Introducción

El Clostridium difficile es un bacilo anaerobio Gram positivo formador de esporas y productor de toxinas que se transmiten entre los seres humanos por la vía orofecal. Alguna vez se pensó que la relación entre el bacilo y los seres humanos era de tipo comensal pero C. difficile se ha convertido en un patógeno entérico importante con distribución mundial. En Estados Unidos, C. difficile es el patógeno nosocomial más frecuentemente informado.

En 2011, un estudio de vigilancia identificó 453.000 casos de infección por C. difficile y 29.000 muertes asociadas a esa infección. Aproximadamente una cuarta parte de esas infecciones fue adquirida en la comunidad. La infección nosocomial por C. difficile cuadruplica el costo de las hospitalizaciones, aumentando enormemente los gastos anuales.

Patogénesis y epidemiología

El C. difficile coloniza el intestino grueso y libera dos exotoxinas proteicas (TcdA y TcdB) que en las personas susceptibles provocan colitis. La infección se transmite por esporas, las cuales son resistentes al calor, la acidez y los antibióticos. Las esporas son abundantes en los centros de salud y se encuentran en los niveles bajos del medio ambiente y el suministro de alimentos, permitiendo tanto la transmisión nosocomial como la comunitaria. La colonización es impedida por las propiedades de barrera de la microbiota fecal.

El factor de riesgo principal es el debilitamiento de dicha resistencia, provocado por los antibióticos. La susceptibilidad también se ve favorecida por la edad avanzada, la quimioterapia antineoplásica y la enfermedad subyacente grave.

Los síntomas de la colitis no se desarrollan en todas las personas colonizadas. Por ejemplo, la mayoría de los niños están colonizados con C. difficile, pero son asintomáticos, posiblemente debido a la falta de receptores de unión a la toxina en el intestino, como se ha comprobado en modelos animales y lo sugiere el desarrollo de anticuerpos contra las toxinas de C. difficile que comúnmente sucede en los recién nacidos sin infección clínica.

La diarrea por C. difficile es mediada por TcdA y TcdB, las que inactivan a los miembros de la familia Rho de la guanosina trifosfatasa, lo que ocasiona la muerte del colonocito, la pérdida de la función de barrera intestinal y la colitis neutrofílica. El organismo no es invasivo por sí mismo, y la infección fuera del colon es extremadamente rara. Los dos factores que ejercen una influencia importante en la expresión clínica de la enfermedad son la virulencia de la cepa infectante y la respuesta inmunológica del huésped.

En la década de 2000, los hospitales comenzaron a reportar un aumento espectacular de infecciones graves por C. difficile. Los aislados fueron caracterizados por los CDC (Centros de Control y Prevención de Enfermedades) como toxinas tipo III, análisis de restricción de endonucleasa grupo BI, lectroforesis en gel de campo pulsado tipo 1 de América del Norte NAP1 y, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de tipo 027, los que posteriormente fueron conocidos como BI/NAP1/027, que posee elevada resistencia a las fluoroquinolonas, esporulación eficiente, producción notablemente aumentada de toxinas y una tasa de mortalidad 3 veces superior a la asociada a las cepas menos virulentas, como los biotipos 001 o 014.

En los lactantes, la colonización asintomática de C. difficile toxigénico estimula una respuesta inmunológica duradera que más adelante parece proteger contra la infección sintomática. Por ejemplo, en los pacientes hospitalizados expuestos a antibióticos, los títulos elevados de antitoxinas IgG séricas contra TcdA y TcdB se asocian con la colonización asintomática. La inmunización de los animales de experimentación con TcdA también tiene un carácter protector, y la inmunización pasiva de los pacientes con infección aguda por C. difficile con anticuerpos monoclonales dirigidos contra TcdA y TtcdB reduce la tasa global de recidiva.

La incidencia de la infección por C. difficile en los pacientes hospitalizados varía mucho de año a año y en diferentes lugares, pero en general ha ido en aumento hasta aproximadamente 15 casos/1.000 altas hospitalarias y 20 casos/100.000 personas-año en la comunidad. La infección por C. difficile fue reconocida por primera vez en Europa Occidental y América del Norte, donde se originó la cepa BI/NAP1/027. Sin embargo, C. difficile ahora tiene un alcance global, y la epidemia puede producirse en hospitales de diversos lugares.

Patogénesis de la infección por Clostridium difficile

Factores de riesgo

El factor de riesgo más importante para la infección por C. difficile sigue siendo el uso de antibióticos. La ampicilina, la amoxicilina, las cefalosporinas, la clindamicina y las fluoroquinolonas son los antibióticos que con mayor frecuencia se asocian con la enfermedad, pero casi todos los antibióticos se han hallado asociados a la infección. Paradójicamente, muchos antibióticos predisponentes muestran al menos alguna actividad in vitro contra C. difficile, y los regímenes que incluyen al metronidazol pueden tanto provocar la enfermedad como proporcionar un tratamiento eficaz.

En los hospitales y centros de atención a largo plazo, la contaminación ambiental y el uso frecuente de antibióticos son factores de riesgo para la infección. Tanto el riesgo de infección por C. difficile como la gravedad de la infección aumentan con la edad. En un estudio, el riesgo de contraer C. difficile durante un brote fue 10 veces más elevado en los pacientes internados >65 años y los más jóvenes.

La mayoría de las Infecciones por C. difficile son adquiridas en el hospital, pero en la última década la infección adquirida en la comunidad ha aumentado notablemente y en la actualidad tiene la capacidad de ocasionar un tercio de los casos nuevos. El C. difficile adquirido en la comunidad se define como la aparición de la enfermedad en una persona que no ha pernoctado en un centro de atención médica dentro de las 12 semanas previas a la infección. La definición no descarta la adquisición en un centro de salud.

En comparación con la infección nosocomial, la infección por C. difficile adquirida en la comunidad ocurre en los pacientes más jóvenes y que con más frecuencia no han estado expuestos claramente a los antibióticos u otros factores de riesgo conocidos. Aún no se ha dilucidado cuál es el modo más importante de adquisición de la infección en la comunidad.

Por otra parte, la morbilidad y la mortalidad asociadas a la infección por C. difficile adquirida en la comunidad son inferiores a las asociadas con la infección nosocomial debido a la menor edad y la menor coexistencia de otras enfermedades en la población no hospitalizada. Sin embargo, hasta un 40% de los pacientes con infección adquirida en la comunidad requiere la hospitalización mientras que las tasas de recurrencia son similares en ambas poblaciones.

La influencia de la supresión del ácido gástrico en la infección por C. difficile sigue siendo incierta. En teoría, dicha supresión debería permitir que más organismos vegetativos alcancen el colon; Sin embargo, las esporas de C. difficile, que son los vectores de la infección, son resistentes a los ácidos y permanecen viables en el pH gástrico. Algunos investigadores han informado un aumento del riesgo de infección asociado a la supresión del ácido, mientras que otros, después de hacer ajustes por las condiciones coexistentes, no han corroborado dicho aumento.

Otros factores de riesgo documentados son la edad avanzada, la enfermedad inflamatoria intestinal, el trasplante de órganos, la quimioterapia, la enfermedad renal crónica, la inmunodeficiencia y la exposición a un portador infantil o adultos infectados.

 La infección por C. difficile se asocia con enfermedades graves. La mortalidad relacionada con la infección es del 5% y la mortalidad global es del 15- 20%. La infección grave por C. difficile, identificada por una leucocitosis >15.000 glóbulos blancos/mm3, hipoalbuminemia y lesión renal aguda, es un predictor independiente de colectomía urgente y muerte. Los factores de riesgo son similares a los de la infección por C. difficile recurrente e incluyen la edad avanzada, un episodio inicial grave de infección por C. difficile y el uso de antibióticos no dirigidos contra el C. difficile.

Diagnóstico

La infección por C. difficile se diagnostica ya sea por la detección de las toxinas fecales mediante el inmunoensayo enzimático o las pruebas de ADN que identifican los genes de las toxinas microbianas en las heces no formadas.

El coprocultivo para C. difficile requiere el cultivo anaerobio y no está disponible en todos lados. La prueba principal para la infección por C. difficile es el inmunoensayo enzimático, ya que es rápido y de fácil realización. Recientemente, muchos laboratorios hospitalarios han adoptado las pruebas de ADN que detectan las cepas toxigénicas y proporcionan mayor sensibilidad y especificidad que el inmunoensayo enzimático. Algunas pruebas de ADN también detectan la presencia de la cepa BI/NAP1/027, un hallazgo que puede influir en la elección del tratamiento, ya que la fidaxomicina solo disminuye el riesgo de recurrencia de las cepas no BI/NAP1/027, en comparación con la vancomicina.

El análisis de ADN para la infección por C. difficile parece arrojar una incidencia de la infección más elevada que las pruebas anteriores debido a que la elevada sensibilidad de los ensayos de ADN permite detectar los niveles bajos de organismos toxigénicos cuya importancia clínica es incierta. La preocupación de que las pruebas de ADN pueden detectar infecciones clínicamente insignificantes está apoyada por los resultados de estudios recientes que indican que la detección de C. difficile toxigénico mediante las pruebas de ADN en ausencia de la toxina libre en las heces no influye en los resultados clínicos.

En el futuro, los ensayos cuantitativos altamente sensibles de la toxina también podrán contribuir a los algoritmos de diagnóstico. Por el contrario, la heterogeneidad de las pruebas diagnósticas y la falta de sospecha clínica favorecen el retraso de las pruebas diagnósticas. Se han recomendado las pruebas secuenciales de PCR y enzimoinmunoensayo, y en la práctica clínica, su positividad en un paciente con diarrea es indicación de tratamiento.

La endoscopia rara vez es necesaria pero puede ser útil en los pacientes con una enfermedad coexistente como la enfermedad inflamatoria intestinal. Por el contrario, en los grupos de riesgo promedio, el valor predictivo negativo de la PCR y el enzimoinmunoensayo es >95% mientras que los resultados negativos deben despertar hacer sospechar otra etiología.

Las pruebas para las toxinas de C. difficile deben quedar limitadas a los pacientes con diarrea. Aunque una proporción importante de pacientes hospitalizados en riesgo puede estar colonizada, no se recomienda el uso de las pruebas ni el tratamiento en las personas con heces sólidas. Asimismo, las pruebas posterapéuticas no sirven para confirmar la erradicación.

En muchos pacientes tratados exitosamente, después de la resolución de los síntomas; las pruebas siguen siendo positivas durante semanas o meses lo que no implica la necesidad de tratamiento adicional, el cual tampoco sería efectivo. Más difícil es decidir cuándo estudiar y tratar a los pacientes con diarrea continua o recurrente leve después del tratamiento inicial. En estos pacientes, las pruebas fecales pueden ser útiles para diferenciar la infección por C. difficile recurrente del síndrome del intestino irritable post infeccioso o enfermedad intestinal inflamatoria, la que puede ser desencadenada por infecciones intestinales agudas.

Prevención

En ausencia de una vacuna, el control eficaz de la infección se ha centrado en la administración de antibióticos, la prevención de la propagación en los centros de salud y los agentes probióticos. Una medida eficaz para disminuir la infección por C. difficile ha sido disminuir al mínimo el uso de antibióticos en los pacientes hospitalizados. En hospitales de 450 camas de Escocia, luego de prohibir el uso rutinario de ceftriaxona y ciprofloxacina y de implementar una campaña educativa, la tasa de infección por Cl difficile se redujo en un 77%.

Sin embargo, el manejo estricto de la administración de antibióticos es una tarea ardua y puede que no sea eficaz en todos los ámbitos. C. difficile es casi omnipresente en las instalaciones de la atención sanitaria y se pueden identificar esporas viables en las manos y los estetoscopios de los trabajadores de la salud, la ropa de cama, los teléfonos, los baños y los muebles cercanos a la cama.

Los desinfectantes para las manos a base de alcohol no reducen el número de esporas de C. difficile viables, lo que sí se logra con el lavado con agua y jabón. Sin embargo, debido a que la disponibilidad y comodidad de las soluciones desinfectantes para el lavado de las manos aumenta mucho la adhesión general a la higiene de las manos, es probable que las preparaciones a base de alcohol se mantengan en uso.

Los pacientes con diagnóstico confirmado o presuntivo de infección por C. difficile deben ser aislados en una habitación individual, y los profesionales de la salud deben usar guantes y batas, y lavarse las manos con agua y jabón; también se recomienda desinfectar la habitación después del alta.

Como estrategia de control, la prevención de la colonización por C. difficile mediante el uso de probióticos puede ser segura y fácil de adoptar. Existen varias cepas de probióticos efectivas para la prevención de las diarreas no infecciones asociadas a los antibióticos. Los primeros estudios que evaluaron el uso de estos agentes para el control de la diarrea asociada a los antibióticos fueron de poca potencia para detectar la protección contra la infección por C. difficile.

Estudios posteriores han mostrado resultados mixtos: algunos comprobaron que los probióticos brindaron una protección importante en las cohortes con tasas inusualmente elevadas de infección por C. difficile mientras que otros no hallaron ese poder protector en los pacientes hospitalizados que tenían tasas bajas de infección. En la actualidad, los probióticos tienen un efecto incierto en la prevención de la infección por C. difficile, y no se recomienda su uso rutinario para la prevención o el tratamiento de la infección activa.

Tratamiento de la infección aguda

Desde la década de 1970, tanto el metronidazol como la vancomicina oral han sido la base para el tratamiento de la infección por C. difficile, y a pesar de ser administrados a millones de pacientes, no hay informes sobre la aparición de resistencia. Para el tratamiento de la infección grave, la vancomicina es mejor que el metronidazol, pero para las infecciones leves a moderadas, ambos antibióticos han sido considerados equivalentes. Sin embargo, en la década pasada se observó que el metronidazol se asoció a un marcado aumento de fracaso terapéutico, especialmente en los pacientes infectados con la cepa BI/NAP1/027.

Los estudios previos fueron poco potentes para evaluar las diferencias entre el metronidazol y la vancomicina en los casos de infecciones no graves, pero datos más nuevos indican una superioridad general de la vancomicina. Los estudios de tolevamer, un polímero que se une a la toxina, mostró que dicho medicamento fue inferior a la vancomicina y al metronidazol para en la curación de la infección aguda por C. difficile, pero en esos estudios también se comprobó que la mejoría clínica, definida como la resolución de la diarrea, fue inferior con el metronidazol que con la vancomicina (73% vs. 81%). Se comprobó que en los pacientes con enfermedad leve, la vancomicina tuvo mejor efecto. Estos factores, junto con la mayor frecuencia de efectos adversos derivados del metronidazol y el menor costo de la vancomicina genérica, han dado lugar a la preferencia por la vancomicina.

En 2011, para el tratamiento de la infección por C. difficile, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó la fidaxomicina, un antibiótico macrocíclico de muy poca absorción y con actividad específica contra las bacterias anaerobias Gram positivas.

En ensayos clínicos de fase 3, la tasa de curación de la infección aguda fue casi equivalente en los pacientes que recibieron fidaxomicina y vancomicina (aproximadamente 90% cada grupo) pero el riesgo de recurrencia fue del 15% en los pacientes tratados con fidaxomicina y 25% en los que recibieron vancomicina. Sin embargo, el riesgo de recurrencia no fue menor entre los pacientes infectados con la cepa BI/NAP1/027, la cual estaba presente en el 38% de los aislados. El costo marcadamente superior de la fidaxomicina ha limitado su utilización, a pesar de ser superior a la vancomicina para reducir el riesgo de recurrencia.

Tratamiento de la Infección recurrente

El riesgo de recurrencia de la infección por C. difficile varía desde el 20% después de un episodio inicial hasta el 60% después de múltiples recurrencias. Los costos asociados a las infecciones recurrentes pueden ser superiores a los que genera la primera recurrencia. A menudo, la recurrencia se debe a la reexposición a las esporas o la reactivación de las mismas en los pacientes con una mala respuesta inmunológica a la infección y una función de barrera de la microbiota colónica debilitada.

Tratamiento antibiótico

El tratamiento del primer episodio de infección recurrente mediante la repetición de un curso de metronidazol o vancomicina durante 10 a 14 días tiene buenos resultados en el 50% de los pacientes. La segunda recurrencia y las siguientes pueden ser difíciles de curar debido a la persistencia de las esporas en el intestino o el ambiente, más por la incapacidad del paciente para tener una respuesta inmunológica eficaz contra las toxinas del C. difficile que por la resistencia del bacilo a los antibióticos. Estas recurrencias pueden tratarse con fidaxomicina (200 mg, 2 veces/día, 10 días) o con dosis descendentes de vancomicina (en el tiempo) y pulsadas (tratamiento intermitente, por ej., cada pocos días).

Datos recientes indican que los episodios de infección por C. difficile posteriores a la recurrencia inicial pueden prevenirse con la fidaxomicina, cuya eficacia puede ser mayor que la eficacia de la vancomicina. Para los pacientes con colitis grave que no respondieron al tratamiento con vancomicina y fidaxomicina, las opciones son limitadas.

La colectomía indicada para la infección fulminante por C. difficile se asocia con una mortalidad >80%, aunque la ileostomía de derivación y la irrigación colónica con vancomicina pueden ser opciones alternativas efectivas. Otros antibióticos con actividad contra C. difficile son la rifaximina, la nitazoxanida, la ramoplanina, la teicoplanina y la tigeciclina.

Sin embargo, debido a la escasez de datos, los costos elevados, un perfil de efectos adversos desfavorables y la resistencia del C. difficile, (asociada en particular a la rifaximina), no se recomienda el uso de estos agentes, excepto cuando los efectos adversos con el tratamiento estándar son inaceptables; hay necesidad de hacer una terapia de salvataje (como en los casos fulminantes en los que no es posible operar) y, la infección recurrente es intratable.

Trasplante microbiano fecal

Se considera que el determinante fundamental en la patogénesis de la infección por C. difficile es la microbiota colónica humana, que provee la resistencia a la colonización de las bacterias patógenas. Luego de que los pacientes han tenido una breve exposición a los antibióticos orales se produce una rápida declinación de la diversidad microbiana común, lo que puede durar varios meses.

La mejor manera de eliminar al C. difficile del colon y permitir que la microbiota fecal se recupere espontáneamente es cesar la administración de antibióticos. No obstante, la recuperación puede tardar ≥12 semanas, durante las cuales los pacientes pueden tener una recaída. Recientemente, el trasplante de microbios fecales, un procedimiento que se publicó por primera vez in 1958, ha sido aceptado como seguro y efectivo para el tratamiento de la infección recurrente por C. difficile. En un principio, la FDA propuso que antes de hacer un trasplante microbiano fecal habría que aplicar un fármaco de investigación nuevo, pero luego aprobó dicho trasplante sin que previamente se administre dicho medicamento, aunque aclaró que todavía se requiere el consentimiento.

Se desconoce cuáles son los componentes precisos del microbioma fecal que ofrecen resistencia al C. difficile, pero se cree que los fila Bacteroidetes y Firmicutes tienen componentes importantes que son los necesarios para trasplantar. El trasplante oral o rectal de heces de un donante sano previamente estudiado, junto con el cese simultáneo de la administración de todos los antibióticos que esté recibiendo el receptor, logra un buen resultado en más del 90% de los pacientes con infección recurrente por C. difficile.

Aunque es posible que se produzca la transmisión de un patógeno no detectado o no identificado del donante, no hay informes de complicaciones infecciosas graves a raíz de este trasplante. En 2013 se publicaron los resultado de un estudio aleatorizado y controlado de trasplante microbiano fecal, el cual mostró que la administración de vancomicina seguida de una infusión de heces del donante en el duodeno, a través de una sonda nasoduodenal, fue segura y superior a la vancomicina para la infección recurrente por C. difficile.

Dada la eficacia del trasplante microbiano fecal para la infección recurrente, el interés por su utilización en la enfermedad primaria grave ha ido en aumento. Hasta el momento hay pocos estudios sobre el enfoque terapéutico, y aunque las series de casos muestran resultados promisorios, se requiere más investigación para comprender el papel del trasplante microbiano fecal en la infección primaria por C. difficile.

Por otra parte, se está desarrollando una mezcla adecuada de bacterias fecales cultivadas para sustituir el trasplante microbiano fecal. Las cápsulas para la administración oral que contienen esporas de bacterias fecales han mostrado eficacia para tratar la enfermedad recurrente y justifica la realización de más estudios para ser usadas como sustituto.

 Inmunización

Los resultados de la inmunización de animales con toxoides TcdA y TcdB y los hallazgos que mostraron el efecto protector de las antitoxinas IgG séricas adquiridas en forma natural en pacientes colonizados con C. difficile sugieren la posibilidad de vacunar a los seres humanos contra la infección por C. difficile. La inmunización pasiva con anticuerpos monoclonales contra las toxinas de C. difficile también proporciona una protección importante contra la recurrencia después de la infección aguda, y puede ser rentable en los pacientes con alto riesgo de recurrencia.

La vacunación contra las toxinas de C. difficile ofrece la posibilidad de un enfoque efectivo y relativamente barato para la prevención. Estudios en fase 1 han mostrado respuestas antitoxinas en voluntarios sanos inmunizados con toxoides de TcdA y TcdB. Actualmente están en marcha al menos 2 estudios internacionales, controlados con placebo, para probar el poder inmunogénico, la seguridad y la eficacia de la vacunación contra la infección nosocomial por C. difficile.

El más importante de esos trabajos comprende la administración de 3 dosis de toxoide o placebo en 15.000 participantes y la evaluación del riesgo de enfermedad aguda a lo largo de 3 años. No está del todo claro si será usada para la prevención primaria o secundaria y si la vacunación podrá prevenir o reducir la gravedad de la infección clínica.

El uso clínico dependerá de numerosas variables, como la seguridad, la eficacia y la rentabilidad, así como la mejor capacidad para predecir el riesgo de infección por C. difícil. Por otra parte, es posible que ni la vacunación ni la administración de antibióticos monoclonales eliminen la colonización, de manera que será necesario aislar a los pacientes, para prevenir la transmisión. Sin embargo, los estudios son positivos y es posible que la vacunación sea preventiva.

Resumen

A pesar del esfuerzo mancomunado para mejorar la prevención y el tratamiento de la infección por C. difficile, la misma sigue siendo común y grave tanto en los hospitales como en la comunidad. En años recientes, el trasplante microbiano fecal ha surgido como una estrategia segura y efectiva para el tratamiento de la infección recurrente. Una vez perfeccionado, dicho tratamiento podrá ser incorporado a la atención estándar de la infección recurrente.

En la actualidad existen antibióticos nuevos con actividad clínica contra C. difficile, pero su uso está limitado por su elevado costo, superior al de la vancomicina. Aunque la administración de antibióticos y la descontaminación de los servicios de salud siguen siendo esenciales para el control de la infección, los probióticos efectivos y la vacunación tendrán la posibilidad de convertirse en herramientas importantes para prevenir la infección por C. difficile. Hasta tano, esta infección continuará siendo una consecuencia común y altamente mórbida del uso de antibióticos.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti