Introducción
La alta tasa de complicaciones relacionadas con la infección en cirugía colorrectal tiene un impacto considerable sobre la morbilidad, mortalidad y costos [1]. Dado el énfasis cada vez mayor sobre la costo-efectividad y calidad de los resultados, minimizar las complicaciones infecciosas postoperatorias influenciará la acreditación y rembolso del médico en el futuro.
La evolución de la preparación intestinal antes de la cirugía colorrectal electiva se extiende al menos 60 años. Décadas de investigación sobre disminución de la tasa de infección quirúrgica, han llevado a una variedad de recomendaciones y prácticas pre y perioperatorias de antibióticos. Sesenta años atrás, se usaba sólo la preparación mecánica, lo que fue seguido por el añadido de diferentes antibióticos orales. Luego se introdujeron los antibióticos intravenosos (IV), junto con los orales, llevando eventualmente a que fuera recomendado el uso de los mismos únicamente. En la actualidad, no hay un consenso sobre la mejor práctica y, por lo tanto, no hay un estándar a seguir [2,3].
Para comprender mejor la miríada de opciones disponibles, este artículo revisa la historia y evolución de la preparación profiláctica antibiótica intestinal para la cirugía colorrectal, para dilucidar las recomendaciones para los cirujanos.
Evolución de los abordajes a la preparación preoperatoria del intestino
Décadas de 1950 y 1960
En 1956, Cohn y col. [4], hallaron que la neomicina y la mistatina orales eran efectivas para disminuir las bacterias aeróbicas colónicas en humanos sanos. En 1957, el estudio de resecciones colónicas en perros, demostró que los antibióticos orales mejoraban la sobrevida y disminuían las filtraciones anastomóticas [5,6].
Período temprano de la década de 1970
Al comienzo de la década de 1970, Nichols y Condon [7] demostraron que era probable que los antibióticos orales estuvieran indicados; no obstante, los regímenes antibióticos usados en esa época no fueron efectivos contra toda la microflora colónica.
Usando una técnica de aspiración con aguja, con la que se obtuvieron muestras fecales del íleon, ciego y colon transverso, de pacientes sometidos a colecistectomía electiva, esos autores realizaron un análisis cuantitativo y cualitativo de la microflora intestinal. Demostraron que el colon no posee solamente bacterias aeróbicas, sino también un predominio de bacterias anaeróbicas [8]. Los regímenes antibióticos orales comúnmente usados en esa época, tales como neomicina, kanamicina y la combinación de neomicina y sulfatalidina, eran inefectivos para reducir el número de anaerobios fecales [9,10].
Nichols y col. [11], investigaron también la preparación mecánica del intestino y mostraron que, aunque la misma era capaz de reducir la masa fecal, ocasionaba una pequeña reducción en la cantidad de flora aeróbica y anaeróbica dentro de la luz colónica. También demostraron que la combinación de neomicina y eritromicina base (NE), dadas en dosis de 1 gr a las 13:00, 14:00 y 23:00 horas del día previo a la cirugía (6 gr en total), era capaz de reducir sustancialmente la flora fecal aeróbica y anaeróbica del colon [12].
Otros agentes orales no lo hacían. Comparado con la preparación mecánica sola, la administración preoperatoria de NE en combinación con la preparación mecánica del intestino, resultó en considerablemente menos infecciones de la herida. Un ensayo prospectivo demostró una tasa de infección de la herida del 30% entre 10 pacientes que recibieron sólo la limpieza mecánica, comparado con el 0% en 10 pacientes que recibieron una terapia combinada con el añadido de antibióticos orales [13]. De un total de 98 pacientes revisados retrospectivamente, se encontró que había una tasa de infección del 17% con la preparación mecánica sola, vs 0% cuando se usó la preparación mecánica más los antibióticos orales [13].
Período tardío de la década de 1970 y década de 1980
En 1977, Nichols y col. [14], hallaron que la limpieza mecánica intestinal aumentaba la concentración intraluminal de la eritromicina base. Se realizó una serie de ensayos clínicos a gran escala, prospectivos, randomizados, doble ciego, en los Veterans Affairs (VA). El primer estudio de Clarke y col. [15], trató a 116 pacientes con preparación mecánica intestinal y NE o placebo. Los resultados demostraron una diferencia significativa en la tasa de complicaciones sépticas, tales como abscesos intraabdominales, peritonitis no localizada, filtraciones anastomóticas mayores, septicemia fecal o muerte debida a sepsis, entre los 2 grupos, con una tasa del 43% de complicaciones infecciosas en el grupo placebo, comparado con el 9% en el grupo con NE (p < 0,0002). La tasa de infecciones del sitio quirúrgico fue también significativamente diferente entre los grupos (35% placebo vs 9% NE; p < 0,002). En las resecciones rectales, demostraron también una tasa de infección del 40% en el grupo placebo y del 0% en el grupo con NE. Esos autores señalaron que no había un incremento en diarrea, colitis o emergencia de organismos resistentes.
Los siguientes 2 estudios cooperativos de los VA fueron publicados en 1978 y 1983 por Condon y col. [16,17], en un intento para determinar la efectividad de la profilaxis antibiótica parenteral, comparada con el régimen antibiótico oral establecido con NE. Esos estudios prospectivos doble ciego fueron efectuados en 16 hospitales de los VA, e incluyeron 193 y 1.128 pacientes, respectivamente [16,17]. En el primer estudio, la cefalotina IV fue el único antibiótico en la rama parenteral del estudio. Todos los pacientes recibieron igualmente una preparación mecánica intestinal con citrato de magnesio. La rama de antibiótico oral incluyó NE administrada a las 13:00, 14:00 y 23:00 hs del día previo a la cirugía, con o sin administración concomitante de cefalotina IV. La rama parenteral fue detenida a los 10 meses porque los datos demostraban la inefectividad del uso exclusivo de los antibióticos IV.
La tasa global de complicaciones sépticas en la rama oral fue del 6% vs 30% en la rama parenteral (p < 0,001). Las tasas de infección de la herida fueron también significativamente diferentes (6% grupo NE vs 30% grupo parenteral; p < 0,001) [16]. El segundo estudio, en 1983, demostró que el añadido de antibióticos parenterales a la NE oral, no tenía un efecto sustancial sobre las tasas globales de infección de la herida o de complicaciones sépticas, tales como abscesos intraabdominales, peritonitis no localizada, filtración anastomótica mayor, septicemia fecal o muerte debida a sepsis [17].
En ese estudio, 1.128 pacientes recibieron preparación con limpieza mecánica y NE y fueron luego randomizados para recibir cefalotina IV o un placebo. El estudio no halló una diferencia significativa en la tasa de infección (5,7%) con IV vs 7,8% sólo con antibióticos orales; p = 0,22) [17]. Sin embargo, en los pacientes que tuvieron una resección rectal, el valor de p se aproximó a la significación (p = 0,066) a favor del añadido de cefalotina IV [17].
En 1983, Kaiser y col. [24] condujeron un estudio prospectivo randomizado en donde 119 pacientes recibieron sólo cefoxitina IV o en combinación con NE y cefazolina IV. Los autores mostraron que en las operaciones que duraban más de 4 horas, los pacientes con terapia IV solamente, tuvieron una tasa de infección del 37,5%, y aquellos con terapia combinada tuvieron una tasa de infección del 0% (P < 0,05) [24]. Para todas las operaciones, independientemente de la duración, la tasa de infección para la terapia combinada fue del 3,2% y la tasa de infección para la monoterapia IV fue del 12,5% (P = 0,06).
A finales de la década de 1980, Lindsey y col. [25], condujeron estudios usando microscopía electrónica y mostraron que la NE oral era el régimen más efectivo para reducir la microflora colónica, tanto intraluminal como de la superficie mucosa. Smith y col. [26], sugirieron que esa supresión dual de la microflora colónica, podría ser la razón para el éxito clínico observado durante las 2 décadas previas cuando se usaba NE.
Década de 1990
Durante esa década hubo pocos estudios importantes investigando el uso de antibióticos para la cirugía colorrectal, comparado con las 2 décadas previas [27]. Los estudios en esa época fueron diseñados para evaluar los regímenes antibióticos parenterales óptimos [28-33]. Por ejemplo, Solla y Rothenberger [34], reportaron en 1990, que el 92% de los cirujanos usaban antibióticos orales y Nichols y col. [35], publicaron una encuesta de 471 cirujanos demostrando que el 86,5% utilizaba antibióticos orales con parenterales.
Un meta-análisis realizado por Song y Glenny [36], mostró que los antibióticos orales solos no eran tan efectivos como cuando se combinaban con parenterales. Además, Cappa y Eng [37], documentaron aumento de las tasas de infección de la herida, infección intraabdominal y filtración anastomótica, cuando se uso sólo cefoxitina parenteral, comparado con la combinación con profilaxis oral con NE.
Del 2000 al 2010
En el 2000, Galandiuk y Mortensen señalaron que el advenimiento de la NE oral fue una contribución significativa y uno de los más grandes avances en la seguridad de la cirugía del colon y recto [33]. La neomicina y la eritromicina no son antibióticos usados comúnmente para tratar infecciones, lo que hace que la resistencia sea un problema menor. Además, la NE ha sido usada por décadas sin evidencia de efectos colaterales mayores. Zmora y col. [38], condujeron una encuesta a 515 cirujanos colorrectales en 2003, que mostró que el 75% usaba rutinariamente antibióticos orales y un 11% adicional los usaba selectivamente.
Varios estudios en esa era, evaluaron la efectividad y necesidad de la preparación mecánica intestinal antes de la cirugía colorrectal electiva. En 2007, Jung y col. [39], publicaron un ensayo clínico multicéntrico randomizado involucrando a 1.343 pacientes, que concluyó en que la preparación mecánica no disminuía la tasa de complicaciones, y sugirió que podía ser omitida antes de la resección colónica electiva. No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos en las complicaciones infecciosas y cardiovasculares. Varios meta-análisis han reiterado ese punto [40-43].
La mayoría de los artículos en esa época comenzaron a eliminar enteramente a los antibióticos orales como una rama del estudio, aun cuando el uso sólo de antibióticos IV resultó en tasas más altas de infección en la mayoría de los estudios. Por ejemplo, se realizaron estudios comparando el ertapenem y cefotetan, que demostraron que el ertapenem tenía una reducción más grande de la infección del sitio quirúrgico [18,44]. Aunque esos artículos son acreditados con haber llevado la profilaxis IV con una sola droga a su popularidad actual, ninguno de ellos permitió el uso de antibióticos orales, lo que impidió la comparación con la terapia combinada estándar prevalente.
Es curioso que el salto a la monoterapia IV comenzara sin datos claros que lo apoyaran. Las tasas de infección en el estudio de Itani y col. [18], fueron del 26% para el cefotetan y del 17% para el ertapenem, ambas más altas que las tasas de infección repetidamente demostradas para los regímenes con antibióticos orales (< 11%) [2,22,24,35,45-49]. No sorprendentemente, dado ese cambio en la investigación, el uso clínico de los antibióticos orales continuó declinando. En 2010, Markell y col. [50], reportaron que sólo el 36% de los cirujanos usaba antibióticos orales preoperatorios, una disminución sustancial de la década de 1990. Parece que varios factores llevaron a esa marcada declinación en el uso del antibiótico oral.
Primero, el artículo de Itani y col., recibió mucha atención en toda la comunidad médica. Además, las presiones comerciales en ese momento empujaron a los cirujanos a usar más antibióticos IV. Finalmente, la necesidad de la preparación mecánica en cirugía colorrectal comenzó a ser cuestionada y muchos cirujanos no creyeron necesario incluir la preparación antibiótica oral, si no le iban a hacer al paciente una preparación mecánica, considerando probablemente que los agentes orales sin la preparación mecánica podían no ser efectivos [51].
Recientemente, ha habido un resurgimiento de estudios promocionando los beneficios de la preparación con antibióticos orales. En 2002, Lewis [45], condujo un ensayo controlado con placebo, randomizado, doble ciego, comparando antibióticos combinados (neomicina y metronidazol orales más metronidazol y amikacina endovenosos) vs antibióticos IV solos. Los resultados demostraron una disminución significativa en la tasa de infección en el grupo combinado, comparado con el grupo con antibióticos IV solamente (4,5% vs 16%; p < 0,01).
En 2009, Hayashi y Wilson [51], comentaron que los antibióticos orales formaban el pilar para la profilaxis en la cirugía colorrectal electiva. Interesantemente, esta manifestación provino después de su estudio examinando el ertapenem IV vs cefotetan IV en 2006, cuando los antibióticos orales estaban completamente excluidos.
2010 y más allá.
El renovado interés por los antibióticos orales es ejemplificado por Englesbe y col. [22], en su estudio retrospectivo de colectomías electivas en 24 hospitales de Michigan. El 36,4% de los pacientes que recibieron antibióticos orales (el 76,3% de ellos fue NE) junto con antibióticos IV preoperatorios, tuvo menos probabilidad de tener infecciones del sitio quirúrgico (4,5% vs 11,8%; p = 0,0001).
En 2011, Bellowsy col. [46], efectuaron un meta-análisis de 16 ensayos controlados randomizados comparando antibióticos orales e IV combinados, vs antibióticos IV solos. Demostraron un riesgo reducido de infecciones de la herida (riesgo relativo = 0,75; 95% intervalo de confianza [IC], 0.43-0,76; p = 0,0002; diferencia de riesgo = -0,05; 95% IC, -0,08 a -0,02; p = 0,0003), comparado con los participantes que recibieron sólo antibióticos IV. En 2011, una revisión de la literatura hecha por Fry [52], concluyó también en que se necesitaba añadir los antibióticos orales a los regímenes usados por los cirujanos para la cirugía colorrectal electiva.
En 2012, Cannon y col. [19], publicaron un estudio retrospectivo de 112 hospitales de los VA y mostraron que el uso de antibióticos orales, con o sin preparación mecánica intestinal, resultó en un descenso significativo de las infecciones del sitio quirúrgico, comparado con los pacientes sin preparación intestinal oral y sólo antibióticos IV (9,0% vs 18,1%; p < 0,0001).
Adicionalmente, demostraron que la colectomía total y las resecciones rectales tuvieron mayores riesgos de infección cuando se compararon con las resecciones ileocolónicas. Ese grupo también demostró una disminución en la estadía hospitalaria (p < 0,0001) y menos readmisiones dentro de los 30 días, en los pacientes con preparación intestinal con antibióticos orales [20]. Adicionalmente, mostraron que los pacientes sometidos a colectomía total o resección rectal, tenían un riesgo más alto de mayor duración de la estadía y readmisión (p < 0,0001) [20].
Deierhoi y col., examinaron retrospectivamente 5.750 procedimientos colorrectales electivos [21]. Ese estudio mostró que la administración preoperatoria de antibióticos orales e IV combinados, resultó en una tasa de infección del sitio quirúrgico del 6,3% vs 16,7% en el grupo en donde se dio sólo antibióticos IV (p < 0,0001). La tasa de infección del sitio quirúrgico para cada tipo de antibiótico IV usado, cayó cuando también se empleó la preparación con antibióticos orales. Por ejemplo, la tasa de infección fue de 14,5% cuando el ertapenem se dio aisladamente, pero fue del 4,4% cuando se combinó con antibióticos orales [21].
Además, Deierhoi y col., encontraron que las cefalosporinas de segunda generación eran menos efectivas, aun cuando las mismas eran los antibióticos principalmente recomendados en las guías de Surgical Care Improvement Practice [21,47]. Eso puso en duda la importancia del estudio de Itani y col. [18], del 2006, en el que el ertapenem IV fue considerado el antibiótico de elección, a pesar del hecho de que los antibióticos orales no fueron permitidos en ninguna rama del estudio.
Aunque existen preocupaciones cuando se usan antibióticos combinados, tales como el aumento teórico de la infección por Clostridium difficile, como fue sugerido por el estudio retrospectivo en una sola institución, de Wren y col. [33], en 2005, otros estudios más recientes y poderosos, tales como el estudio multicéntrico de 2.297 pacientes conducido por Krapohl y col. [54] en 2011, no demostraron una diferencia estadística en la tasa de infección por C. difficile.
Otro estudio de Englesbe y col. [22], no mostró diferencia en la infección por C. difficile cuando se usaron antibióticos orales, comparado con cuando no fueron empleados (1,3% vs 1,8%; p = 0,58).
La relación entre los antibióticos orales y la preparación mecánica del intestino, en relación con la tasa de complicaciones postoperatorias, no es enteramente conocida. Nichols y col. [14,39] mostraron que la preparación mecánica intestinal aumentaba las concentraciones sérica e intracolónica de NE; sin embargo, esas concentraciones aumentadas no se traducen tal vez en tasas significativamente más bajas de infección. Cannon y col., demostraron que no hubo diferencias en las tasas de infección del sitio quirúrgico para los pacientes que recibieron sólo antibióticos orales, vs aquellos que recibieron antibióticos orales y preparación intestinal mecánica (8,3% vs 9,2%; p = 0,47) [19].
Existen múltiples teorías para la declinación de los antibióticos orales. Una es que los médicos vincularon los antibióticos orales con la preparación mecánica del intestino y no pensaron en usarlos independientemente. Otra es que, dado que las compañías farmacéuticas financiaron muchos estudios de nuevos antibióticos IV, los antibióticos orales simplemente no estaban recibiendo la “publicidad” de los estudios anteriores. También, el mal cumplimiento de los pacientes pudo haber llevado a la declinación de la preparación con antibióticos orales; no obstante, muchos estudios han demostrado una declinación estadísticamente significativa de la infección con la prescripción de antibióticos orales, independientemente del cumplimiento [2,19,20,22.46].
Guías actuales
Múltiples sociedades y fuerzas de tarea han publicado guías y políticas para el uso perioperatorio de antibióticos, en un intento por estandarizar procedimientos y mitigar las complicaciones. En 1999, el CDC reunió el Hospital Infection Control Practices Advisory Committee, para hacer recomendaciones, en un intento por reducir las infecciones del sitio quirúrgico. Establecieron que, además de los antimicrobianos IV y de la limpieza mecánica del colon, los cirujanos deberían “administrar agentes microbianos orales no absorbibles en dosis divididas el día antes de la operación”. Clasificaron esa evidencia como de nivel IA [32].
En 2003, el CDC y los Centers for Medicare and Medicaid Services, crearon las medidas de la Surgical Care Improvement Practice. De acuerdo con las guías de 2013, los antibióticos IV están recomendados para los procedimientos colorrectales [47], a pesar de que la sección Discusión hace referencia a datos sugiriendo que la preparación intestinal con antibióticos orales el día previo a la cirugía, junto con los antibióticos IV, tiene la tasa de infección más baja reportada. Irónicamente, la sección colorrectal finaliza diciendo, “En la mayoría de los pacientes, la preparación mecánica intestinal junto con una combinación de sulfato de neomicina oral más eritromicina base oral, o sulfato de neomicina oral más metronidazol oral, deberían suministrarse además de la profilaxis intravenosa”. Philip Barie [57], editor de Surgical Infections, expresó su acuerdo con esa manifestación e incluso añadió. “¿qué no deberían estar protegidos así?”, con el uso de los antibióticos orales.
Un número reciente de Selected Readings in General Surgery, una guía para los cirujanos sobre el uso apropiado de antibióticos, recomendó el empleo de antibióticos IV solos, antes de la resección electiva del colon [56]. La recomendación derivó de un estudio de Alexander y col. [58], que sugirió a la cefazolina IV, más metronidazol IV o ertapenem IV, como los antibióticos para la cirugía del colon y recto. No obstante, las recomendaciones de Alexander y col., fueron reproducidas de hallazgos en una revisión Cochrane realizada por Nelson y col. [2], que manifestó, “un significativo avance al combinar profilaxis (oral más IV) fue encontrado en el análisis (p < 0,0001)”. No está claro cómo Alexander y col., extrapolaron las recomendaciones de los datos de Nelson y col., para resultar subsecuentemente en lo que fue publicado por Selected Readings in General Surgery.
La Medical Letter recomienda una combinación de neomicina oral, ya sea con eritromicina o metronidazol, y un agente parenteral (cefoxitina o cefotetan) [55]. Esos autores también advierten contra el uso del ertapenem, sugiriendo que debería reservarse para el tratamiento de infecciones graves [28-31,50].
Conclusiones y recomendaciones
Las infecciones postoperatorias han tenido un impacto considerable sobre la morbilidad y mortalidad del paciente [1-3], especialmente en los procedimientos colorrectales, que tienen una de las más altas incidencias de infección [52]. Para brindar la atención más segura y costo-efectiva para los pacientes, es imperativo minimizar la tasa de infecciones postoperatorias. Aunque los datos y las recomendaciones prácticas siguen siendo no concluyentes, en relación con el uso de la preparación mecánica intestinal, las conclusiones de los datos publicados indican la eficacia de los antibióticos orales preoperatorios.
A pesar de que se han estudiado muchos medicamentos orales, la literatura sugiere que NE es una elección efectiva para la preparación oral intestinal. Comparada con otros antibióticos comúnmente usados, tales como la ciprofloxacina y el metronidazol, la neomicina es pobremente absorbida por el tracto gastrointestinal y la eritromicina, cuando es absorbida, es hallada en alta concentración en la mucosa del colon [14]. También, la neomicina y le eritromicina son baratas y fácilmente disponibles. Aunque es conocido que la eritromicina tiene efectos colaterales auto-limitados (por ej., calambres abdominales, náusea, vómitos y diarrea leve), en aproximadamente el 10% de los pacientes, tiene reputación como antimicrobiano seguro y no tóxico [59].
Basado en esta revisión de la literatura y en la historia de la preparación preoperatoria intestinal para la cirugía colorrectal, los autores de este trabajo recomiendan la preparación oral programada con NE, dadas en dosis de 1 gr a las 13:00, 14:00 y 23:00 hs del día previo a la cirugía (6 gr en total), junto con antibióticos preoperatorios IV, como el mejor abordaje para minimizar las infecciones postoperatorias [17,19,20,22,60].
En los Estados Unidos, muchos hospitales siguen las guías de Surgical Care Improvement Practice, que clasifica a la falta de antibióticos IV como un “defecto”. Por lo tanto, sería impráctico proponer una recomendación que no incluya a los antibióticos IV. El régimen antimicrobiano combinado oral y parenteral tiene la ventaja teórica de brindar supresión bacteriana intraluminal, así como niveles altos de antibiótico en suero y tejidos. La necesidad del uso de antibióticos orales es clara a todo lo largo de la literatura presentada.
Sin embrago, persisten algunas cuestiones. ¿Necesitan los antibióticos orales una preparación mecánica para ser efectivos? ¿El añadido de antibióticos IV a los orales reduce la tasa de infección? Los autores del presente trabajo proponen un estudio con 4 ramas. Dos ramas con preparación mecánica y antibióticos orales con placebo IV vs antibióticos orales e IV. Las otras 2 ramas sin preparación mecánica, con antibióticos orales y placebo IV vs antibióticos orales e IV. Históricamente, estudios recientes válidos han provenido del sistema de los VA, por lo que los autores creen que la gran red y la uniformidad de los registros médicos, hacen a los VA el lugar ideal para conducir ese estudio prospectivo.
♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi