Introducción

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) suelen utilizarse como terapia de primera línea en los enfermos con trastorno depresivo mayor (TDM). Sin embargo, los efectos de estos fármacos a corto y largo plazo pueden verse limitados por mecanismos de retroalimentación que involucran los receptores de serotonina 5-HT1. En este escenario, el agregado de agonistas 5-HT1A o 5-HT1B a los ISRS podría ser particularmente interesante en los pacientes con TDM.

Otra alternativa son los fármacos con un mecanismo de acción dual; la vilazodona es un ISRS con efecto agonista parcial sobre los receptores 5-HT1A, aprobado para el tratamiento de los pacientes adultos con TDM. Además de mejorar la eficacia antidepresiva, podría ser muy útil para el tratamiento de la ansiedad, casi siempre asociada con ese trastorno.

Dos estudios en fase III de 8 semanas de duración evaluaron la eficacia de la vilazodona en el TDM; en ambos se utilizó la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) como criterio principal de valoración y se confirmó la eficacia del fármaco para disminuir los síntomas depresivos. Los beneficios de la terapia con vilazodona en la ansiedad asociada con la depresión y en la gravedad de la enfermedad quedaron demostrados con la Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAMA) y con la Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S), respectivamente. Un estudio más reciente, en fase IV, confirmó estas observaciones preliminares.

La remisión de la sintomatología es un parámetro evolutivo importante en el tratamiento de la depresión, ya que se asocia con mejoras en el funcionamiento psicosocial, con reducción del riesgo de recaídas y con ahorros considerables para los sistemas de salud. Sin embargo, por lo general, la remisión sólo se logra después del tratamiento prolongado con antidepresivos. Los trabajos longitudinales indicaron que la remisión precoz, observada entre las 6 y las 8 semanas del comienzo del tratamiento, predice una mayor reducción de la gravedad sintomática, menos síntomas residuales y mayor probabilidad de remisión a largo plazo.

En un análisis conjunto de 2 estudios previos en fase III, los enfermos tratados con vilazodona presentaron índices mucho más altos de remisión, definida en presencia de un puntaje total de menos de 10 puntos o de ≤ 10 , a las 8 semanas en la MADRS con respecto a los que recibieron placebo.

En el presente análisis post hoc con los datos del trabajo en fase IV se evaluaron los índices de remisión de los síntomas depresivos (MADRS), de ansiedad (HAMA) o ambos, y los cambios en la CGI-S. El objetivo del estudio fue obtener información adicional sobre los efectos del tratamiento con vilazodona en pacientes adultos con TDM.
 
Pacientes y métodos

El estudio original se llevó a cabo en 14 centros de los Estados Unidos; se evaluaron pacientes de 18 a 70 años que reunían criterios diagnósticos de TDM, según el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, cuarta edición (DSM-IV-TR). Los enfermos debían presentar un episodio de depresión mayor de 8 a 12 meses de evolución, índice de masa corporal de 18 a 40 kg/m2 y un puntaje total en la MADRS de al menos 26.

Luego del período inicial sin medicación de 4 semanas, se asignó a los pacientes en una relación 1:1 a tratamiento durante 8 semanas con vilazodona en un diseño a doble ciego, en dosis de 40 mg por día, o a placebo. La vilazodona se inició en dosis de 10 mg diarios; la dosis final se alcanzó entre las semanas 3 y 8. La medicación se debía ingerir una vez por día con los alimentos.

El criterio principal de valoración fue el cambio en el puntaje total de la MADRS. En el análisis post-hoc se evaluaron los efectos de la vilazodona sobre la remisión, definida en presencia de un puntaje de 10 o menos en la MADRS y la remisión completa (5 puntos o menos). La remisión de los síntomas de ansiedad se definió en presencia de 7 puntos o menos en la HAMA; otros parámetros analizados fueron el número de pacientes que reunieron ambos criterios: MADRS ≤ 10 y HAMA ≤ 7. La remisión global de la enfermedad se estableció en los pacientes con un puntaje de 1 en la CGI-S en la octava semana.

Los análisis de eficacia se realizaron en la población con intención de tratar (PIT), es decir, en los enfermos que recibieron una dosis o más de medicación y que tuvieron al menos una determinación de los puntajes de las escalas luego de los registros basales.

Las modificaciones entre los puntajes basales y los obtenidos al final de la fase de tratamiento a doble ciego se analizaron con modelos de efectos mixtos para mediciones repetidas. Los índices de respuesta y remisión al final de la terapia se evaluaron con modelos de regresión logística. Se calcularon los odds ratios (OR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%), para los índices de respuesta y remisión, y el número necesario para tratar (NNT) para observar un caso adicional de respuesta favorable o de remisión.
 
Resultados

La PIT estuvo integrada por 505 pacientes; las características demográficas fueron similares entre los 2 grupos. El 53.9% de los enfermos eran mujeres; el 67.3%, de etnia blanca, y el 66.5% tenían entre 30 y 60 años (40.1 años en promedio). El 82.5% de los asignados a placebo y el 83.8% de los tratados con vilazodona completaron el protocolo.

Después de las 8 semanas de terapia, los enfermos que recibieron 40 mg diarios de vilazodona tuvieron mejoras significativamente más importantes en el puntaje total de la MADRS, la HAMA y la CGI-S (p < 0.001 respecto del placebo en todos los casos).

El porcentaje de enfermos con respuesta al tratamiento, es decir, con mejoría de al menos un 50% en el puntaje total de la MADRS, también fue considerablemente más alto en el grupo tratado con vilazodona (50.6% en comparación con 33.3% en el grupo asignado a placebo; p < 0.001), con un NNT de 6. Los pacientes que recibieron vilazodona tuvieron el doble de probabilidades de alcanzar la respuesta en función de los puntajes de la MADRS (OR = 2.04) en comparación con los tratados con placebo.

Los índices de remisión al final de la fase de tratamiento fueron mucho más altos en el grupo activo que en el grupo de control; los NNT estuvieron entre 8 y 11. Los pacientes tratados con vilazodona tuvieron 2.4 veces más probabilidades de lograr la remisión completa de los síntomas depresivos (MADRS ≤ 5) y de la sintomatología global (un punto o menos en la CGI-S) comparado con los asignados al grupo placebo.

Para el criterio de remisión según la MADRS, el OR para la vilazodona, respecto del observado en el grupo placebo, fue de 1.8.
Los índices de respuesta y de remisión fueron distintos entre los grupos a partir de la sexta semana. En el análisis de la respuesta, los resultados tendieron a favorecer a la vilazodona en la cuarta semana (p = 0.09); el NNT fue de 13.
 
Discusión

En el presente estudio a doble ciego, controlado con placebo y en fase IV, los pacientes asignados al tratamiento con 40 mg diarios de vilazodona durante 8 semanas presentaron reducciones significativas, respecto del placebo, en la MADRS total, la HAMA total y la CGI-S, y una disminución importante de los síntomas depresivos y de ansiedad.

Sin embargo, los cambios en los puntajes promedio no reflejan necesariamente la presencia de respuesta o remisión; el cálculo del porcentaje de pacientes individuales con remisión brinda información clínica más relevante. Por este motivo, en el presente estudio se aplicaron distintas definiciones de remisión. En general se constató que el tratamiento con vilazodona se asocia con remisión, con diferencias sustanciales en comparación con el placebo, de los síntomas depresivos, los síntomas de ansiedad y la gravedad global de la enfermedad.

La remisión de la depresión se definió en los pacientes con un puntaje total de hasta 10 en la octava semana, umbral que se aproxima mejor a los valores obtenidos en los sujetos sanos. Asimismo, la aplicación de un umbral de hasta 5 puntos permitió identificar a los enfermos con remisión completa. El puntaje de hasta 7 en la HAMA se ha utilizado para definir la remisión de los trastornos de ansiedad; este valor indica síntomas mínimos.

La CGI-S, por su parte, es una escala que contempla diversos factores que pueden afectar la gravedad de la enfermedad, entre ellos, la intensidad de los síntomas, la calidad de vida, las enfermedades intercurrentes, el nivel de angustia de los enfermos y el compromiso funcional.

En el ámbito clínico, la CGI-S sería más apropiada que la MADRS o la HAMA. Un punto en la CGI-S sugiere el “estado de normalidad” y suele utilizarse para definir la remisión de la depresión. Al aplicar estos criterios más estrictos de respuesta, la vilazodona se asoció con índices más altos de remisión completa (18.2% contra 8.3% en el grupo placebo; OR = 2.42; p = 0.002; NNT = 11) y de remisión según la CGI-S (24.1% y 11.5%, respectivamente; OR = 2.41; p < 0.001). Ambas mediciones se asociaron con los OR más altos respecto del placebo (2.4 en los 2 casos).

Los NNT representan los enfermos que requerirían terapia con vilazodona para lograr un caso más de respuesta o remisión respecto del placebo. Los NNT de hasta 10 (diferencia absoluta del riesgo de 10% o mayor entre los 2 grupos de tratamiento) suelen indicar una ventaja clínicamente relevante de un determinado antidepresivo respecto del placebo.

Los índices de respuesta según la MADRS (50% o más de mejoría) y de remisión (puntaje total de 10 o menos) reflejan diferencias, respecto del placebo, de 17.3% y 12.2%, respectivamente, con NNT de 6 y 9, en el mismo orden. Los NNT para las restantes escalas estuvieron entre 8 (CGI-S, HAMA) y 11 (MADRS, remisión completa). Por lo tanto, las diferencias entre los grupos fueron clínicamente relevantes.

Los resultados de la presente investigación coinciden con el análisis post hoc de 2 estudios preliminares; la valoración conjunta de los datos de diversos estudios aumenta el poder estadístico y, por lo tanto, la sensibilidad para detectar diferencias importantes de un determinado fármaco en relación con el placebo.

Las diferencias significativas entre los grupos se observaron hacia la sexta semana, en términos de la respuesta (30.5% en el grupo con placebo y 50% en el grupo activo; p < 0.001; NNT = 6) y la remisión (15.5% y 29.9%, respectivamente; p < 0.001; NNT = 7).

Si bien se considera que la remisión se logra después de tratamientos prolongados, los hallazgos del presente estudio, de 8 semanas de duración, son muy alentadores.

La respuesta sostenida se definió en presencia de un puntaje total en la MADRS de 12 o menos durante al menos los 2 controles finales consecutivos. El porcentaje de pacientes con respuesta sostenida (17.1% y 27.3% en los grupos de control y activo, respectivamente; p < 0.05) fue similar a los índices de remisión en la sexta semana (MADRS ≤ 10: 15.5% y 29.9%, en el mismo orden; p < 0.001).
 
Conclusión
 
La remisión de la depresión y de la ansiedad es un objetivo esencial en el tratamiento de los enfermos con TDM. Los datos del presente análisis post hoc de un estudio reciente en fase IV mostraron diferencias significativas a favor del tratamiento con 40 mg de vilazodona respecto del placebo; los NNT estuvieron entre 8 y 11, de modo que las diferencias serían clínicamente relevantes.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica