Introducción

Las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracterizan clínicamente por el empeoramiento de la disnea, la tos, la producción de esputo y la obstrucción de la vía aérea baja. Estas exacerbaciones se asocian con la disminución de la calidad de vida y de la función pulmonar a corto y largo plazo, como así al riesgo más elevado de muerte.

Debido al considerable impacto de estas exacerbaciones en el estado de salud de los pacientes, actualmente se acepta que su frecuencia es un componente clave de las manifestaciones de la EPOC, de modo que su prevención y tratamiento se han convertido en un objetivo terapéutico primordial.
 
En la última década, tanto en el aspecto industrial como en el académico, las investigaciones han aumentado considerablemente, y están surgiendo rápidamente estudios y medicamentos nuevos.

Definición de la exacerbación de la EPOC

Las exacerbaciones de la EPOC se caracterizan por un empeoramiento sostenido de los síntomas respiratorios que habitualmente sufre el paciente, más allá de las variaciones diarias. Los síntomas típicos de las exacerbaciones son el empeoramiento de la disnea y la tos, y el aumento del volumen del esputo y su carácter purulento. Las exacerbaciones varían en su gravedad, desde la reducción transitoria del estado funcional hasta los eventos fatales.

Los estudios clínicos pueden variar en las definiciones utilizadas para las exacerbaciones de la EPOC. Los estudios que utilizan el registro diario domiciliario de síntomas de la EPOC u otras herramientas para el monitoreo de los síntomas─- como los tests o las escalas de evaluación de la EPOC─pueden utilizar como definición a la basada en los síntomas, que tienen en cuenta el empeoramiento de los síntomas respiratorios durante 2 días consecutivos.

Los estudios de cohorte de pacientes con EPOC muestran que muchos de estos eventos pueden ser desestimados y tal vez no informados. La mayoría de los ensayos clínicos que evalúan los medicamentos para prevenir las exacerbaciones utilizan la definición basada en los eventos, la que incluye los síntomas pero también la necesidad de solicitar atención médica por el cuadro presentado.

Ensayos clínicos importantes definen como exacerbación moderada a la que requiere tratamiento con glucocorticoides sistémicos o antibióticos (o ambos) y a la exacerbación grave a la que necesita internación hospitalaria.

50% de los síntomas que caracterizan a la exacerbación no reciben tratamiento médico

El estudio a largo plazo INSPIRE, que evaluó si el uso de diferentes definiciones afecta el resultado de los ensayos clínicos, comprobó que al usar la definición basada en los síntomas, las exacerbaciones por año fueron 3 mientras que cuando se utilizó la definición basada en el tratamiento, la cifra de exacerbaciones ascendió a 1,5/paciente/año. Por lo tanto, dice el autor, casi el 50% de los síntomas que caracterizan a la exacerbación no reciben tratamiento médico, y es posible que en la mayoría de los ensayos clínicos estos eventos no sean contados como exacerbaciones.

Causas de las exacerbaciones de la EPOC

Las exacerbaciones de la EPOC están ocasionadas por interacciones complejas entre el huésped, los virus respiratorios y las bacterias de las vías respiratorias, que conducen a un aumento del proceso inflamatorio dentro de la vía aérea.

Los estudios muestran que los neutrófilos de las vías respiratorias y los mediadores inflamatorios sistémicos y locales, como la interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral α (TNF- α), aumentan durante las exacerbaciones.

La migración y la activación de los neutrófilos dentro de las vías respiratorias dan lugar a la liberación de proteasas y especies reactivas de oxígeno; lo que daña el epitelio de la vía respiratoria y empeora la inflamación, obstruyendo el flujo aéreo. Algunas exacerbaciones se acompañan de eosinofilia en las vías respiratorias y el esputo.

Las exacerbaciones de la EPOC se acompañan de cambios en la fisiología de las vías respiratorias que inducen la disnea. Un estudio clínico mostró que en el momento de las exacerbaciones moderadas se produce un empeoramiento agudo de la obstrucción del flujo aéreo e hiperinsuflación pulmonar aguda.

En la recuperación, 60 días después del inicio de la exacerbación, la capacidad inspiratoria y el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) aumentaron un 18% comparado con los valores durante la exacerbación, mientras que el aire atrapado (volumen residual) disminuyó un 11%.

La mejoría de la disnea después de la exacerbación aguda se correlacionó significativamente con la reducción de la hiperinsuflación pulmonar y el aumento consiguiente de la velocidad del flujo espiratorio. Esto indica que probablemente la disnea durante una exacerbación aguda esté mediada por la hiperinsuflación dinámica que se produce en respuesta a la limitación del flujo aéreo.

En general, los desencadenantes más importantes de las exacerbaciones son las infecciones virales y bacterianas. Los estudios indican que las exacerbaciones se asocian con el aislamiento de cepas bacterianas nuevas en las vías respiratorias, y una respuesta inflamatoria a la presencia de esas cepas.

Las bacterias y los virus respiratorios suelen actuar combinados. Estudios recientes de infección por rinovirus inducida experimentalmente en pacientes con EPOC indican que la infección bacteriana de las vías respiratorias sigue a la infección aguda por rinovirus, y que la infección con ambos agentes puede ejercer un efecto sinérgico inflamatorio.

La coinfección con virus y bacterias ha sido detectada en el 25% de las exacerbaciones y se asocia con un deterioro funcional más grave y hospitalizaciones más prolongadas. Las técnicas moleculares, como la reacción en cadena de la polimerasa multiplex, tienen mayor sensibilidad para detectar las infecciones virales agudas de las vías respiratorias. Sin embargo, en un tercio de las exacerbaciones graves no se identifica la causa infecciosa o ambiental.

Mediante el análisis de grupo, investigaciones recientes muestran que las exacerbaciones pueden ser agrupadas en 4 categorías: bacteriana, viral, predominantemente eosinofílica y, “pauci inflamatoria (con pocas alteraciones en el perfil inflamatorio). Cada una de estas categorías se asocia con un biomarcador, lo que sugiere que los biomarcadores pueden ser útiles para categorizar la causa de la exacerbación.

Curso natural de las exacerbaciones: comienzo y recuperación

Un estudio prospectivo con una cohorte de 221 pacientes con EPOC hizo el monitoreo usando el Diario  de Síntomas durante una mediana de 2,8 años, con el fin de caracterizar el momento en que se inician las exacerbaciones. Los pacientes registraron 4.439 episodios de empeoramiento de los síntomas respiratorios, 55% de los cuales se resolvieron espontáneamente y el 45% resultó en una exacerbación.

En el 56% de las exacerbaciones, el comienzo fue repentino y la exacerbación se curó el mismo día en que comenzaron los síntomas respiratorios. Por el contrario, en el 44%, el comienzo de los síntomas fue gradual (duración media desde el comienzo de los síntomas hasta la exacerbación, 4 días).

Los pacientes con exacerbaciones de comienzo repentino tenían síntomas más intensos, pero se recuperaron y retornaron al estado basal en menor tiempo (11 días vs. 13 días). El estudio concluyó que las exacerbaciones de la EPOC presentan 2 patrones diferentes de inicio─ súbito y gradual─y que las exacerbaciones súbitas se asocian con un aumento pico de los síntomas respiratorios, pero con un tiempo de recuperación más corto.

El estudio mostró que el lapso hasta la recuperación de la función pulmonar (medida por el flujo espiratorio máximo, aunque es muy variable) después de una exacerbación aguda es de 7-10 días pero <10% de los participantes nunca recuperó la función pulmonar basal. Los síntomas tardan más en recuperarse que el flujo pico espiratorio y la duración media del retorno a al estado basal fue de 11-13 días.

Asimismo, la cuarta parte de los pacientes ambulatorios tratados por una exacerbación aguda sufre una recaída (definida como una visita no programada al médico de urgencias o al departamento de emergencias, motivada por el empeoramiento de los síntomas) o tienen una segunda exacerbación dentro de los 30 días de la primera. Muchos de estos pacientes deben ser nuevamente internados.

Algunos ensayos clínicos indican que casi el 27% de los pacientes tratados con una combinación de antibióticos y esteroides sufrió una recaída dentro de los 30 días. La tasa de falla terapéutica e en los pacientes con exacerbación grave hospitalizados es del 24% dentro de los 30 días y alcanza al 36-37% a los 90 días. Una revisión sistemática comprobó que no hay suficiente evidencia para recomendar intervenciones específicas para reducir el riesgo de reinternación de los pacientes que han estado hospitalizados  y tratados por una exacerbación aguda de la EPOC.

Exacerbaciones y mortalidad en la EPOC

Durante un seguimiento de 4 años de una cohorte de 304 hombres con EPOC, un estudio prospectivo español mostró que las exacerbaciones se asociaron a la mortalidad en forma independiente. Cuando la definición tuvo en cuenta el servicio de atención utilizado (por ej., departamento de emergencias) se comprobó que en los pacientes con ≥ 3 exacerbaciones, la tasa de supervivencia a los 5 años fue 30% vs. 80% en los pacientes sin exacerbaciones. La menor supervivencia también estuvo relacionada con la gravedad de las exacerbaciones—necesidad de internaciones o reinternaciones.
 
La mortalidad intrahospitalaria de los pacientes internados por exacerbación de la EPOC a los 2 años es del 10% y del. 50% cuando se acompaña de insuficiencia respiratoria hipercápnica.

Incidencia de las exacerbaciones de la EPOC según la gravedad por el sistema GOLD

Clásicamente, la gravedad de la obstrucción de la vía aérea se mide con el sistema de estadificación GOLDD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), basado en la espirometría. Aunque esta clasificación se correlaciona mal con la calidad de vida relacionada con la salud, muchos estudios muestran que el riesgo de exacerbación de la EPOC, internación hospitalaria y muerte por EPOC aumenta a medida que el estadio espirométrico GOLD se incrementa.

Un estudio longitudinal de cohorte enroló a 2.138 pacientes con EPOC cuyo VEF1 post broncodilatador era <80% del esperado e hizo un seguimiento de 3 años. Se registraron las tasas de exacerbaciones moderadas que requirieron esteroides sistémicos o antibióticos (o ambos).y las tasas de exacerbaciones graves que necesitaron hospitalización.

El estudio halló una incidencia de exacerbaciones global de 1,21/paciente/año, asociada al estadio GOLD basal (al inicio del estudio). Los pacientes con GOLD clase II (VEF1 50%-80% del esperado y que necesitan esteroides sistémico o antibióticos, o ambos) tuvieron 0,85 exacerbaciones/paciente/año. Esta cifra fue 1,34 para pacientes en fase III (VEF1 30-50% del esperado), y 2,0 para los pacientes en fase IV (VEF1 <30% del esperado).

Las exacerbaciones son más frecuentes y graves a medida que la gravedad de la EPOC aumenta. Sin embargo, hay un grupo distinto de pacientes que parece ser susceptible a las exacerbaciones, independientemente de la gravedad de la enfermedad, quienes suelen experimentar ≥2 exacerbaciones moderadas o graves al año. Este fenotipo de susceptibilidad es relativamente estable en el tiempo y se presenta con cualquier nivel de gravedad, lo que sugiere que estos pacientes son propensos a las exacerbaciones, tal vez debido a la susceptibilidad intrínseca a desencadenantes particulares como las infecciones respiratorias o la polución.

Tratamiento de las exacerbaciones agudas

Corticosteroides

El tratamiento estándar de las exacerbaciones agudas de la EPOC incluye los broncodilatadores y los corticosteroides. Se ha comprobado que en los pacientes internados con exacerbación de la EPOC, el agregado de corticosteroides disminuye la tasa de falla terapéutica y evita la recaída.

Otro estudio halló que el resultado del tratamiento durante 5 días de los pacientes que concurren al departamento de emergencias (que en su mayoría requieren internación) no fue inferior al de los tratados durante 14 días. Los pacientes tratados con prednisona durante 5 días tuvieron tasas de exacerbaciones nuevas similares a las de los tratados durante 14 días pero la exposición a los glucocorticoides fue significativamente menor.

Otro ensayo investigó si la eosinofilia en la sangre podría utilizarse como un predictor de la respuesta a los corticosteroides orales en pacientes con una exacerbación de la EPOC. En general, el 50% de estos pacientes tiene una eosinofilia sérica ≥2%. Los pacientes de la rama basada en el biomarcador que tenían una eosinofilia ≥2% recibieron prednisona durante 2 semanas y los que tenían un recuento de eosinófilos  séricos <2% integraron el grupo placebo, pero ambos grupos recibieron antibióticos. Ese último grupo tuvo más mejoría en la calidad de vida que los pacientes del grupo tratado con prednisona y las tasas de falla terapéutica fueron menores en aquellos con eosinófilos séricos <2%.

En resumen, existe un subgrupo de pacientes con exacerbaciones de la EPOC que tiene una eosinofilia sérica <2% en la presentación y que no responde a los esteroides sistémicos. Sin embargo, hacen falta más ensayos clínicos para confirmar los resultados de este estudio relativamente pequeño.

Antibióticos

La guía GOLD y la guía de la European Respiratory Society aconsejan el tratamiento con  antibióticos de los pacientes con una exacerbación aguda de la EPOC que presentan empeoramiento de los síntomas y mayor volumen y purulencia del esputo, o que han empeorado los síntomas ya existentes, especialmente la mayor producción de esputo. Estas recomendaciones surgen de estudios anteriores que muestran que en los pacientes ambulatorios con exacerbación aguda de la EPOC, los mejores resultados se obtienen administrando antibióticos de amplio espectro como trimetoprima-sulfametoxazol, doxiciclina o amoxicilina.

Por otra parte, un ensayo clínico en pacientes con exacerbaciones graves que necesitaron ventilación mecánica mostró que la ofloxacina redujo significativamente la mortalidad asociada a las exacerbaciones graves.

Dos estudios aleatorizados y controlados de pacientes internados por exacerbación de la EPOC compararon el agregado a la doxiciclina o al placebo de corticosteroides sistémicos durante 7 día y no hallaron diferencias significativas en el resultado clínico (61% vs. 53%), la curación clínica o la función pulmonar, a los 30 días.

Ventilación no invasiva

Varios ensayos han estudiado el resultado de la ventilación no invasiva con presión positiva binivel ciclada para el tratamiento de los pacientes con exacerbación de la EPOC e insuficiencia respiratoria. Se comprobó la disminución de la frecuencia respiratoria y del trabajo respiratorio, la mejoría de la acidosis respiratoria aguda y un menor requerimiento de intubación y ventilación mecánica invasiva.

También se observó que la tasa de neumonía asociada al ventilador fue más baja, con hospitalizaciones más breves y menor mortalidad. Según la guía GOLD, los pacientes con disnea grave, aumento del trabajo respiratorio y acidosis respiratoria son candidatos para este tratamiento, siempre que estén lúcidos y sean capaces de proteger su vía aérea y expectorar.

Resumen: Tratamiento agudo de las exacerbaciones de moderadas a graves de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Tratamientos nuevos para las exacerbaciones de la EPOC

Nuevos fármacos antiinflamatorios

Un estudio canadiense evaluó al antagonista del TNF-α, el etanercept, como un tratamiento antiinflamatorio para la EPOC. En otro estudio, en forma aleatorizada, 81 pacientes recibieron 40 mg/día de prednisona durante 10 días o 50 mg de etanercept por día, por vía subcutánea, durante 8 días a partir del día de la exacerbación (ambos grupos recibieron antibióticos y broncodilatadores de acción prolongada).

El análisis de subgrupo indica que la prednisona fue más efectiva que el etanercept en los pacientes con eosinofilia >2%. Un estudio similar investigó un tratamiento antiinflamatorio alternativo aleatorizando a 119 pacientes con exacerbación de la  EPOC para recibir 600 mg de zilouton, un inhibidor de los antileucotrienos, 4 veces por día o, placebo (ambos recibían también prednisona y antibióticos). El estudio no halló diferencias significativas en la duración de la hospitalización y en las tasas de falla terapéutica.

Técnicas mejoradas para la eliminación de las secreciones

Un ensayo de 90 pacientes internados por exacerbación de la EPOC evaluó el tratamiento con presión espiratoria positiva para mejorar la eliminación de las secreciones bronquiales en 23 pacientes internados. Se formaron 2 grupos al azar, uno para ser tratado con ventilación no invasiva y el otro, con el tratamiento habitual.

La intervención mejoró significativamente los resultados a corto plazo, como los síntomas respiratorios el día del alta o la calidad de vida relacionada con la enfermedad luego de 8 semanas. Al cabo de 6 meses del alta hospitalaria no se hallaron diferencias significativas en las tasas de exacerbación y hospitalización entre ambos grupos.

Rehabilitación respiratoria precoz durante la exacerbación en pacientes internados

Un ensayo de 389 pacientes internados evaluó la rehabilitación pulmonar precoz dentro de las primeras 48 horas de la admisión hospitalaria por una exacerbación aguda de la EPOC y la continuó durante las 6 semanas posteriores al alta. No se hallaron diferencias significativas en las tasas de reinternación durante el año que siguió a la internación, comparado con la atención habitual. La mortalidad fue mayor, pero no durante los 6 meses que duró la intervención Los autores concluyeron que al año, esta intervención no redujo el número de reinternaciones, ni  mejoró la recuperación del estado físico después del evento inicial.

Prevención de las exacerbaciones de la EPOC

Dada la importancia sanitaria, social y económica de esta condición, el objetivo actual del tratamiento de mantenimiento de la EPOC es prevenir las exacerbaciones lo que ha dado lugar a investigaciones con intervenciones farmacológicas y no farmacológicas.

Vacunas

La vacuna antigripal reduce la frecuencia y la gravedad de los síntomas de la influenza, incluyendo los síntomas respiratorios. Un metaanálisis de 11 ensayos, 6 de los cuales incluyeron exclusivamente a pacientes con EPOC, halló que en estos pacientes la vacuna redujo significativamente el número total de exacerbaciones por paciente comparado con el placebo.

Un metaanálisis d 7 ensayos que evaluaron los efectos de la vacuna antineumocócica 23 valente en pacientes con EPOC no halló diferencias significativas en la morbilidad y la mortalidad, resultado que se repitió en otros 2 estudios de 216 pacientes. Los resultados agrupados de 3 estudios de 888 pacientes no mostraron una reducción significativa de la mortalidad global al cabo de 48 meses de la vacunación.

Broncodilatadores de acción prolongada

Existen 2 clases de broncodilatadores para la EPOC: los antimuscarínicos de acción prolongada (AMAP) y los agonistas ß de acción prolongada (ABAP). Los broncodilatadores son importantes para prevenir las exacerbaciones de la EPOC.

Los estudios indican que la disnea durante una exacerbación se asocia con el aumento agudo de la obstrucción del flujo aéreo espirado y del atrapamiento de aire, que a su vez aumentan el grado de disnea, al excederse el umbral de disnea. El mejoramiento del flujo aéreo espirado durante la etapa estable mediante el uso de broncodilatadores de acción prolongada disminuye el nivel basal del atrapamiento aéreo y aleja a los pacientes del umbral crítico de atrapamiento de aire asociado a la exacerbación de la EPOC.

Broncodilatadores antimuscarínicos de acción prolongada

El tiotropio en polvo para inhalar es el fármaco mejor estudiado de esta clase de broncodilatadores. La revisión sistemática más reciente sobre el tratamiento crónico con tiotropio indica que, comparado con el placebo, reduce un 22% las exacerbaciones de la EPOC. Dos de los estudios incluidos fueron fundamentales para el resultado.

El primero, de 1.829 pacientes bajo tratamiento estándar fue realizado en EE,. UU. y examinó el papel del tiotropio comparado con el placebo, en la disminución de las exacerbaciones. El tiotropio  disminuyó significativamente la proporción de pacientes que experimentó ≥1 exacerbaciones durante los 6 meses del tratamiento.

El segundo estudio de 5.900 pacientes, denominado UPLIFT, evaluó el efecto del tiotropio agregado al tratamiento habitual, comparándolo con el placebo. Se halló que el fármaco redujo significativamente (14%) las exacerbaciones durante 4 años.

Actualmente han aparecido nuevos broncodilatadores antimuscarínicos de acción prolongada. Un estudio de 17.000 pacientes con un promedio de 2,3 años de seguimiento concluyó que el polvo para inhalar de tiotropio y la solución acuosa de tiotropio (existente en varios países) son formas farmacéuticas que tienen un efecto equivalente.

Otros broncodilatadores nuevos de la misma clase son el ioduro de glicopironio y el bromuro de aclidinio. En un ensayo de 1.066 pacientes se comprobó que el efecto de 50 µg diarios de glicopironio es comparable al del placebo o el tiotropio (reducción 34%). Este fármaco redujo .el 31% de las exacerbaciones moderadas a graves. No hay ensayos de comparación entre el acllidinio y el placebo.

Broncodilataadores agonistas ß

Estos fármacos también previenen las exacerbaciones pero el tamaño del efecto es menor. El estudio TORCH muestra que el salmeterol solo, comparado con el placebo, reduce las exacerbaciones. (0,97 vs. 1,3 exacerbaciones/año).Un metaanálisis comprobó que estos broncodilatadores (especialmente el salmeterol y el formoterol) redujeron las exacerbaciones moderadamente graves de pacientes que requirieron antibióticos o esteroides. Un estudio aleatorizado y controlado de 3.444 con exacerbaciones graves, que comparó el indacaterol con el tiotropio, halló que el tiotropio fue más efectivo para n prevenir las exacerbaciones durante 1 año.

Combinación de broncodilatadores antimuscarínicos y agonista ß

Muy pronto estarán disponibles varis combinaciones de ambas clases de broncodilatadores. Actualmente están en la fase III de las investigaciones las siguientes combinaciones con dosis fijas:

-    tiotropio + solodaterol,
-    bromuro de uneclidio + vilanterol,
-    aclidinio + formoterol
-    glicopironio +indacaterol.

Hasta el momento solo se ha publicado un estudio que evaluó el efecto de ambas clases de broncodilatadores combinados. El compuesto QVA149 con dosis fijas de glicopironio (50 µg) e indacaterol (110 µg) disminuyó el 12% de las exacerbaciones moderadas a graves comparado con el glicopironio solo, pero la reducción fue más significativa cuando se lo comparó con el tiotropio.

Combinación de corticosteroides inhalados y agonistas ß

El estudio TORCH, con 6.112 pacientes, evaluó el efecto de la combinación de fluticasona con salmeterol; el tratamiento con cada componente por separado y el placebo. El primer grupo tuvo una tasa anual de exacerbaciones de 0,83 vs. 0,97 en el grupo salmeterol y 1,13 en el grupo placebo.

Un metaanálisis y un estudio aleatorizado y controlado mostraron que la combinación de corticosteroides inhalados con broncodilatadores agonistas ß redujo significativamente las exacerbaciones comparado con el placebo y el agonista ß solo.

Terapia triple (corticosteroide inhalado-ABAP-AMAP)

Un estudio aleatorizado y controlado aleatorizó a 449 pacientes parar recibir diferentes combinaciones del tiotropio: con placebo, con salmeterol o, con ftuicasona más salmeterol, durante 1 año. El resultado principal fue la proporción de exacerbaciones moderadas a graves experimentadas al cabo del año. Aunque el tiotropio más fluticasona-salmeterol no disminuyó significativamente las exacerbaciones comparado con el tiotropio más placebo, redujo un 47% el número de exacerbaciones graves que requirieron internación.

Un estudio similar que evaluó el tratamiento triple con tiotropio más placebo o tiotropio más formoterol-budesonida comprobó una reducción de las exacerbaciones del 62% y del 65% de las hospitalizaciones o consultas al servicio de emergencias. Sin embargo, el estudio fue de corta duración (3meses), y la tasa de exacerbaciones fue relativamente más elevada en el grupo tiotropio más placebo, lo que puede deberse al abandono del corticosteroide inhalado.

Riesgo potencial de aumento de la  neumonía asociada a los tratamientos con corticosteroides inhalados

Aunque los corticosteroides inhalados no están indicados en monoterapia para la EPOC, su uso en combinación con broncodilatadores (“tratamiento triple“) para el tratamiento crónico y preventivo de las exacerbaciones de la EPOC está muy difundido. Ensayos clínicos recientes, incluyendo el estudio TORCH, mostraron que la neumonía (considerada un efecto adverso) fue más frecuente en los pacientes tratados con fluticasona o con productos que tienen en combinación fluticasona y salmeterol.

Sin embargo, debido a que ningún ensayo clínico fue diseñado para evaluar el riesgo de neumonía, en general no se confirmó radiográficamente su presencia y no está claro si los eventos neumónicos pudieron haberse confundido con las exacerbaciones de la EPOC. En estos ensayos clínicos, el aumento de los eventos neumónicos no se asoció con mayor mortalidad en los pacientes tratados con corticosteroides inhalados.

Un análisis reciente de un corticosteroide inhalado nuevo, el furoato de fluticasona–vilanterol, muestra un riesgo más elevado de neumonía Estos ensayos clínicos requerían la confirmación radiográfica para que la neumonía fuese considerada un evento adverso. En un análisis de 2 estudios integrados de 1 año de duración replicado en pacientes con EPOC se comprobó que el número de eventos de neumonía/1.000 pacientes/año fue 42,3 en el grupo tratado con vilanterol y 97,7 en el grupo fluticasona-vilanterol.

Esto indica que el tratamiento con  furoato de fluticasona en pacientes con EPOC duplica el riesgo relativo de neumonía. Los casos de neumonía mortal fueron 0 en los pacientes tratados con vilanterol pero 8,38/1.000 pacientes/año en los tratados con fluticasona-vilanterol.

Es posible que el riesgo de neumonía no sea un efecto de clase y puede ser mayor con algunos corticosteroides inhalados que con otros. Un estudio de una base de datos administrativa canadiense, con 163.000 pacientes con EPOC, identificó 20.000 eventos neumónicos graves durante los 5,4 años de seguimiento. El uso de corticosteroides inhalados se asoció con 69% de aumento de la tasa de neumonía grave. El aumento del riesgo disminuyó gradualmente con la suspensión del corticosteroide inhalado y desapareció al cabo de 6 meses. Se observó un riesgo de neumonía más elevado con fluticasona que con budesonida.
 
Los factores de riesgo de neumonía en los pacientes con EPOC tratados con furoato de fluticasona -vilanterol son el tabaquismo actual, el antecedente de neumonía, el índice de masa corporal <25 y el VEF1 <50% del esperado. Según el autor, en los pacientes con factores de riesgo que predisponen a la neumonía parece razonable usar una combinación de budesonida-ABAP. También es aconsejable mantener la dosis de corticosteroide inhalado en el nivel efectivo más bajo y estar atento a la aparición de los síntomas de neumonía que pueden ser confundidos con los de la exacerbación aguda de la EPOC.

Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa

Los ensayos clínicos han demostrado que el inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 4, el roflumilast, reduce las exacerbaciones de la EPOC en una subpoblación de pacientes con síntomas de bronquitis (tos crónica y producción de esputo) que han tenido al menos una exacerbación en el último año. Esto fue demostrado en 2 ensayos clínicos con más de 3.000 pacientes, en los que hubo una reducción del 17% de las exacerbaciones, comparado con el placebo. No hay estudios sobre sus efectos combinado con corticosteroides o el tratamiento triple.

Antibióticos

La moxif!oxacina es una uoroquinolona respiratoria con actividad contra las bacterias asociados a las exacerbaciones de la EPOC. Un estudio aleatorizado y controlado de 1.157 pacientes con exacerbaciones de la EPOC asignó aproximadamente a la mitad al grupo placebo y al resto al tratamiento con 400 mg de moxifloxacina durante 5 días, curso que se repitió cada 8 semanas hasta completar 6 cursos. A las 48 semanas no se hallaron diferencias significativas en el análisis de intención de tratar las exacerbaciones, pero los resultados del análisis de protocolo fueron algo mejores. En la actualidad, las guías no recomiendan la antibioticoterapia pulsada para prevenir las exacerbaciones.

Los antibióticos macrólidos, además de su efecto antibiótico, tienen propiedades inmunomoduladoras pleiotrópicas y antiinflamatorias. Un estudio de 1.142 pacientes tratados con una sola dosis diaria de 250 mg de azitromicina, además del tratamiento habitual para la EPOC, mostró una reducción de la tasa de exacerbación anual del 17%. Estudios más pequeños y un metaanálisis de 6 ensayos obtuvieron resultados similares.

Controversias sobre la azitromicina

La azitromicina es un inductor potente de la resistencia antimicrobiana. En el ensayo antes mencionado, la incidencia de resistencia al macrólido, medida en la flora nasofaríngea, fue significativamente mayor en los tratados con azitromicina que con placebo.

Es difícil cuantificar cuál es el impacto en toda la comunidad del uso tan difundido de los macrólidos para prevenir las exacerbaciones de la EPOC. Por otra parte, es preocupante el uso indiscriminado de la azitromicina en los pacientes ambulatorios porque puede inducir resistencia.

Raramente, la azitromicina ha sido asociada a la prolongación del intervalo QT y a arritmias ventriculares. Dadas las incertidumbres derivadas de la investigación en relación con la resistencia a los antibióticos y el potencial de toxicidad cardiaca, la última guía GOLD no recomienda a la azitromicina para la prevención de las exacerbaciones de la EPOC.

La mayoría de los médicos reserva la azitroomicina para los pacientes con EPOC grave y exacerbaciones frecuentes. Los pacientes con antecedentes de cardiopatía, especialmente el síndrome del QT largo o arritmias ventriculares, no serían candidatos a recibir tratamiento crónico con azitromicina.

Estatinas

Un estudio taiwanés de casos y controles mostró que las estatinas pueden reducir las exacerbaciones de la EPOC. Un estudio realizado en EE. UU y Canadá mostró que 40 mg de simvastatina 1 vez/día no mejoró la tasa de exacerbación de la EPOC ni modificó el momento de la primera exacerbación.

Mucolíticos

Los datos sobre el uso de mucolíticos como la N-acetilcisteína para prevenir las exacerbaciones de la EPOC son contradictorios. Un ensayo clínico europeo de 523 con EPOC hizo un seguimiento de 3 años y no encontró modificaciones en el número de exacerbaciones en los pacientes tratados con t600 mg diarios de N-acetilcisteína. Pero un estudio pequeño posterior halló una reducción de la frecuencia de los episodios, comparado con el placebo. Finalmente, 2 estudios aleatorizados y controlados mostraron mejores resultados, pero como los pacientes de este ensayo pertenecían a la etnia china se postuló que puede haber una condición genética que mejore la respuesta al fármaco.

VItamina D

Un estudio aleatorizado y controlado no halló efectos sobre el número de exacerbaciones ni hospitalizaciones con el uso de dosis elevadas de vitamina D.

Automanejo de la enfermedad para la prevención de las exacerbaciones

Una revisión mostró que la aplicación de planes de acción con estrategias preventivas pero sin educación sobre la enfermedad y el automanejo no reduce la atención médica por exacerbaciones de la EPOC. No se recomienda ofrecer planes de acción en ausencia de estrategias de automanejo. Un estudio aleatorizado y controlado mostró que los pacientes que reciben asesoramiento sobre la EPOC y su automanejo, además de un plan de acción para las exacerbaciones, disminuyeron un 40% las hospitalizaciones y las visitas al departamento de emergencias por cuadros de exacerbación de la EPOC, a lo largo del año que duró el ensayo.

Resultados similares se obtuvieron con sesiones educativas de 90 minutos, más un plan de acción para las exacerbaciones, y llamadas telefónicas mensuales para la atención de rutina. Sin embargo, este tema es controvertido y antes de recomendar el automanejo y los planes de acción para las exacerbaciones, el autor sostiene que se necesitan más investigaciones al respecto.

De cara al futuro: nuevos fármacos en desarrollo

Tratamiento de las exacerbaciones

En la actualidad, se encuentran en diferentes etapas de desarrollo un inhibidor de la proteínaciansa activada por mitógenos p38 (MAPK), como agente antiinflamatorio y, la bedoradrina, un agente adrenérgio ß altamente selectivo con poder broncodilatador y sin efectos adversos adrenérgicos ß.

Prevención de las exacerbaciones

Varios laboratorios farmacéuticos están desarrollando combinaciones triples de corticosteroide inalados, AMAP y ABAP como

-     fluticasona-vilanterol

-     umeclidinio, un inhibidor de las fosfodiesterasas 3 y 4 (ya que la fosfodiesterasa es un importante mediador de la relajación del músculo liso de la vía aérea).

-    anticuerpos monoclonales anti receptores de las interleucinas 1 y 1b e

-    inhibidores de la MPAK. Se cree que estas citocinas intervienen en la patogénesis de la exacerbación, y en los pacientes con exacerbaciones moderadas a graves y antecedentes de exacerbaciones frecuentes, es recomendable comenzar cuanto antes.

Los inhibidores MAPK son agentes potencialmente activos contra la inflamación generada por el cigarrillo y la infección viral. Actualmente está en estudio uno de estos inhibidrores.

Fuente: Ottawa Hospital Research Institute.Ottawa. Canada
Cita:  Management and prevention of exacerbations of COPD.
Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti.