La diabetes tipo 2 está presente en el 40% al 45% de los pacientes internados por insuficiencia cardíaca (IC) descompensada con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida. En estos enfermos, la diabetes se asocia con un pronóstico adverso luego del alta, y puede comprometer la eficacia y tolerabilidad de ciertos fármacos.
Los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARMC) mejoran diversos parámetros evolutivos en los pacientes con IC crónica y disfunción ventricular izquierda posterior al infarto agudo de miocardio (IAM). Algunos estudios sugirieron que también podrían ser útiles en los enfermos con diabetes y FEVI reducida.
El uso de estos fármacos suele verse limitado por el posible deterioro de la función renal y la hiperpotasemia asociadas, alteraciones que ocurren con mayor frecuencia aun en los pacientes tratados simultáneamente con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y bloqueantes de los receptores de angiotensina. Por su parte, la diabetes en sí misma representa uno de los factores de riesgo más importantes de hiperpotasemia potencialmente mortal.
En el período inmediato que sigue al alta, los enfermos con estas características son particularmente vulnerables a sufrir modificaciones agudas en el equilibrio hidroelectrolítico y neurohormonal, y en la función renal, situaciones que podrían incrementar aún más el riesgo de efectos adversos asociados con los ARMC.
El Efficacy of Vasopressin Antagonist in Heart Failure Outcome Study With Tolvaptan (EVEREST) incluyó a pacientes con indicaciones precisas de tratamiento con ARMC, es decir, FEVI reducida y síntomas leves a graves, en ausencia de trastornos basales renales o electrolíticos. El estudio brindó una oportunidad excelente para conocer con exactitud los patrones de prescripción de los ARMC en los enfermos internados por IC descompensada, FEVI reducida y diabetes.
Pacientes y métodos
El EVEREST fue una investigación prospectiva, internacional, aleatorizada, doble ciego y controlada con placebo destinada a conocer los efectos a corto y largo plazo del tratamiento con tolvaptán, un antagonista de los receptores de vasopresina-2, agregado a la terapia convencional, en pacientes con agravamiento de la IC, FEVI igual o inferior a 40%, y sobrecarga hídrica.
En el transcurso de las 48 horas que siguieron a la internación, los participantes fueron asignados al tratamiento por vía oral con tolvaptán o a placebo. La terapia contra la IC quedó a criterio del profesional, pero sobre la base de las recomendaciones vigentes para el abordaje óptimo de estos pacientes. Se excluyeron los sujetos con IC refractaria en estadio terminal, los que recibían hemofiltración o diálisis, los que tenían presión arterial sistólica (PAS) en decúbito supino < 90 mm Hg, y aquellos con niveles séricos de creatinina y potasio > 3.5 mg/dl y > 5.5 mEq/l, respectivamente.
Debido a que el tolvaptán interactúa con el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), el presente análisis post hoc se llevó a cabo en los enfermos que integraron el grupo placebo del EVEREST. Los pacientes se clasificaron según la utilización de ARMC en el momento del alta, en el estudio EVEREST y según la presencia de diabetes. La enfermedad renal crónica se definió en los pacientes con índice de filtrado glomerular (IFG) igual o inferior a 60 ml/min/1.73 m2, estimado con la fórmula del Modification of Diet in Renal Disease Study. El primer control se realizó a la semana del alta y antes de los días 10 y 17 posteriores al reclutamiento en aquellos que al décimo día permanecían internados. Los controles ambulatorios se efectuaron después de 1, 4 y 8 semanas y, cada 8 semanas, hasta las 128 semanas.
Las causas de la muerte y de las reinternaciones fueron adjudicadas por un comité independiente. En el presente análisis post hoc se utilizaron 2 criterios evolutivos del EVEREST: la mortalidad por cualquier causa (MCC), y el parámetro integrado por la mortalidad por causas cardiovasculares y la reinternación por IC. La mediana del seguimiento, en el EVEREST, fue de 9.9 meses (rango intercuartil [RIC] de 5.3 a 16.1 meses). Las diferencias entre los 4 subgrupos se analizaron con pruebas de Fisher, de la chi al cuadrado y de Kruskal-Wallis, según el caso.
El criterio principal de valoración fue la utilización de ARMC en el momento del alta. Los intervalos hasta los eventos se evaluaron con pruebas de orden logarítmico; mediante modelos proporcionales de Cox se estimó el hazard ratio (HR) con los intervalos de confianza del 95% (IC 95%).
La edad; el sexo; la región geográfica; la FEVI; la PAS; los niveles de sodio, de urea y del fragmento N-terminal del péptido natriurético pro-B; la duración del QRS; el tratamiento farmacológico indicado en el momento del alta; la utilización de inotrópicos durante la internación; la clase funcional IV de la clasificación de la New York Heart Association (NYHA); la presencia de fibrilación o aleteo auricular; los antecedentes de hipertensión arterial; la presencia de enfermedad coronaria (EC) o de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); la IC de etiología isquémica; las internaciones previas, y la enfermedad renal crónica fueron los factores de ajuste incluidos en los modelos de regresión de Cox.
Resultados
El 3.3% de los 2 061 pacientes asignados a placebo en el EVEREST (n: 63) murieron durante la internación o no tuvieron información acerca del uso de ARMC en el momento del alta. El 62.3% (n: 1 245) de los pacientes fueron dados de alta con indicación de tratamiento con ARMC. El 37.5% de los enfermos (n: 750) tenían diabetes y el 59.2% de ellos (n: 444) recibieron ARMC en el momento del alta, en comparación con el 64.2% (n: 801) de los no diabéticos.
En la mayoría de los enfermos, la terapia con ARMC comenzó en el momento del reclutamiento y se mantuvo durante la internación (76.7% en el grupo de diabetes y 80.3% en los enfermos no diabéticos). La espironolactona fue el ARMC más utilizado, con independencia de la presencia o la ausencia de diabetes.
Los pacientes diabéticos, no tratados con ARMC, por lo general fueron de más edad (p < 0.001) y varones (p < 0.03); además, presentaron mayor FEVI (p < 0.003) y mejor clase funcional de la NYHA (p = 0.024). La indicación fue menos común en los enfermos reclutados en Norteamérica y en Europa Occidental, en comparación con los evaluados en Sudamérica y Europa del Este (p < 0.001).
La falta de indicación de ARMC se vinculó con una mayor prevalencia de otras enfermedades, como hipertensión arterial (p = 0.017), enfermedad vascular periférica (p < 0.001) e hiperlipidemia (p = 0.004), pero con índices más bajos de internaciones previas por IC, y de fibrilación o aleteo auricular.
La prevalencia de EC y de procedimientos de revacularización coronaria fue más elevada en los pacientes diabéticos, no tratados con ARMC. La PAS fue moderadamente más alta en los enfermos que no recibieron estos fármacos (p = 0.1). Asimismo, los niveles séricos de creatinina fueron más altos en los pacientes sin prescripción de ARMC en el momento del alta (p = 0.003).
Los pacientes que no recibieron ARMC, fueron tratados menos frecuentemente con diuréticos, digoxina, betabloqueantes e inotrópicos; en cambio, recibieron con mayor frecuencia antiagregantes plaquetarios.
Durante el seguimiento (mediana de 9.9 meses), el 26.5% de los enfermos con diabetes y el 22.8% de los pacientes sin diabetes murieron por cualquier causa, mientras que el 43.9% y el 35.8% de los sujetos, en el mismo orden, presentaron el parámetro combinado de análisis.
Entre los enfermos diabéticos, los que recibieron ARMC tuvieron índices más bajos de mortalidad por causas cardiovasculares y de reinternación por IC (p = 0.002) y de mortalidad por otras causas (p = 0.025); en cambio, el riesgo de muerte súbita cardíaca fue mayor (5.9% en comparación con 4.6%; p = 0.030). No se registraron otras diferencias en los parámetros evolutivos entre los subgrupos de pacientes con diabetes o sin diabetes tratados con ARMC o no tratados con estos fármacos.
Los modelos sin ajuste mostraron que, en los pacientes con diabetes, la utilización de ARMC se asoció con una reducción del 31% en el riesgo de mortalidad por cualquier causa (HR = 0.69; IC 95%: 0.52 a 0.91) y con una disminución del 19% del parámetro combinado de análisis (HR = 0.81; IC 95%: 0.65 a 1.01). En los enfermos sin diabetes, la terapia con ARMC no se vinculó a la mortalidad por cualquier causa o al parámetro combinado de evolución (HR = 1.16 y HR = 1.01, respectivamente).
La relación, en los modelos sin ajuste, entre el uso de ARMC y la mortalidad por cualquier causa difirió significativamente según la presencia de diabetes (p = 0.006). No se registraron interacciones significativas entre el uso de ARMC y la diabetes en el criterio combinado de análisis (p = 0.39).
En los pacientes no diabéticos, la indicación de ARMC en el momento del alta se asoció con mejor evolución en los primeros 50 días posteriores a ella (HR = 0.61; IC 95%: 0.43 a 0.87); en cambio, el tratamiento tendió a ser deletéreo luego de los 50 días (HR = 1.23; IC 95%: 0.97 a 1.56; p = 0.001).
En los modelos que consideraron los factores basales de riesgo, la utilización de ARMC no se asoció con los criterios evolutivos en ninguno de los subgrupos, según la presencia de diabetes. El uso de estos fármacos en el momento del alta no se vinculó, en forma independiente, a la mortalidad por cualquier causa en los pacientes diabéticos (HR ajustado = 0.93; IC 95%: 0.75 a 1.15) o en los enfermos sin diabetes (HR ajustado = 1.01; IC 95%: 0.84 a 1.22).
Asimismo, el tratamiento con ARMC no se asoció con el criterio combinado de análisis en los enfermos con diabetes (HR ajustado = 0.94; IC 95%: 0.80 a 1.10) o en los no diabéticos (HR ajustado = 0.98; IC 95%: 0.85 a 1.13). No se observaron interacciones significativas entre los efectos de la terapia con ARMC sobre la evolución y la presencia o la ausencia de diabetes (p > 0.43).
Discusión
El presente estudio, que incluyó una amplia muestra de pacientes internados por IC descompensada con FEVI reducida revela que sólo el 15% al 20% de los enfermos son tratados con ARMC durante la internación; los índices de prescripción en el momento del alta fueron cercanos al 60%, con independencia de la presencia o la ausencia de diabetes. En los modelos finales, la indicación de estos fármacos no modificó sustancialmente la mortalidad ni el parámetro combinado de evaluación (mortalidad por causas cardiovasculares e internación por IC) en los enfermos diabéticos ni en los pacientes sin diabetes.
Los pacientes diabéticos que no recibieron ARMC en el momento del alta tendieron a presentar IC menos grave, a juzgar por la FEVI más alta, la mejor clase funcional NYHA, y el uso menos frecuente de digoxina e inotrópicos por vía intravenosa. La presión arterial y la función renal fueron levemente diferentes entre los enfermos que recibieron ARMC y los sujetos sin este tratamiento.
En los modelos finales con ajuste, la utilización de ARMC no fue un factor predictivo independiente de la evolución posterior al alta en ninguna de las cohortes.
El EVEREST brindó una oportunidad excelente para conocer los patrones de prescripción de ARMC, ya que el estudio incluyó un número importante de enfermos que fueron seguidos por períodos prolongados con controles exhaustivos de los electrolitos y de la función renal. Si bien la mayoría de los participantes reunieron los criterios para el tratamiento con ARMC, de acuerdo con las normativas vigentes del American College of Cardiology/American Heart Association para el uso de estos fármacos en los enfermos con IC y síntomas compatibles con clase III o IV de la NYHA, los criterios de inclusión y de exclusión aplicados en el EVEREST fueron menos estrictos en cuanto a la fracción de eyección, y los niveles séricos de sodio y potasio. Además, en el EVEREST, los pacientes fueron asignados al tratamiento en las primeras 48 horas de la internación, período en el cual los parámetros bioquímicos son muy variables. Las guías vigentes no establecen recomendaciones puntuales para el uso de ARMC en los sujetos con IC y diabetes.
En la diabetes y en IC hay una activación anormal de los receptores de los mineralocorticoides, cuyas consecuencias son la hipertensión arterial, la fibrosis, la apoptosis y la inflamación, con daño cardíaco y renal. Los incrementos, incluso leves, de los niveles de aldosterona confieren un pronóstico adverso en los pacientes con enfermedad coronaria y diabetes.
En los análisis post hoc del Eplerenone Postacute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS), realizado en pacientes con infarto agudo de miocardio y FEVI reducida, la eplerenona se asoció con una reducción absoluta del riesgo de mortalidad por cualquier causa, de la mortalidad por causas cardiovasculares y de internación por eventos cardiovasculares en los enfermos diabéticos respecto de los sujetos sin diabetes. Las diferencias con el presente trabajo obedecerían, esencialmente, a factores metodológicos y a las características de las poblaciones analizadas en cada caso.
En la actualidad, se considera que los pacientes diabéticos con IC descompensada representan una entidad clínica particular, en términos evolutivos y de respuesta al tratamiento. En el presente estudio, los índices de prescripción de ARMC fueron similares en ambas poblaciones, de sólo un 60%. Se requieren más estudios para conocer con precisión los perfiles de seguridad y eficacia de los ARMC en los pacientes diabéticos con IC. Debido a que el EVEREST fue un estudio aleatorizado, los resultados podrían no ser aplicables a la totalidad de pacientes con IC y FEVI reducida. A pesar de las limitaciones mencionadas, los autores consideran que los hallazgos reflejan bien los patrones de uso de los ARMC en la práctica clínica diaria.