Resumen

De los más de 300 millones de personas con asma en todo el mundo, el 10-15% sufre asma grave, resistente a los medicamentos actuales. Por este motivo son necesarios nuevos fármacos. Los adelantos de los últimos 10 años permitieron la creación de tratamientos con pequeñas moléculas y de agentes biológicos que pueden mejorar el tratamiento del asma en el futuro.

Varias clases nuevas de fármacos, entre ellos los β agonistas de acción ultraprolongada y los moduladores de las vías de la interleucina 4 (IL-4), IL-5, IL-13 e IL-17, se evaluaron en estudios aleatorizados controlados. Otras, entre otros los antagonistas del receptor 2 de la quimiocina CXC, los agonistas del receptor 9 tipo Toll y los inihibidores de la tirosinacinasa, están en investigación. Aún no hay evidencia suficiente para recomendar estos agentes.

Introducción

El asma afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo. Es una enfermedad heterogénea caracterizada por varios grados de broncoespasmo, hiperreactividad de las vías aéreas, secreción de mucus e inflamación crónica.

Si bien la muerte por asma se redujo con el empleo de glucocorticoides inhalados, el impacto global del asma sigue siendo alto y su frecuencia parece estar en aumento. Son necesario nuevos fármacos para el asma que resuelvan las limitaciones de los medicamentos actuales.

Epidemiología

El 11,6% de los niños entre 6 y 7 años en todo el mundo sufren síntomas de asma. Ciertos grupos específicos de la población tienen tasas más altas de asma, por ejemplo los que habitan en zonas urbanas y los de bajos ingresos.

Los motivos del aumento de la frecuencia del asma no se conocen claramente, pero entre las hipótesis aceptables se señalan las mayores tasas de atopía en los países occidentales y la mayor exposición a ciertas partículas. Además, debido al aumento del tabaquismo y de la obesidad, el asma es más frecuente entre los niños con padres fumadores y la obesidad se asocia con el asma en mujeres adultas.

Impacto social

Unas 250.000 personas por año mueren en el mundo debido al asma.

Tanto el ausentismo laboral como el escolar son mayores en las personas con asma.

Poblaciones específicas de pacientes tienen mayores tasas de morbimortalidad. Las tasas de mortalidad por asma son un 30% más altas en las mujeres que en los hombres y siete veces mayores en adultos > 65 años que en niños.

Fenotipos, endotipos y características inflamatorias representativas del asma

Investigaciones de las últimas dos décadas buscaron definir subtipos de asma. a fin de disminuir el impacto de ésta mediante el tratamiento de grupos específicos de pacientes, Si bien se puede subdividir a los pacientes según las variables clínicas, radiológicas y patológicas, numerosos estudios sugieren que los adultos estarían incluidos dentro de uno de los siguientes cinco grupos:

Grupo 1: asma grave con enfermedad alérgica de comienzo precoz, con predominio de linfocitos T helper tipo 2 (TH2). Este grupo tiene valores altos en las vías aéreas de eosinófilos, mastocitos, IgE y óxido nítrico exhalado (FeNO).

Grupo 2: inicio en la edad adulta con marcada eosinofilia en ausencia de otra enfermedad alérgica importante. Las vías del TH2 son importantes con notable presencia de interleucinas (IL), tales como IL-4, IL-5, e IL-13 en sangre.

Grupo 3: los síntomas son inducidos principalmente por el ejercicio. Los mastocitos tienen fuerte participación.

Grupo 4: muestra mínima presencia de TH2, pero obesidad notable.

Grupo 5: muestra mínima respuesta de TH2 y marcada neutrofilia en el esputo con respuesta de células TH17.

Hasta el presente, estos distintos fenotipos no generaron estrategias terapéuticas diferentes, pero a medida que surjan nuevos tratamientos y se creen agentes biológicos específicos, cabe esperar que la posibilidad de definir los subtipos según sus mecanismos moleculares predominantes o su respuesta terapéutica (endotipos) logre enfoques sobre blancos más específicos.

Patogenia

La patogenia del asma es compleja y varía según los endotipos clínicos. Las interacciones complejas entre los factores genéticos, epigenéticos y ambientales predisponen al paciente a desarrollar un número limitado de esquemas inmunitarios disfuncionales, que a su vez dictan la presentación de los endotipos clínicos.

Se considera que el asma es hereditaria en el 60% de los casos. Se identificaron varios genes candidatos que podrían intervenir en la patogenia del asma.

El locus ORMDL3/GSDMD del cromosoma 17q21 se encuentra asociado con asma de inicio infantil. Otros genes, incluidos el IL33 en el cromosoma 9 y el IL2RB del cromosoma 33, también participan.

Los cambios epigenéticos de la metilación del ADN son el medio por el cual las variaciones ambientales pueden producir cambios importantes en la frecuencia de la enfermedad.

Varias exposiciones ambientales se asocian con el asma, como la infección grave por el virus sincicial respiratorio del lactante, que predispone al asma años más tarde con una incidencia del 20%. A la inversa, la exposición a contenidos bacterianos se asocia con bajo riesgo de asma. Los mecanismos de estos fenómenos no están bien dilucidados. En la medida en que se identifiquen nuevos blancos genómicos y se establezcan nuevos tratamientos, la farmacogenómica del asma permitirá desarrollar un abordaje más personalizado.

Respuestas del huésped en la patogenia del asma

Los diferentes endotipos de asma muestran diversos grados de inflamación, hiperreactividad bronquial, producción de mucus y remodelado. Estos cambios patológicos están mediados por diversas células de las vías aéreas y por células que participan de la respuesta inmunitaria. Importantes moléculas de señales expresadas por y dirigidas a estas células constituyen importantes blancos terapéuticos.

Células epiteliales de las vías aéreas. Estas células son la principal barrera contra el estrés mecánico, el estrés oxidativo, los alérgenos, los contaminantes ambientales y los agentes infecciosos. Poseen receptores de reconocimiento, como el receptor tipo Toll R 4 (TLR4) que responde a estímulos infecciosos y alérgicos. Las células epiteliales también expresan diversas citocinas y quimiocinas (IL-25, IL-33, TLSP [thymic stromal lymphopoietin]) y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos. Todos estos elementos, junto con diversos tipos de leucocitos y células dendríticas, conforman los patrones de respuesta inmunitaria a los alérgenos, los contaminantes y los agentes infecciosos.

Células dendríticas. A semejanza de las células epiteliales, las células dendríticas están directamente expuestas al medio ambiente. Actúan como antígenos y expresan una variedad de receptores de reconocimiento en su superficie. También pueden ser reclutadas hacia las vías aéreas en respuesta a los alérgenos y patógenos. Pueden ser estimuladas indirectamente por las células epiteliales a través de diversas citocinas que actúan como mediadores y son capaces de reclutar eosinófilos.

Las células dendríticas afectan la diferenciación de las células T y pueden generar la respuesta de TH2 como ocurre en el asma atópica.

Células T. Tradicionalmente, las TH2 son las que predominan y se asocian con valores aumentados de IL-4, IL-5 e IL-13. Las citosinas IL-4 e IL-13 promueven la inflamación, mediante señales a los eosinófilos y las células B y estimulan el remodelado mediante señales a los fibroblastos, el músculo liso, las células dendríticas y las células epiteliales. Las IL-5 son esenciales para la supervivencia de las células B y la maduración y estimulación de eosinófilos.

Las células TH9 son células T CD4 positivas que segregan IL-9, se observan en pacientes con atopía y promueven respuestas alérgicas.

Las células reguladoras T, se caracterizan por la secreción del factor transformador de crecimiento beta (TGF-beta) y junto con las IL-10 son importantes por su capacidad de bloquear las respuestas atópicas.

Células B. Las células B son importantes en el asma atópica porque producen IgE. La IL-5 y el factor activador de las células B promueven la supervivencia de estas células.

Células linfoides innatas. Estas células son efectoras de leucocitos que son estimulados por IL-25 y por IL-33 y necesitan el factor de transcripción ROR como señal. Tienen la capacidad de diferenciarse en macrófagos y granulocitos mientras producen grandes cantidades de citocinas TH2 y estimulan a los eosinófilos.

Eosinófilos. Estas células derivan de los granulocitos de la médula ósea y su participación en el asma es central. Además de liberar proteínas granulares tóxicas, como proteínas cationes eosinofílicas y neurotoxinas derivadas de los eosinófilos, estas células segregan numerosas citocinas y quimiocinas, que promueven la inflamación a través de la vía TH2 y del daño de las células epiteliales.

Mastocitos. También son importantes en la patogenia del asma. Son estimulados por diversas vías y son una fuente importante de histamina, cisteinil leucotrienos y prostaglandinas que a su vez producen broncoconstricción, vasodilatación y la cascada alérgica inflamatoria.

Remodelado de las vías aéreas

Se trata de una constelación de cambios estructurales que ocurren en el asma, entre ellos lesión epitelial, aumento de espesor de la membrana basal, aumento de volumen del músculo liso de las vías aéreas, metaplasia de las células caliciformes y aumento de la angiogénesis y linfangiogénesis de las vías aéreas.
Lesión del epitelio. Durante el asma se produce lesión del epitelio, que se repara rápidamente iniciando cascadas de señales importantes para el asma en respuesta a varios estímulos. El proceso es mediado en parte por el factor de crecimiento epitelial. La reparación puede ser anormal con disminución de la función de barrera.

Espesor de la membrana basal. Estudios de biopsias mostraron aumento del espesor de la lámina reticular de la membrana basal reticular, que estaría mediado por los miofibroblastos en los pacientes con asma.

Masa del músculo liso de las vías aéreas. El aumento de la masa del musculo liso es un fenómeno reconocido. Este aumento estaría mediado en parte por la liberación de cisteinil leucotrienos de los eosinófilos. Gran parte de los síntomas del asma son consecuencia de la broncoconstricción del músculo liso hipertrofiado que de por sí se constituye en el asma en un órgano secretor promoviendo una respuesta inmunitaria y de mala adaptación. El proceso está mediado por numerosas citocinas.

Metaplasia de las células caliciformes. Constituye un cambio estructural importante en el asma y se observa principalmente en los modelos de asma derivados de TH2. El proceso depende del factor de crecimiento epidérmico y de IL-13 y es inhibido por IFN gamma.

Tratamientos actuales

Si bien es esencial evitar los alérgenos y las comorbilidades como el humo del cigarrillo y la obesidad, la piedra angular del tratamiento son los fármacos.

Los beta agonistas de acción corta actúan sobre la broncoconstricción independientemente del factor desencadenante que la produjo. En la mayoría de los pacientes con asma los corticoides inhalados son muy eficaces

El empleo de corticoides inhalados (beclometasona, budesonida, ciclesonida, fluocinolida, fluticasona y mometasona) puede mejorar los síntomas de asma, la calidad de vida, los parámetros de funcionalidad de las vías aéreas, la hiperreactividad y la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones.

Los agonistas beta de acción prolongada (formoterol y salmeterol) son eficaces cuando se emplean en combinación con corticoides inhalados en pacientes con síntomas o exacerbaciones. Los antagonistas de los leucotrienos (montelukast), también son eficaces solos o combinados con otro fármaco, especialmente en pacientes con fuerte componente alérgico o síntomas con el ejercicio. Los antagonistas muscarínicos de acción prolongada (tiotropio y aclidinio) producen broncodilatación y tienen eficacia modesta como tratamiento complementario de los corticoides inhalados y los beta agonistas de acción prolongada.

El omalizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la IgE, está recomendado actualmente por el National Heart, Lung, and Blood Institute de los EEUU, pero su alto costo limita su empleo.

La termoplastia bronquial es un procedimiento endoscópico disponible en centros especializados que emplean energía térmica para seccionar el músculo liso bronquial. Estudios recientes mostraron su eficacia en la reducción de la frecuencia de las exacerbaciones.

Fundamentos para la creación de nuevos medicamentos para el asma

Los fármacos disponibles en la actualidad ayudaron a millones de pacientes, para la supresión de los síntomas así como de las exacerbaciones del asma. Sin embargo, hay varios motivos para buscar nuevos tratamientos. La frecuencia del asma está en aumento. Hasta ahora no hay ninguna estrategia preventiva eficaz ni ninguna cura para el asma. Los efectos de los corticoides inhalados desaparecen rápidamente cuando se los suspende. Además, los tratamientos actuales no revierten ni enlentecen la mayoría de los cambios de remodelado que se producen en diversos tipos de células de las vías aéreas.

Los síntomas del asma continúan en alrededor del 10% de los pacientes que cumplen con sus prescripciones médicas.

Otros motivos para la creación de nuevos fármacos se relacionan con la preocupación acerca del cumplimiento terapéutico, la tolerabilidad de los medicamentos actuales y sus efectos colaterales. Los corticoides inhalados son problemáticos debido a sus efectos sobre el crecimiento, la densidad ósea, la función suprarrenal, entre otros. El Salmeterol Multicenter Asthma Research motivó la preocupación acerca del posible riesgo de mortalidad asociado con los β agonistas de acción prolongada (que se deben emplear siempre junto con los corticoides inhalados, preferentemente en un solo dispositivo).

Modificaciones de los tratamientos actuales

Algunos de los nuevos tratamientos tienen el objetivo de mejorar los que ya son exitosos- por ejemplo con mejores sistemas de administración. Los antagonistas de los muscarínicos de larga duración mostraron eficacia en estudios aleatorizados controlados en pacientes con asma que no mejoraban con corticoides inhalados en dosis bajas y en aquéllos que no mejoraban con corticoides inhalados junto con β agonistas de acción prolongada.

Los β agonistas de acción ultra prolongada mantienen la eficacia y su administración es más cómoda. El indacaterol, un β agonista cuya acción dura 24 horas, es seguro y eficaz. El furoato de fluticasona-vilanterol (combinación de corticoide inhalado y β agonista de acción prolongada – fue de eficacia equivalente al propionato de fluticasona-salmeterol en un estudio de fase III. Se están investigando una nueva clase de glucocorticoides, los corticoides disociados, así como también fármacos que evitan o revierten las cusas mecánicas de la resistencia a los glucocorticoides.

Vías susceptibles a futuras intervenciones terapéuticas y compuestos emergentes

Modulación de las citocinas

La utilidad del omalizumab, especialmente para las exacerbaciones, estimuló varias líneas de investigación de agentes biológicos cuyo objetivo son las vías  importantes para la patogenia del asma

IL-5
La producción de IL-5 está aumentada en el asma, tanto en la circulación periférica como en las vías aéreas. Es producida por varias células, tales como TH2, linfocitos citocidas (killer cells), eosinófilos, basófilos y células con antígeno positivo CD34. El receptor de la IL-5 tiene una subunidad singular, así como una subunidad compartida por los receptores de IL-3 y GM-CSF y múltiples vías de señales.
La IL-5 aumenta el crecimiento, la maduración y la migración de los eosinófilos e inhibe la apoptosis de los mismos. También aumenta el desarrollo de los basófilos

La vía de la IL-5 como objetivo
Se efectuaron varios estudios clínicos que manipularon las señales de IL-5 en pacientes con asma. En estudios con pacientes con eosinofilia en el esputo a pesar del empleo de corticoides inhalados o prednisona en altas dosis, el mepolizumab disminuyó significativamente el número de exacerbaciones en relación con el placebo.
El reslizumab, otro anticuerpo monoclonal anti IL-5, mejoró la función de las vías aéreas en pacientes con eosinofilia persistente en el esputo, pero no tuvo efecto significativo sobre los síntomas de asma o las exacerbaciones en relación con el placebo. El benralizumab, un anticuerpo monoclonal contra el receptor α de IL-5 disminuyó los eosinófilos en sangre, esputo y vías aéreas.
Hay algunos estudios en marcha sobre estos anticuerpos

IL-4 e IL-13
Las IL-4 e IL-13 son también centrales en la respuesta alérgica y están aumentadas en las vías aéreas y el esputo de personas con asma. La IL-4 es producida principalmente por las células TH2 y los mastocitos. La IL-13 es producida por diversas células, entre otras las TH2, los mastocitos, los eosinófilos y los basófilos. Estas dos citocinas comparten un mismo receptor, IL-4Rα. La IL-4 promueve el desarrollo de las células TH2 y el cambio de isotipo de las células B, y afecta la producción de quimiocinas por el epitelio de las vías aéreas. La IL-13 promueve el fenotipo alérgico a través de efectos sobre las células hematopoyéticas así como sobre el epitelio de las vías aéreas, el músculo liso, los fibroblastos y el endotelio.

Las vías de las IL-4 e IL-13 como objetivos
Varios compuestos en diversas fases de desarrollo tienen como objetivo modular las respuestas de IL-4 e IL-13.
La IL-4R nebulizada fue segura y eficaz (para los síntomas y la función de las vías aéreas) en relación con el placebo en un estudio aleatorizado , controlado (EAC) en pacientes con retiro paulatino de los corticoides. Otro EAC halló que el dupilumab, un anticuerpo monoclonal que inhibe a IL-4Rα, fue superior al placebo para prevenir las exacerbaciones del asma cuando se retiran los β agonistas de acción prolongada y los corticoides inhalados en pacientes con eosinofilia en sangre o esputos a pesar de estos dos tratamientos. El lebrikizumab, un anticuerpo monoclonal contra IL-13, fue superior al placebo con respecto a la función de las vías aéreas en pacientes con asma que no respondía a pesar del empleo de corticoides inhalados.

IL-17
La IL-17, una citocina producida por las células TH17, tiene una función importante en las respuestas inmunológicas que se observan en el asma: Los valores de IL-17 están aumentados en sangre, esputo y células de las vías aéreas de pacientes con asma. La activación de los múltiples receptores de IL-17 conduce a la secreción de varios mediadores inflamatorios, como IL-1β, IL-6, TNF-α y GM-CSF.

La vía de IL-17 como objetivo
El brodalumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une al IL-17Rα, e inhibe las señales de varios miembros de la familia IL-17, entre ellos IL-25. Se investigó la acción de tres dosis de brodalumab en relación con el placebo en un estudio de fase IIa de adultos con asma de moderada a grave. Se demostró seguridad, pero no eficacia.

Tratamientos del asma en el futuro

Varias clases nuevas de fármacos se hallan en desarrollo.

Un antagonista del oligonucleótido antisentido CCR3(coadministrado con un oligonucleótido antisentido dirigido a la subunidad β c de los receptores de IL-3, IL-5 y GM-CSF) mostró cierta eficacia en estudios de fase II, al disminuir los eosinófilos del esputo en respuesta al desafío con alérgenos.

Los antagonistas del receptor 2 de la quimiocina CXC, que pueden ayudar a tratar la enfermedad neutrofílica al disminuir la actividad de IL-8, mostraron alguna promesa en estudios iniciales en seres humanos al disminuir la neutrofilia en el esputo en un modelo de desafío con ozono.

El agonista QbG10 del receptor 9 tipo Toll 9 mostró eficacia con respecto a los síntomas y la función de las vías aéreas en el contexto del retiro de los corticoides inhalados. Los inhibidores de la tirosinacinasa, que pueden afectar las vías aéreas y la remodelación, se están estudiando en modelos en animales y en estudios clínicos. La evaluación de la seguridad de estos nuevos tratamientos necesitará estudios más grandes de pacientes que reciban medicación durante tiempo prolongado.

Consideraciones pediátricas

De los estudios mencionados, sólo el DREAM incorporó adolescentes. Aunque hay información limitada sobre la seguridad en la población pediátrica, proveniente de los estudios de mepolizumab y reslizumab en otras enfermedades, las conclusiones sobre estos fármacos se deben extrapolar con cautela a grupos de menor edad.

Recomendaciones

Debido a que entre los agentes biológicos sólo está autorizado el omalizumab, no hay recomendaciones de consensos de las grandes sociedades respiratorias. Dada la heterogeneidad del asma, la elección de los pacientes más apropiados para demostrar la eficacia de los fármacos más nuevos en estudios clínicos sigue siendo un desafío importante. En el futuro cercano, el empleo de los agentes biológicos más nuevos probablemente estará limitado a pacientes con asma grave que sufren exacerbaciones frecuentes y tienen un fenotipo claramente definido.

Futuras investigaciones

Los agentes mencionados han mostrado que pueden ser beneficiosos. Su seguridad sigue preocupando en los pacientes que deberán emplear estos agentes inmunomodulatorios durante un tiempo probablemente prolongado, porque los mismos podrían afectar la frecuencia de las infecciones, los fenómenos autoinmunes y los procesos oncológicos. No es evidente si estos agentes tendrán efecto sobre los síntomas, la función pulmonar o la frecuencia o la gravedad de las exacerbaciones en poblaciones más grandes. Además, ciertas poblaciones, especialmente aquéllas con falta de eosinofilia y disminución de la respuesta a los corticoides, exigen atención extra.

Estrategias emergentes para un mejor tratamiento del asma: factores pronósticos de respuesta

A medida que surgen nuevos fármacos para el asma, será esencial identificar biomarcadores de respuesta en los pacientes para orientar las características de los estudios clínicos y el tratamiento a futuro de ciertos subgrupos, especialmente en relación con la próxima generación de inhibidores de la respuesta inflamatoria de TH 2.

Varios biomarcadores están en investigación como factores pronósticos de respuesta al tratamiento. El FeNO, que se asocia con varios marcadores de atopía, se puede emplear para pronosticar la respuesta al omalizumab y a los corticoides inhalados. La evaluación de los eosinófilos en sangre y esputo puede identificar a los posibles respondedores a tratamietnos anti-IL-5 y anti-IL-4 (con respecto a las exacerbaciones). La periostina plasmática parece identificar a aquellos pacientes que responderán al lebrikizumab (con respecto a la función de las vías aéreas). Mediciones de la expresión de un gen en el esputo pueden identificar los subtipos de asma caracterizados como TH2 alto y TH2 bajo, aunque esta clasificación no permite pronosticar la respuesta terapéutica.

La farmacogenética también puede ayudar a identificar posibles respondedores, como se mostró en estudios de fase III de la pitrakinra, antagonista de IL-4 e IL-13 y en varios estudios de polimorfismos del receptor β2 y respuesta a los agonistas β.

Por último, la metabolómica, el estudio de pequeñas moléculas generadas por la actividad metabólica de las células, puede contribuir a distinguir los endotipos del asma al procesar grandes conjuntos de datos en lugar de un solo marcador. Actualmente, el FeNO y la eosinofilia en sangre y esputos son los principales biomarcadores pronósticos en uso. Los demás son herramientas de investigación.

Conclusiones

A pesar de los notables beneficios de los corticoides inhalados, los β agonistas de acción prolongada y los modificadores del leukotrieno, la carga del asma, especialmente el asma grave, sigue siendo importante. Se identificaron varias vías biológicas en los últimos 20 años que pueden conducir a tratamientos eficaces para el asma en el futuro cercano. Varias clases nuevas de agentes están en desarrollo. Las principales dificultades para avanzar en el tratamiento del asma son la creación de estudios que puedan detectar cambios clínicos significativos en pacientes que ya están recibiendo múltiples fármacos eficaces y la identificación de factores pronósticos de respuesta a la medicación.