La prevalencia de la alergia al maní entre los niños de países occidentales se ha duplicado en los últimos 10 años, alcanzando tasas del 1,4 al 3%; la alergia al maní se está haciendo evidente en África y Asia. Esta alergia es la principal causa de anafilaxia y de muerte debido a alergia alimentaria e impone sustanciales cargas psicosociales y económicas sobre los pacientes y sus familias.
La alergia al maní se desarrolla temprano en la vida y rara vez se supera con la edad. Las guías de práctica clínica del Reino Unido de 1998 y de Estados Unidos del año 2000 recomendaron la exclusión de los alimentos alergénicos de las dietas de los lactantes con alto riesgo de alergia y de las dietas de sus madres durante el embarazo y la lactancia. No obstante, los estudios en los que los alérgenos alimentarios fueron eliminados de la dieta han fracasado consistentemente en demostrar que la eliminación de la dieta previene el desarrollo de alergia alimentaria mediada por IgE. En 2008, se discontinuaron las recomendaciones de evitación de los alérgenos. La discusión de si la exposición temprana o la evitación es la mejor estrategia para prevenir las alergias alimentarias permanece abierta.

Hace varios años, los autores hallaron que el riesgo de desarrollo de alergia al maní era 10 veces más alto entre los niños judíos del Reino Unido así como en los niños israelíes de ascendencia similar. Esta observación se correlacionó con una llamativa diferencia en el tiempo en el que los maníes son introducidos en la dieta en estos países: en el Reino Unido los lactantes normalmente no consumen alimentos a base de maní en el primer año de vida, mientras que en Israel, los alimentos a base de maní son introducidos en la dieta por lo general cuando los niños tienen aproximadamente 7 meses de edad, y su mediana mensual de consumo de proteína de maní es de 7,1 g. Este hallazgo llevó a la hipótesis de que la introducción temprana del maní en la dieta puede ofrecer protección a partir del desarrollo de  alergia al maní.

La tolerancia oral es un fenómeno inmunológico comprendido de forma incompleta. En estudios en animales, la falta de respuesta inmune específica se logró a través de la administración oral de antígenos. En un solo estudio en seres humanos, los investigadores intentaron inducir tolerancia oral primaria al huevo en niños con alto riesgo de alergia, pero el estudio careció del poder suficiente como para mostrar eficacia. Varios estudios pequeños han evaluado el uso de la inmunoterapia oral con maní y huevo en niños mayores con alergias alimentarias establecidas; aunque los primeros resultados de estos estudios han sido prometedores, la mayoría de los niños que inicialmente mostraron una respuesta positiva a la terapia recuperó su actividad alérgica unos meses después de suspender el tratamiento.

La prevención primaria de la alergia está dirigida a las personas no sensibilizadas, mientras que la prevención secundaria a los que se sabe que están sensibilizados en base a los resultados de la prueba de IgE alérgeno-específica o a las reacciones en pruebas de punción cutánea. El ensayo de Aprendizaje Temprano sobre Alergia al Maní (Learning Early about Peanut Allergy, LEAP) fue concebido para determinar si la introducción temprana del maní en la dieta podría servir como una estrategia primaria y secundaria eficaz para la prevención de la alergia al mismo. Aquí se muestran los resultados primarios del ensayo LEAP.

Métodos

Diseño del estudio y supervisión

El estudio LEAP fue un ensayo aleatorizado, de etiqueta abierta y controlado realizado en un solo sitio en el Reino Unido. Se eligió un diseño de etiqueta abierta porque los participantes y sus padres tenían que estar necesariamente conscientes de su grupo asignado. El ensayo fue aprobado por la junta de revisión institucional (Comité del Servicio Nacional de Ética en Investigación Londres-Fulham) y supervisado por la junta de control de seguridad y datos de asma y alergia del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres o tutores de todos los participantes.
Ningún fabricante de productos de maní contribuyó al diseño del estudio, la recolección o análisis de los datos, o la preparación del manuscrito. El bocadillo de maní utilizado en el estudio, llamado Bamba, fue adquirido de la empresa Osem con una tasa de descuento. El protocolo para el estudio LEAP está disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

Procedimientos de enrolamiento y de estudio

El enrolamiento se realizó entre diciembre de 2006 y el 6 de mayo de 2009. Para ser elegibles para la inscripción, los lactantes tenían que tener al menos 4 meses y menos de 11 meses de edad y eczema severo, alergia al huevo, o ambos. Los participantes fueron estratificados en dos cohortes de estudio en base a los resultados de una prueba de punción cutánea para  alergia al maní (sin habón medible después de la prueba vs. habón medible de 1 a 4 mm de diámetro); los participantes de cada cohorte del estudio fueron luego asignados al azar a un grupo en el que se consumiría maní en la dieta o a un grupo en el que su consumo sería evitado. Los lactantes asignados al azar al consumo se sometieron a un desafío alimentario de etiqueta abierta inicial en el que a los que habían tenido resultados negativos en la prueba de punción cutánea se les administró 2 g de proteína de maní en una sola dosis y a los que habían tenido resultados positivos en las pruebas se les dio dosis incrementales hasta un total de 3,9 g. Los participantes con reacción al desafío inicial fueron instruidos para evitar los maníes. Estos participantes se incluyeron en el análisis por intención de tratar pero no en el análisis por protocolo.

Los participantes asignados al azar para el consumo y que no habían tenido una reacción durante el desafío inicial fueron alimentados con al menos 6 g de proteína de maní por semana, distribuidos en tres o más comidas semanales, hasta alcanzar los 60 meses de edad. La fuente de maní preferida fue Bamba, un aperitivo fabricado a partir de mantequilla de maní y maíz inflado; no fue posible administrar un placebo para Bamba debido a las limitaciones financieras y logísticas. A los lactantes que no les gustaba Bamba se les ofreció mantequilla de maní suave (marcas Sunpat o Duerr’s). A los participantes asignados al grupo de evitación se les negó el consumo de proteína de maní hasta alcanzar los 60 meses de edad. La adhesión se evaluó con el uso de un cuestionario validado de frecuencia alimentaria. Algunas familias accedieron a la medición de los niveles de proteína de maní  a partir de los residuos recogidos de la cama del participante 2 a 4 semanas antes de la última visita.

Se realizaron evaluaciones clínicas al inicio del estudio (cuando los participantes tenían entre 4 meses y 11 meses de edad) y a las edades de 12, 30, y 60 meses; entre las visitas programadas se realizaron consultas telefónicas semanales hasta que los participantes alcanzaran los 12 meses de edad, cada 2 semanas desde los 12 meses a los 30 meses de edad, y mensuales a partir de entonces. Se programaron visitas clínicas adicionales para evaluar la aversión o la negativa a comer maní (Bamba o mantequilla de maní) o la sospecha de alergia al maní.

Resultados

El resultado primario fue la proporción de participantes con alergia al maní a los 60 meses de edad y se determinó en 617 participantes mediante una prueba de provocación oral. Los participantes en quienes la alergia al maní era poco probable (sin habón después de una prueba de punción cutánea a los 30 y 60 meses de edad, sin antecedentes de síntomas alérgicos después de la ingestión de maní, sin diagnóstico o sospecha de alergia al sésamo o frutos secos, y sin antecedentes de anafilaxia en respuesta a cualquier alimento) recibieron 5 g de proteína de maní en una sola dosis. Se llevó a cabo un desafío alimentario doble ciego, controlado con placebo para otros participantes (con un total de 9,4 g de proteína de maní administrados en incrementos) en conformidad con los procedimientos estándar de escalada de dosis. Entre 11 participantes del estudio para quienes los datos de la prueba de provocación oral eran poco concluyentes o no estaban disponibles, se utilizó un algoritmo de diagnóstico basado en la historia clínica, los resultados de la prueba de punción cutánea, y los valores de IgE específica para el maní para determinar si el participante debía ser considerado como alérgico al maní.

Marcadores inmunológicos

Al inicio y en todas las visitas del estudio, se realizaron pruebas de punción cutánea para la alergia al maní por duplicado con el uso de un extracto de maní liofilizado (fabricado por ALK-Abello), y se registró el promedio del diámetro de los dos habones más amplios. Los diámetros medios se redondearon al milímetro más cercano, con el menor valor positivo siendo de 1 mm; valores positivos de 1 mm y 2 mm (que se asocian con producción de IgE específica para maní) se consideraron representativos de sensibilización temprana, a pesar de que estos valores son inferiores al tradicional punto de corte de 3 mm. Se midieron los niveles séricos de anticuerpos IgE, IgG e IgG4 específicos para el maní en cada visita, ya que estos son conocidos biomarcadores de la respuesta alérgica, la exposición al antígeno, y el potencial de modulación inmune, respectivamente.
Se calculó la relación IgG4: IgE específica, ya que se ha reportado que esta relación puede además reflejar la modulación inmune. Las mediciones de inmunoglobulinas se realizaron con el uso de ensayos ImmunoCAP 100 y 250 (Thermo Fisher Scientific).

Análisis estadístico

Se realizaron análisis estadísticos primarios independientes en cada cohorte con una base de intención de tratar con los datos de todos los participantes que podrían ser evaluados para el resultado primario. Los análisis compararon la proporción de participantes con alergia al maní en el grupo de evitación con la proporción con alergia al maní en el grupo de consumo a los 60 meses con el uso de una prueba de chi-cuadrado de dos colas. Los análisis de los datos de las dos cohortes se ponderaron de forma independiente.
En la cohorte con resultados negativos en la prueba cutánea inicial, el poder para detectar una diferencia en el riesgo de 7 puntos porcentuales (9% en el grupo de evitación vs. 2% en el grupo de consumo) fue del 89%. En la cohorte con resultados positivos en la prueba de punción cutánea inicial, el poder para detectar una diferencia en el riesgo de 30 puntos porcentuales (50% en el grupo de evitación vs. 20% en el grupo de consumo) fue del 80%. Se realizó análisis de imputación para el peor de los casos.

La población por protocolo incluyó a los participantes que se adhirieron adecuadamente al régimen asignado (consumo o evitación del maní) hasta los 2 años de edad. Se realizaron análisis de los marcadores inmunológicos, incluyendo el tamaño del habón después de la prueba de punción cutánea, en la población por protocolo, con los datos agrupados de los participantes que tenían resultados negativos en la prueba cutánea inicial y los que tenían resultados positivos. Los conjuntos de datos para los análisis por protocolo y por intención de tratar están disponibles en TrialShare, una página web pública gestionada por la Red de  Tolerancia Inmune (www.itntrialshare.org/LEAP.url).

Resultados

Población de estudio

En el cribado, la edad promedio de los participantes fue de 7,8 meses (rango intercuartílico, 6,3 a 9,1); la edad media (± DE) fue de 7,8 ± 1,7 meses. Más lactantes masculinos fueron asignados al azar a la evitación que al consumo (64,8% del grupo de evitación vs. 55.2% del grupo de consumo eran varones). Los grupos fueron uniformemente equilibrados. El estudio tuvo una tasa de retención del 98,4%; 10 participantes fueron retirados voluntariamente por sus padres o tutores o se perdieron durante el seguimiento.

Consumo de maní y alergia en niños de alto riesgo

Entre los 542 niños del grupo con un resultado negativo en la prueba de punción cutánea inicial, 530 (97,8%) pudieron ser evaluados para el resultado primario y se incluyeron en el análisis por intención de tratar. A los 60 meses de edad, el 13,7% del grupo de evitación y el 1,9% del grupo de consumo eran alérgicos a los maníes; esta diferencia absoluta en el riesgo de 11,8 puntos porcentuales (intervalo de confianza del 95% [IC]: 3,4 a 20,3; P <0,001) representa una reducción relativa del 86,1% en la prevalencia de la alergia al maní.
Todos los 98 niños en el grupo con resultados positivos en la prueba inicial de punción cutánea fueron evaluados e incluidos en el análisis por intención de tratar. A los 60 meses de edad, el 35,3% del grupo de evitación y el 10,6% del grupo de consumo eran alérgicos al maní; la diferencia absoluta en el riesgo de 24,7 puntos porcentuales (IC 95%, 4,9 a 43,3; P = 0,004) representa una reducción relativa del 70% en la prevalencia de la alergia al maní.

El análisis por protocolo incluyó 500 lactantes del grupo con resultados negativos en la prueba de punción cutánea inicial (94,3% de los 530 que podían ser evaluados) y 89 lactantes del grupo con resultados positivos en la prueba (90,8% de los 98 que podían ser evaluados). Los resultados en la población por protocolo fueron similares a los observados en la población por intención de tratar. Los resultados del análisis de imputación del peor de los casos en la población por intención de tratar también fueron consistentes con los resultados del análisis principal por intención de tratar.

La prevención primaria está dirigida a las personas no sensibilizadas a los maníes y la prevención secundaria a aquellos que están sensibilizados. En este estudio, la intervención fue efectiva en la reducción de la prevalencia de la alergia al maní en términos tanto de prevención primaria (prevalencia del 6% en el grupo de evitación vs. 1% en el grupo de consumo, P = 0,008) como de prevención secundaria (33,1% vs. 6,8%, P <0,001).

Adherencia

El consumo semanal promedio de proteína de maní en los primeros 2 años de vida en el grupo de evitación fue de 0 g, mientras que en el grupo de consumo fue de 7,7 g (rango intercuartílico, 6,7 a 8,8). Los resultados con respecto a la adherencia se utilizaron para definir la población por protocolo. Se obtuvieron muestras de residuos de las camas de los participantes en 423 de los 640 participantes (66,1%) de la población de estudio para proporcionar un índice de la exposición al maní independiente de los informes de los padres. La mediana del nivel de maní detectado en el polvo de la cama de los participantes en el grupo de evitación fue de 4,1 µg por gramo de polvo (rango intercuartílico, 1,4-14,5), mientras que el nivel en el grupo de consumo fue de 91,1 µg por gramo de polvo (rango intercuartílico, 27,2 a 362). Para ambas medidas de adherencia, no hubo diferencias significativas entre la cohorte con resultados negativos en la prueba de punción cutánea y la cohorte con resultados positivos.

Seguridad

No se produjeron muertes en el estudio. No hubo diferencias significativas en las tasas de hospitalización o de eventos adversos graves entre el grupo de evitación y el grupo de consumo. Teniendo en cuenta todos los eventos adversos, el 99% de los participantes en cada grupo informó al menos un evento, con más eventos registrados en el grupo de consumo que en el grupo de evitación (4527 vs. 4287, P = 0,02), según un análisis de regresión de Poisson. Con respecto a los eventos adversos para los que las frecuencias difirieron entre los dos grupos, los autores identificaron cinco categorías de interés en las que las frecuencias fueron mayores en el grupo de consumo: infección del tracto respiratorio superior, infección viral de la piel, gastroenteritis, urticaria, y conjuntivitis. Los eventos en estas categorías fueron generalmente leves o moderados y no difirieron significativamente en la severidad entre los grupos. La gravedad de los acontecimientos también fue similar en una comparación de participantes con un nivel de IgE específica para maní por debajo de 0,1 kU por litro y con un nivel de 0,1 kU por litro o superior.

Respuesta al desafío alimentario oral

Siete participantes que fueron asignados al azar al grupo de consumo tuvieron una respuesta positiva al desafío alimentario oral inicial y no consumieron maníes. Al mes 60, cuatro de estos participantes tuvieron una respuesta positiva al desafío alimentario oral y tres tuvieron una respuesta negativa.
Nueve participantes que fueron asignados al azar para consumir maní posteriormente discontinuaron el consumo. Al mes 60, seis de estos participantes tuvieron una respuesta positiva al desafío alimentario oral y tres tuvieron una respuesta negativa.

Los 7 participantes asignados al azar para el consumo que tuvieron una respuesta positiva al desafío alimentario oral al inicio del estudio tuvieron síntomas que fueron predominantemente cutáneos durante el desafío. Seis fueron tratados con un antihistamínico y 1 fue tratado con un glucocorticoide oral. De los 57 participantes (9 asignados aleatoriamente para el consumo y 48 para la evitación) que tuvieron una respuesta positiva al desafío alimentario oral a los 60 meses, 14 tuvieron signos respiratorios o cardiovasculares y 9 recibieron epinefrina intramuscular debido a preocupaciones acerca de la gravedad de la reacción alérgica.

Evaluaciones inmunológicas

Se midieron las inmunoglobulinas específicas para el maní en muestras de suero al inicio del estudio (cuando los pacientes tenían entre 4 meses y 11 meses de edad) y a los 12, 30 y 60 meses de edad de los niños. Se observó un aumento significativo desde el inicio en el tamaño del habón sólo en el grupo de evitación del maní. Los participantes alérgicos al maní en el mes 60 mostraron un aumento más pronunciado en el tamaño del habón con el tiempo. Estos participantes también tuvieron mayores niveles de IgE específica. Aunque los niveles de IgE específica para el maní aumentaron con el tiempo tanto en el grupo de consumo como en el grupo de evitación del maní, hubo menos participantes en el grupo de consumo con muy altos niveles de IgE a los 12, 30 y 60 meses.

Los niveles de IgG e IgG4 específicas fueron mayores en el grupo de consumo que en el grupo de evitación. Los niveles de IgG4 específica para el maní aumentaron con el tiempo en ambos grupos, pero estos cambios fueron significativamente mayores en el grupo de consumo (P < 0,001). La relación IgG4: IgE aumentó hasta los 30 meses de edad en el grupo de consumo, pero se mantuvo relativamente constante en el grupo de evitación. Al mes 60, la relación IgG4: IgE en casi todos los participantes con alergia al maní en el grupo de evitación cayó por debajo de la proporción media para el grupo.

Algunos participantes en el análisis por protocolo que eran alérgicos al mes 60 tenían niveles elevados de IgE específica a los 12 meses de edad. Al mes 60, todos los participantes en el grupo de evitación con niveles de IgE específica para maní de más de 10,0 kU por litro fueron alérgicos a los maníes, independientemente de su nivel de IgG4 específica. Todos los demás participantes alérgicos tenían niveles de IgE específica para maní entre 0,1 y 10 kU por litro y niveles de IgG4 por debajo de 1000.0 µg por litro. Los niveles de IgE específica no excedieron los 100,0 kU por litro en el grupo de consumo de maní. Los niveles de IgG4-maní específica en este grupo se elevaron tempranamente y siguieron aumentando hasta los 60 meses de edad.

Discusión

Entre los lactantes con enfermedad atópica de alto riesgo, el consumo de maní sostenido a partir de los primeros 11 meses de vida, en comparación con la evitación del mismo, resultó en una proporción significativamente menor de niños con alergia al maní a la edad de 60 meses. Esta intervención fue segura, bien tolerada, y altamente eficaz. En el análisis por intención de tratar, el consumo de maní se asoció con una reducción del 86% en la alergia al maní a los 60 meses de edad entre los participantes que habían tenido resultados negativos en una prueba de punción cutánea a base de maní al inicio del estudio y con una reducción del 70% entre aquellos con resultados positivos en la prueba al inicio del estudio.

La tasa global de adherencia a las dos intervenciones asignadas fue del 92%. Entre los 319 participantes asignados al azar para el consumo, 7 fueron instruidos para no consumir maníes porque tenían un resultado positivo en el desafío alimentario oral basal, y 9 finalizaron el consumo en gran parte debido a que comenzaron a tener síntomas de alergia al maní. Esto indica que el consumo de maní puede no ser posible en algunos niños que cumplen con los criterios de elegibilidad del LEAP. Además, el diseño del estudio LEAP excluyó al 9,1% de los niños que fueron examinados (76 de 834) debido a que desarrollaron grandes habones (mayores de 4 mm de diámetro) después de la prueba de punción cutánea probablemente asociados con la alergia al maní; la seguridad y la eficacia del consumo temprano de maní en dicha población sigue sin conocerse.
Casi todos los participantes (98,4%) estuvieron disponibles para su evaluación a los 60 meses de edad, con 617 (96,4%) evaluados por medio de una prueba de provocación oral, la determinación más rigurosa de la alergia alimentaria. La adherencia se controló con el uso de cuestionarios de frecuencia alimentaria durante el estudio y fue corroborada al final del mismo a través de la medición del residuo de maní en la cama, un sustituto objetivo y previamente validado del consumo.

La principal debilidad del estudio fue la falta de un régimen placebo, un problema que fue parcialmente mitigado por el uso de desafíos alimentarios objetivos como resultado primario. Además, el estudio no incluyó a los lactantes de bajo riesgo y a los que tenían grandes habones (> 4 mm de diámetro) después de la prueba de punción cutánea. Otra limitación fue el fracaso para recoger muestras de polvo para validar el consumo en puntos de tiempo más tempranos del estudio.

A los 60 meses, el diámetro medio de los habones y el número de participantes con niveles marcadamente elevados de títulos de IgE específica para maní fueron mayores en el grupo de evitación del maní que en el grupo de consumo. En contraste, el grupo de consumo de maní mostró un aumento significativamente mayor y más temprano en los niveles de IgG e IgG4 específicas para maní; este efecto refleja los cambios inmunológicos vistos en una inmunoterapia exitosa. Además, en el grupo de evitación, a menos que los niveles de IgE específicos para maní fueran muy altos, los niveles elevados de IgG4 se asociaron con  ausencia de reacción alérgica al maní. Ambas observaciones indican que la IgG4 se asocia con un papel protector contra el desarrollo de la alergia; aunque se ha demostrado recientemente que la IgG4 específica para maní inhibe la activación de basófilos in vitro en respuesta al maní, los datos de los autores no establecen causalidad a nivel clínico.

En este estudio, se observó una sensibilización muy temprana en niños sin antecedentes de consumo de maní. Como han propuesto los autores en su hipótesis de doble alérgeno, la exposición ambiental temprana (a través de la piel) al maní puede explicar la sensibilización precoz, mientras que la exposición oral temprana puede conducir a tolerancia inmune. El estudio LEAP mostró que la introducción oral precoz del maní podría prevenir la alergia en los lactantes de alto riesgo sensibilizados y en los lactantes no sensibilizados.
La cuestión de que si los participantes que consumieron maní continuarían estando protegidos contra el desarrollo de la alergia al mismo incluso después de la interrupción prolongada de su consumo requiere más estudio y está bajo investigación en el estudio LEAP-On (Persistencia de Tolerancia Oral al Maní). Los resultados de los autores mostraron que el consumo temprano y sostenido de productos de maní se asoció con una disminución sustancial y significativa en el desarrollo de la alergia al maní en lactantes de alto riesgo. Por el contrario, la evitación del maní se asoció con una mayor frecuencia de alergia clínica al maní que con el consumo, lo que plantea dudas sobre la utilidad de la evasión deliberada del maní como una estrategia para prevenir la alergia.

Comentario: La alergia al maní es la principal causa de anafilaxia y de muerte debido a alergia alimentaria en niños, y suele desarrollarse en etapas tempranas de la vida.  Se han implementado diversas estrategias para evitar su desarrollo, la mayoría basadas en la supresión del consumo en las poblaciones vulnerables. Sin embargo en el presente estudio, en comparación con la técnica de evitación, el consumo temprano y sostenido de maní se asoció con un menor desarrollo de alergia en los lactantes susceptibles, efecto que se mantuvo en el tiempo. Se requieren nuevos estudios que avalen estos resultados y que determinen cuál es la mejor estrategia a implementar en niños alérgicos a fin de optimizar su alimentación minimizando los riesgos para su salud.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol