conductual de la demencia frontotemporal (con apatía progresiva o conductas desinhibidas o estereotipadas, o bien alteraciones ejecutivas durante las pruebas). A diferencia de las dos primeras, esta última variante sólo en raras ocasiones se asocia con histopatología compatible con EA en los estudios de autopsias. En pacientes con síndrome de Down que sufren EA, ésta generalmente se clasifica como atípica.
Los biomarcadores topográficos (PET o RM) ayudan a caracterizar el fenotipo clínico según su localización, y los fisiopatológicos asocian el cuadro clínico con EA (aunque no excluyen que haya otras enfermedades concomitantes, especialmente en la variante frontal); las formas atípicas también podrían ser detectadas en estadios de pródromos. Los autores sugieren que se puede diagnosticar EA atípica en casos con fenotipos clínicos compatibles con alguna de las tres presentaciones atípicas conocidas y al menos una alteración en los biomarcadores para EA.
El IWG definió inicialmente EA mixta como la presencia de Alzheimer y otras patologías concomitantes que pudieran contribuir con el deterioro cognitivo, como la hidrocefalia no hipertensiva, la esclerosis del hipocampo y la enfermedad cerebrovascular o la de cuerpos de Lewy. Estos cuadros aparecen en hasta el 50% de los estudios de autopsias en EA, y son especialmente prevalentes en pacientes > 80 años.
Los autores proponen que el diagnóstico se base en pruebas para EA por el fenotipo clínico (típico o atípico) y al menos un biomarcador de la enfermedad, además de signos clínicos, de neuroimágenes o bioquímicos, característicos de la otra enfermedad. El fenotipo clínico de la EA mixta es difícil de establecer por las características de cada patología concomitante, aunque podría haber fenotipos específicos de cada combinación.
Criterios para el diagnóstico de estadios preclínicos de EA
Los biomarcadores fisiopatogénicos permiten diagnosticar la enfermedad más tempranamente, incluso si se trata de pacientes asintomáticos con riesgo de EA. Aún no hay suficiente información sobre el LCR en estadios preclínicos, dado que es posible que niveles aislados bajos de proteína amiloide beta1-42 sean suficientes para identificar individuos con riesgo de la enfermedad (se asoció con cambios considerables en el grosor de la corteza cerebral). Por otro lado, la utilidad de la identificación de variantes genéticas en los genes CLU, CR1, PICALM e incluso el alelo épsilon 4 de APOE para determinar el riesgo de EA en la población general parece ser baja.
Clínicamente, los problemas subjetivos aislados de pérdida de memoria y el concepto subjetivo de deterioro cognitivo podrían ser indicativos de riesgo de progresión a demencia y acumulación cerebral de sustancia amiloide, pero los primeros son únicamente un factor de riesgo puesto que pueden ser atribuibles a otros trastornos frecuentes en edades avanzadas. Es por esto por lo que, para diagnosticar EA presintomática, es necesario certificar que no hay síntomas clínicos objetivos característicos de la enfermedad (hasta que ésta progrese) y sí al menos un biomarcador de la enfermedad (típica o atípica), o bien mutaciones comprobadas para las formas autosómico-dominantes de EA.
Diferenciación de biomarcadores de diagnóstico de los de progresión
La atrofia del hipocampo, el hipometabolismo cortical y las alteraciones cognitivas y conductuales subsiguientes no son específicas de EA, pero podrían ser útiles para detectar y cuantificar la progresión de la enfermedad con el fin de establecer el estadio. Actualmente se considera que la atrofia temporal medial es el mejor marcador de RM de progresión futura a demencia por EA en estadios de pródromos, y la atrofia del hipocampo es un parámetro fiable, pero puede no aparecer en pacientes con formas atípicas y se puede observar en otros cuadros clínicos, e incluso asociada con el envejecimiento normal. La sensibilidad de la PET para detectar alteraciones cerebrales tempranas (incluso en sujetos asintomáticos con riesgo de EA) y evaluar la evolución de la enfermedad con el tiempo parece ser buena, incluso en pacientes con mutaciones para EA.
Conclusiones
Esta reseña presenta los nuevos criterios diagnósticos del IWG para EA, con algoritmos simplificados basados en fenotipos clínicos específicos de la enfermedad y biomarcadores, como pruebas moleculares en LCR o estudios de neuroimágenes para detectar depósitos de amiloide. Esta simplificación refuerza el concepto de que la EA es una entidad clinicobiológica, y permite la aplicación del algoritmo en todas las etapas de la enfermedad, incluyendo no sólo las formas típicas, sino también las atípicas y las mixtas.
SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica