Introducción

Se estima que unos 36 millones de personas en todo el mundo tienen demencia, una enfermedad con consecuencias muy adversas para los sistemas de salud y una de las principales causas de dependencia entre las personas de edad avanzada. En relación con el incremento de la población senil, la prevalencia de demencia podría duplicarse cada 20 años.

Debido a que no se dispone de estrategias terapéuticas eficaces, la identificación de los factores de riesgo asume un papel decisivo en términos de prevención. En este contexto, diversos estudios sugirieron que las benzodiazepinas, utilizadas especialmente para el tratamiento de la ansiedad y el insomnio, podría ser uno de ellos. La frecuencia de uso de estos fármacos, entre los individuos de edad avanzada, ha sido del 7% a 43% según las series. Por su parte, las normativas vigentes recomiendan que el tratamiento con benzodiazepinas sea de corta duración, esencialmente porque los síntomas de abstinencia pueden complicar el cese de la terapia.

Los efectos agudos de las benzodiazepinas sobre la memoria y la función cognitiva son bien conocidos; en cambio, la posible vinculación con el mayor riesgo de demencia sigue siendo tema de debate. Se ha observado que la frecuencia de los síntomas que motivan la prescripción de benzodiazepinas, como la ansiedad, el insomnio y los trastornos depresivos, aumenta considerablemente en los años que preceden al diagnóstico de la demencia.

En este contexto, las benzodiazepinas no parecen la causa de la demencia, sino los fármacos utilizados para el tratamiento de las manifestaciones prodrómicas. Sin embargo, en los estudios de observación, el sesgo asociado con la causalidad inversa es difícil de analizar. Además, sólo unos pocos estudios tuvieron un diseño apropiado para conocer la relación entre la demencia y la dosis acumulada de benzodiazepinas.

El objetivo del presente estudio de casos y controles fue determinar la relación entre el uso de benzodiazepinas en el pasado y el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA), a partir de la información proporcionada por una base administrativa de datos.

Pacientes y métodos

Entre 2000 y 2009 fueron evaluados sujetos de más de 66 años, residentes en Québec, Canadá, afiliados a un programa público de cobertura farmacológica. En ese país, casi el 98% de los individuos de edad avanzada está incluido en ese programa (RAMQ). Se identificaron 38 741 sujetos con diagnóstico de demencia o en tratamiento con memantina o inhibidores de la colinesterasa, en tanto que el grupo de comparación lo integraron 86 259 controles.

El diagnóstico de demencia se basó en la Clasificación Internacional de Enfermedades; los pacientes no debían tener algún otro diagnóstico de demencia al momento de la fecha índice o con anterioridad. Para cada paciente con demencia se consideraron 4 controles similares en sexo, edad (70 a 74 años, 75 a 79 años, 80 a 84 años y 85 años o más) y duración del seguimiento (6, 7, 8, 9 o 10 años).

Se tuvo en cuenta el uso de todas las benzodiazepinas registradas en la RAMQ y fueron excluidos los tratamientos iniciados menos de 5 años antes del diagnóstico de demencia; por lo tanto, se consideró la exposición acumulada durante 5 a 10 años y entre 6 y 10 años (en el análisis de sensibilidad). La exposición se definió ante el uso, alguna vez, de benzodiazepinas, en relación con tres categorías de dosis acumulada (número de dosis diarias prescriptas [DDP], es decir, de una a 90 DDP [exposición acumulada durante 3 meses o menos], 90 a 180 DDP [exposición de 3 a 6 meses] y > 180 DDP [exposición durante más de 6 meses]) y según la vida media de eliminación de las benzodiazepinas: de corta duración (menos de 20 horas) y de acción prolongada.

Las variables de ajuste consideradas fueron el sexo, la edad, la duración del seguimiento, la hipertensión arterial, los antecedentes de infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular, la utilización de antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes por vía oral y la presencia de hipercolesterolemia, diabetes, ansiedad, depresión e insomnio, entre otros factores. También se consideró el índice de comorbilidades de Charlson.

La asociación entre la EA y la utilización de benzodiazepinas se analizó en modelos de regresión logística de variables múltiples.

Resultados

Fueron evaluados 1 796 pacientes y 7 184 controles; todos los sujetos fueron seguidos al menos 6 años antes de la fecha índice.

Durante el período de estudio, 894 pacientes (49.8%) y 2 873 controles (40%) habían utilizado benzodiazepinas alguna vez. El tratamiento persistió hasta el momento del diagnóstico de EA en el 64.8% de los casos y en el 60.6% de los controles. El porcentaje de exposiciones acumuladas de 6 meses o menos (< 180 DDP) no difirió sustancialmente entre los grupos.

En cambio, la utilización prolongada (> 180 DDP o exposición acumulada durante más de 6 meses) fue significativamente más frecuente entre los pacientes con EA (32.9%), respecto de los controles (21.8%). El exceso en el uso de benzodiazepinas se comprobó tanto para los agentes de acción corta (32.6% y 27.8%, respectivamente) como para las benzodiazepinas de acción prolongada (17.2% y 12.2%, en el mismo orden).

Los antecedentes de infarto agudo de miocardio fueron menos frecuentes en los pacientes con EA (3.4%), en comparación con los controles (4.6%), en tanto que para el accidente cerebrovascular se observó el patrón opuesto (7% y 5.8%, respectivamente). Asimismo, la frecuencia de hipercolesterolemia (20.9% y 16.5%) y de ansiedad (21.4% y 15.1%, en el mismo orden) fue más alta en los sujetos con EA respecto de los controles.

La utilización de benzodiazepinas en cualquier momento se asoció con mayor riesgo de EA (odds ratio [OR] ajustado: 1.51; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.36 a 1.69). No se observaron diferencias importantes entre la exposición acumulada de hasta 3 meses, es decir, una a 90 DDP (OR: 1.09; IC 95%: 0.92 a 1.28). Sin embargo, para los tratamientos de mayor duración, el riesgo aumentó en relación con la exposición acumulada (OR: 1.32 [IC 95%: 1.01 a 1.74] para la exposición de 3 a 6 meses o 91 a 180 DDP, y OR: 1.84 [IC 95%: 1.62 a 2.08] para la exposición superior a los 6 meses [> 180 DDP]).

La asociación fue más fuerte aún con las benzodiazepinas de acción prolongada (OR: 1.70; IC 95%: 1.46 a 1.98), respecto de las benzodiazepinas de acción corta (OR: 1.43; IC 95%: 1.27 a 1.61). No se encontraron interacciones significativas con la ansiedad (p = 0.48), la depresión (p = 0.75) o el insomnio (p = 0.99).

En el análisis de sensibilidad, en el cual se consideró un período de exposición de 6 a 10 años antes del diagnóstico de la EA, la asociación entre la utilización de benzodiazepinas y la EA se mantuvo prácticamente sin cambios, sea cual fuere la clasificación de exposición. Los OR ajustados fueron de 1.50 para el uso de benzodiazepinas alguna vez, de 1.11 para la utilización por hasta 3 meses, de 1.56 para la exposición entre 3 y 6 meses y de 1.79 para el tratamiento durante más de 6 meses.

Discusión y conclusión

El presente estudio de casos y controles, realizado en 8 980 pacientes de edad avanzada, reveló un incremento del 43% a 51% del riesgo de EA en relación con el uso de benzodiazepinas en el pasado. La mayor exposición farmacológica y la utilización de agentes de acción prolongada fueron factores determinantes en la asociación encontrada. Más aún, la consideración de los trastornos que pueden preceder a la demencia, tales como la depresión, la ansiedad y las alteraciones del sueño, no afectaron los resultados de manera significativa.
Diversos trabajos realizados previamente sugirieron una vinculación semejante.

La investigación estuvo diseñada en forma específica para reducir la posibilidad de sesgo por causalidad inversa; en primer lugar, se analizó el uso de benzodiazepinas iniciado 5 años o más antes (o 6 años o más en los análisis de sensibilidad), un período en el cual es muy poco probable que las prescripciones de estos fármacos obedezcan a las manifestaciones prodrómicas de la demencia.

Además, se comprobó una relación positiva con la magnitud de la exposición, es decir, que el riesgo fue más bajo, y semejante al de los controles, en los pacientes con la menor dosis acumulada (< 90 DDP), mientras que aumentó sustancialmente, en un 32% y 84%, en los pacientes con DDP de 91 a 180 días y de más de 180 días, en igual orden. Asimismo, el riesgo más alto se observó en los sujetos que habían utilizado benzodiazepinas de acción prolongada (vida media de 20 horas o más). La cohorte analizada reflejó bien la población de edad avanzada, de modo tal que los resultados parecen aplicables a la totalidad de los pacientes con estas características.

Sin embargo, la fuente utilizada para obtener información fue una de las limitaciones importantes del trabajo. Al igual que otros estudios que utilizan bases clínicas y farmacéuticas como fuentes de datos, la posibilidad de errores diagnósticos nunca puede ser eliminada por completo.

No obstante, debido a que, en Canadá, el costo vinculado con el uso de inhibidores de la colinesterasa sólo es cubierto por el Estado en pacientes con EA que cumplen ciertos requisitos, la probabilidad de errores diagnósticos se redujo considerablemente.

Al menos 2 estudios previos sugirieron que las benzodiazepinas ejercen efectos adversos sobre la memoria. La utilización crónica de estos fármacos induce una menor expresión de los receptores correspondientes, un efecto que se correlaciona con la declinación cognitiva.

Sin embargo, la limitación de la reserva cognitiva –es decir, la menor capacidad de adaptación a los efectos precoces de las lesiones cerebrales, mediante la activación de las vías neuronales accesorias– tal vez sea el principal mecanismo involucrado en la asociación entre el uso de benzodiazepinas y el riesgo de EA.

Sin embargo, esta hipótesis sólo podrá confirmarse en el futuro mediante la realización de estudios en modelos experimentales y con animales y en trabajos clínicos con seguimientos prolongados, de al menos 20 a 30 años. Estos estudios también ayudarán a conocer el riesgo de EA en las personas jóvenes que utilizan benzodiazepinas y a comprender mejor el papel de la ansiedad, la depresión y los trastornos del sueño, como factores predictivos precoces de demencia. Debido a que por el momento no se dispone de estrategias terapéuticas eficaces para la EA, la identificación de los factores de riesgo asume un papel decisivo, en términos individuales y de salud pública.

Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC)