Introducción

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueantes delos receptores de angiotensina (BRA), indicados principalmente para el tratamiento de la hipertensión arterial, la enfermedad coronaria, la insuficiencia cardíaca congestiva, la proteinuria y la enfermedad renal crónica, se encuentran entre las drogas más prescriptas en la práctica clínica. Se estima que, por año, se venden más de 50 millones en el Reino Unido y más de 250 millones en los EE.UU.

Ambas clases de drogas aumentan en hasta un 10% el riesgo de hiperpotasemia, y es más común en los pacientes que reciben múltiples fármacos o con factores de riesgo de esta enfermedad.

El cotrimoxazol, un antibiótico combinado que contiene trimetoprima (TMP) y sulfametoxazol, se indica con frecuencia para el tratamiento de las infecciones del tracto urinario. La TMP tiene semejanzas estructurales y farmacológicas con la amilorida, un diurético ahorrador de potasio.

En las dosis utilizadas en la práctica clínica (80 mg a 160 mg, dos veces por día), TMP bloquea los canales epiteliales de sodio en la nefrona distal, lo que disminuye la eliminación renal de potasio. Al respecto, aproximadamente el 80% de los pacientes tratados con cotrimoxazol presenta aumento de por lo menos 0.36 mEq/l en las concentraciones séricas de potasio y de 6% en la hiperpotasemia franca (> 5.4 mEq/l). La hiperpotasemia causada por cotrimoxazol es común, puede producirse en forma rápida y ser potencialmente mortal.

Antes, en un estudio poblacional, se documentó que el uso concomitante de IECA o BRA con cotrimoxazol produjo un aumento en 7 veces en el riesgo de internaciones relacionadas con la hiperpotasemia en comparación con la amoxicilina; también, hay informes de casos acerca de que estas interacciones provocaron hiperpotasemias potencialmente mortales. Sin embargo, según los autores, se desconoce si estas interacciones pueden incrementar el riesgo de muerte súbita en la práctica clínica.

En esta investigación se evaluó si el tratamiento con cotrimoxazol se asoció con mayor riesgo de muerte súbita con respecto a otros antibióticos utilizados para el tratamiento de las infecciones urinarias en pacientes tratados con IECA o BRA.

Métodos

El diseño del estudio fue basado en la población, de casos y controles anidados y se realizó entre los residentes de Ontario, de 66 años o más, tratados con IECA o BRA, entre el 1 de abril de 1994 y el 1 de enero de 2012. Las prescripciones se identificaron mediante la Ontario Drug Benefit Database, que incluye todas las indicaciones realizadas para los residentes en Ontario de 65 años o más.

La información hospitalaria se obtuvo de la base de datos sobre las altas del Canadian Institute for Health Information, que contiene registros clínicos y demográficos detallados sobre las internaciones, las altas y los procedimientos quirúrgicos de todos los hospitales de Ontario. Además, se obtuvo información demográfica adicional de un registro de todos los residentes de Ontario con seguros de atención de salud con financiación pública.

Se identificó a los pacientes con diabetes mediante la Ontario Diabetes Database, aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva por la Ontario Congestive Heart Failure Database y los casos de muerte súbita, de la base de datos de estadísticas vitales que contienen un listado de las causas de muerte de los certificados de defunción.

Se identificaron los pacientes tratados con IECA o BRA entre el 1 de abril de 1994 y el 1 de enero de 2012, con la exclusión de los que recibieron ambas clases de drogas simultáneamente. Dentro de la cohorte de pacientes que recibieron IECA o BRA se definieron los casos entre los que presentaron muerte súbita. La definición de muerte súbita se validó mediante la base de datos Medicaid y los certificados de defunción para identificar los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades compatibles con muerte súbita.

El análisis principal se refirió a los casos de muerte súbita que se produjeron dentro de los 7 días de una prescripción ambulatoria de cotrimoxazol, ciprofloxacina, norfloxacina, nitrofurantoína o amoxicilina, que son los antibióticos comúnmente usados para el tratamiento de las infecciones urinarias. Con excepción del cotrimoxazol, ninguno de ellos constituye un factor de riesgo independiente de hiperpotasemia grave. La ciprofloxacina puede predisponer a la muerte súbita mediante la prolongación del intervalo QT, y se incluyó en este análisis por su popularidad, aunque está indicada en infecciones urinarias complicadas.

Fueron excluidos los pacientes que recibieron otros antibióticos en los 14 días previos a la fecha índice. La fecha de muerte sirvió como dato índice para todos los análisis. Para cada caso se seleccionaron al azar hasta 4 controles concordantes en edad, sexo y la presencia o ausencia de enfermedad renal y diabetes, factores de riesgo reconocidos de hiperpotasemia y muerte súbita.

Se utilizó regresión logística condicional para estimar los odds ratio (OR), con los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para determinar la asociación entre la muerte súbita y el uso reciente de antibióticos, con el ajuste por diversas covariables. El análisis principal examinó la asociación entre la muerte súbita y la indicación de cotrimoxazol, norfloxacina, nitrofurantoína o ciprofloxacina en los últimos 7 días.

Como referencia de exposición se utilizó la amoxicilina, cuya ingesta no es un factor de riesgo independiente de hiperpotasemia y no se asoció con torsades de pointes. Debido a que la hiperpotasemia inducida por TMP puede manifestarse clínicamente más tarde, el análisis se repitió con un período de 14 días entre la indicación de antibióticos y la muerte súbita.

Fueron excluidos los pacientes que recibieron antibióticos en los 21 días previos a la fecha índice. Para brindar una aproximación del riesgo absoluto de muerte súbita con cotrimoxazol se realizó un análisis suplementario y se calculó el número de muertes súbitas dentro de los 14 días de recibido el cotrimoxazol o la amoxicilina. Se consideró estadísticamente significativa una tasa de error tipo 1 de dos colas de 0.05.

Resultados

Durante el período de estudio de 17 años se identificaron 1 601 542 pacientes tratados con IECA o BRA; de éstos, murieron súbitamente 39 879; 1 110 dentro de los 7 días de indicación de alguno de los antibióticos evaluados. La mayoría de los casos (n = 1 027; 93%) concordó por lo menos con un control (3 733 controles).

En el análisis principal, el cotrimoxazol se asoció con un riesgo significativamente mayor de muerte súbita dentro de los 7 días de recibido, con respecto a la amoxicilina (OR no ajustado: 1.83; IC95%: 1.50 a 2.24), y este resultado persistió luego del ajuste por el índice de riesgo de enfermedad (OR: 1.38; IC 95%: 1.09 a 1.76). La ciprofloxacina también se asoció, con un riesgo significativo, pero inferior, de muerte súbita (OR ajustado 1.29, IC 95%: 1.03 a 1.62). No se encontraron riesgos de muerte súbita con norfloxacina (OR: 0.74, IC 95%: 0.53 a 1.02) y nitrofurantoína (OR: 0.64, IC 95%: 0.46 a 0.88).

En el análisis secundario, que evaluó el riesgo de muerte súbita dentro de los 14 días de la indicación del antibiótico, se identificaron 1 827 casos de muerte súbita que concordaron por lo menos con un control (6 771 controles). También, en este análisis se observó mayor riesgo de muerte súbita asociada con el cotrimoxazol respecto de la amoxicilina (OR ajustado 1.54; IC 95%: 1.29 a 1.84), mientras que no se encontró mayor riesgo de muerte súbita con el resto de los antibióticos evaluados.

Cuando se realizó un análisis suplementario para evaluar la solidez de los hallazgos mediante la remoción de la insuficiencia cardíaca congestiva (factor de riesgo conocido de muerte súbita) del índice de riesgo de enfermedad y su incorporación como variable independiente en el modelo de regresión logística, los resultados del análisis principal no se modificaron de modo significativo.

Discusión y conclusión

Señalan los autores que en un período de 17 años de un estudio poblacional, el uso de cotrimoxazol se asoció con muerte súbita en los pacientes mayores, ambulatorios, tratados con IECA o BRA. Las cifras obtenidas indican aproximadamente 3 casos de muerte súbita con cotrimoxazol en comparación con 1 con amoxicilina por cada 1 000 prescripciones.

Los investigadores atribuyen este hallazgo a la hiperpotasemia grave no reconocida, asociada con el consumo de TMP, que se relacionó previamente con arritmias potencialmente mortales, en especial en las personas tratadas con IECA o BRA.

La ciprofloxacina se asoció con mayor riesgo de muerte súbita, que desapareció en el análisis a los 14 días. Se ha documentado que la ciprofloxacina puede prolongar el intervalo QT y provoca torsades de pointes en personas susceptibles. La prolongación del intervalo QT por la administración de ciprofloxacina se produce en etapas tempranas del tratamiento y generalmente se resuelve cuando éste cesa, lo cual puede explicar la atenuación del efecto en el análisis de 14 días. No se dilucidó si la prolongación del intervalo QT, la gravedad de la enfermedad o las indicaciones diferentes explican el riesgo de muerte súbita asociado con la ciprofloxacina. En cambio, en esta investigación no se encontró mayor riesgo de muerte súbita con nitrofurantoína o norfloxacina.

En conclusión, el tratamiento con cotrimoxazol se asoció con mayor riesgo de muerte súbita en las personas mayores tratadas con IECA o BRA, hecho que puede deberse a la hiperpotasemia inducida por este antibiótico en una población vulnerable.

En este grupo, la muerte súbita en general se atribuye erróneamente a la enfermedad cardiovascular subyacente en lugar de a la hiperpotasemia.

Los investigadores recomiendan, si es posible, elegir otras alternativas terapéuticas o limitar la dosis y la duración del tratamiento con cotrimoxazol, así como controlar los niveles séricos de potasio en las personas susceptibles tratadas con este antibiótico.

SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica