Introducción
Varios estudios han reportado una asociación entre la neumonía en la primera infancia y el desarrollo posterior de secuelas respiratorias a largo plazo, incluyendo asma y sibilancias hasta la adolescencia y deterioro de la función pulmonar en adultos.
Los lactantes tienen mayor riesgo de secuelas después de los episodios de neumonía que los niños mayores, lo que sugiere la posibilidad de que la neumonía puede causar daño en el pulmón en crecimiento. Un meta-análisis reciente concluyó que el 5,5% de los casos de neumonía no hospitalizados antes de los 5 años de edad se asociaron con al menos una secuela respiratoria importante a largo plazo, y el riesgo fue aún mayor entre los sujetos hospitalizados. La ocurrencia de neumonía en la primera infancia se ha asociado con alteraciones pulmonares tanto restrictivas como obstructivas.
Actualmente se desconoce si estas asociaciones se deben a la lesión pulmonar causada por la severa infección respiratoria subyacente a la neumonía, o si la neumonía se produce en pulmones en crecimiento ya deteriorados antes de que se produzca el episodio, o si representan un fenotipo más pro-inflamatorio o incluso una leve disfunción inmune relativa que favorece un mayor daño pulmonar.
La mayoría de los estudios epidemiológicos de asociación entre la neumonía en la primera infancia y los resultados respiratorios subsecuentes se han basado en cuestionarios parentales o en informes de médicos ambulatorios. Sólo están disponibles unos pocos estudios de seguimiento basados en datos hospitalarios con un tamaño muestral limitado, pero en estos últimos estudios la neumonía no se evaluó por separado de otras enfermedades del tracto respiratorio inferior (ETRI).
En análisis previos basados en datos del Estudio Respiratorio en Niños de Tucson, los autores reportaron por primera vez que la neumonía comprobada radiológicamente durante los primeros 3 años de vida se asoció con obstrucción persistente de las vías respiratorias y asma hasta los 11 años de edad. Aquí, los autores extendieron los estudios en la misma población hasta la edad de 29 años.
Métodos
Diseño del estudio
Los niños que se incluyeron en este estudio fueron parte de una cohorte de nacimiento de 1.246 lactantes sanos enrolados entre 1980 y 1984 en el Estudio Respiratorio en Niños de Tucson. Los padres fueron contactados poco después del nacimiento de su hijo y completaron un cuestionario describiendo su raza/etnia, historia de asma diagnosticada por un médico, nivel de educación, hábito de tabaquismo y edad actual.
La raza/etnia del participante se categorizó como ambos padres blancos no hispanos, ambos padres blancos hispanos, o uno de los padres blanco no hispano y el otro blanco hispano; todos los demás grupos (afroamericanos, americanos asiáticos, americanos nativos, y mixtos) se combinaron en una sola categoría ("otros"). La historia parental de asma se definió como cualquier informe de los padres de un diagnóstico médico de asma.
Cuestionarios
El asma diagnosticada por un médico con síntomas activos durante el año previo (ataques de asma o episodios de sibilancias) y la presencia activa de sibilancias durante el mismo periodo se evaluaron prospectivamente mediante cuestionarios completados por los padres de los participantes a las edades de 11, 13, y 16 años y por el participante a las edades de 18, 22, 24, 26, y 29 años. El diagnóstico médico de asma se basó en el recuerdo de lo que el médico dijo y en la actividad durante el último año según lo reportado en el cuestionario. El auto-reporte de tabaquismo actual se consideró a las edades de 16, 18, 22, 24, 26, y 29 años.
ETRI durante la infancia temprana
Durante los primeros 3 años de vida, los padres fueron instruidos para consultar con el pediatra de sus hijos cada vez que los niños tuvieran síntomas de ETRI.
Los niños fueron clasificados como con diagnóstico de neumonía ante la especificación del diagnóstico por un pediatra y ante la existencia de evidencia radiológica compatible con neumonía, es decir, presencia de infiltrados y/o diagnóstico por un radiólogo de bronconeumonía o neumonitis. No se requirieron radiografías de tórax en el estudio y solo fueron solicitadas por motivos clínicos.
Los niños que tuvieron al menos un episodio de ETRI durante los primeros 3 años de vida y tenían un diagnóstico de neumonía y evidencia radiológica de neumonía para ≥ 1 de estas ETRI se incluyeron en el grupo de "neumonía". Los niños con otras ETRI fueron incluidos en el grupo "otras ETRI", como aquellos con diagnóstico médico de neumonía, pero sin pruebas radiológicas compatibles con este diagnóstico. Todos los demás niños con seguimiento completo fueron incluidos en el grupo "sin ETRI".
Entre aquellos con ETRI, 138 participantes experimentaron múltiples episodios de ETRI.
Prueba de punción cutánea
Las pruebas de punción cutánea para aeroalérgenos locales (Pasto Bermuda, Alternaria alternata, maleza descuidada, mezcla de polvo hogareño, y pólenes de mezquita, mora, y olivo) se realizaron a la edad de 6 años. La atopia se definió como ≥ 1 prueba de punción cutánea positiva.
Evaluaciones de la función pulmonar
La función pulmonar se evaluó a las edades de 11, 16, 22 y 26 años. Los índices de la espirometría incluidos fueron la capacidad vital forzada (CFV), el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1), y el flujo espiratorio forzado entre 25% y 75% de la CVF (FEF25-75). Los valores se ajustaron por sexo, altura y raza/etnia.
Métodos estadísticos
Las proporciones se compararon utilizando x2 o prueba exacta de Fisher, según lo apropiado. Se utilizó un modelo de efectos aleatorios longitudinal para evaluar la relación entre la neumonía comprobada radiológicamente y otras ETRI antes de los 3 años de edad y la función pulmonar entre los 11 y los 26 años de edad. Inicialmente, se realizó un análisis marginal a las edades de 11, 16, 22, y 26 años para evaluar la significación de las covariables que podrían influir posiblemente en la relación entre las ETRI tempranas y la función pulmonar. Las covariables con un valor de P < 0,1, o que fueron consideradas importantes en base a la literatura existente fueron retenidas para los modelos de efectos aleatorios longitudinales.
Se compararon los criterios de información de Akaike entre los modelos para determinar el mejor modelo ajustado. Todos los modelos incluyeron la edad, el sexo, la altura, la raza/etnia, y la historia de ETRI temprana (modelo de base), además del diagnóstico médico actual de asma, el tabaquismo materno, el tabaquismo paterno, y cualquier otra covariable significativa remanente.
La relación entre la neumonía comprobada radiológicamente y otras ETRI antes de los 3 años de edad y el diagnóstico médico posterior de asma y sibilancias entre los 11 y los 29 años de edad se evaluó utilizando ecuaciones de estimación generalizadas longitudinales, que son una extensión de los modelos mixtos lineales generalizados.
Se llevó a cabo inicialmente un análisis marginal a las edades de 11, 13,16, 18, 22, 24, 26, y 29 años para evaluar la importancia de las covariables que podrían influir en la relación entre las ETRI tempranas y la aparición de asma o sibilancias en base a la literatura y análisis previos realizados por el grupo de los autores. Las covariables con un valor de P ≤ 0,1, o que se consideraron importantes en base a la literatura fueron retenidas para las ecuaciones de estimación generalizadas longitudinales.
Todos los modelos mejor ajustados incluyeron la edad y la historia de ETRI temprana además de los datos de tabaquismo materno, tabaquismo paterno, y cualquier covariable restante significativa. Los valores de P de dos lados < 0,05 se consideraron significativos. Los análisis estadísticos fueron llevados a cabo mediante el uso de SPSS para Windows 22.0 (IBM SPSS Statistics, IBM Corporation, Armonk, NY) y Stata 13.0 (StataCorp, College Station, TX). Se obtuvo el consentimiento informado de los padres para sus hijos o de los enrolados por sí mismos, y la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Arizona aprobó el estudio.
Resultados
Características de los participantes con datos completos e incompletos
Se requirió que los participantes incluidos en el presente estudio tuvieran un seguimiento completo para ETRI durante los primeros 3 años de vida, así como ≥ 1 prueba de función pulmonar completada a los 11, 16, 22, o 26 años (n = 646). Cuando se compararon con los participantes con datos incompletos, aquellos con datos completos fueron más propensos a ser blancos no hispanos o una mezcla de blancos hispanos/no hispanos y a tener padres de mayor edad y con más años de educación.
Función pulmonar en la edad adulta y neumonía durante la vida temprana
En comparación con los niños que no tuvieron ETRI tempranas, los que tuvieron neumonía durante los primeros 3 años de vida tuvieron un VEF1 pre-broncodilatador significativamente menor a las edades de 11, 16 y 22 años y una relación CVF: VEF1 pre-broncodilatador, un FEF25-75 y una relación CVF: FEF25-75 significativamente menores a las edades de 11, 16, 22, y 26 años.
En la espirometría post-broncodilatador, la neumonía se asoció con un VEF1 significativamente menor a la edad de 22 años y con una relación CVF: VEF1, un FEF25-75 y una relación CVF: FEF25-75 significativamente menores a las edades de 11, 16, 22 y 26 años. No hubo una relación significativa entre la neumonía durante los primeros años de vida y la CVF pre o post-broncodilatador a cualquier edad.
En los modelos de efectos aleatorios longitudinales, después de ajustar por edad, sexo, talla y raza/etnia, la neumonía temprana se asoció con un VEF1 (P = 0,033), una relación CVF: FEV1 (P < 0,001), un FEF25-75 (P < 0,001), y una relación CVF: FEF25-75 (P 0,001) significativamente menores hasta la edad de 26 años. La neumonía temprana también se asoció con una relación CVF: VEF1 post-broncodilatador (P = 0,001), un FEF25-75 (P = 0,002), y una relación CVF: FEF25-75 (P = 0,002) significativamente inferiores.
Se mostraron los valores medios predictivos para la relación CVF: VEF1 y el FEF25-75 derivados de los modelos basales de participantes varones de raza blanca no hispana a las edades de 11, 16, 22, y 26 años. Los modelos no fueron apreciablemente diferentes para las mujeres. Además el ajuste para tabaquismo actual, sibilancias actuales, diagnóstico médico actual de asma, antecedentes maternos de asma diagnosticada por un médico, tabaquismo materno y tabaquismo paterno no modificó notablemente los resultados. Entre los casos de neumonía temprana, el 68,2% (30 de 44) tenía sibilancias recurrentes; sin embargo, la asociación entre neumonía temprana y alteración de la función pulmonar fue similar para aquellos con neumonía sibilante vs. neumonía no sibilante (datos no mostrados).
Función pulmonar en la edad adulta y otras ETRI durante la vida temprana
En comparación con los participantes sin ETRI tempranas, aquellos con otras ETRI pero no neumonía durante los primeros 3 años de vida tuvieron una relación CVF: VEF1 pre-broncodilatador significativamente menor tan sólo a la edad de 16 años, y no hubo una asociación significativa de las otras ETRI con la relación CVF: VEF1 post-broncodilatador a ninguna edad. Las otras ETRI se asociaron con un VEF1 pre-broncodilatador significativamente menor a los 11, 16 y 26 años y con un VEF1 post-broncodilatador significativamente menor solamente a la edad de 26 años.
En los modelos de efectos aleatorios longitudinales, las otras ETRI se asociaron con un VEF1 pre-broncodilatador (P = 0,024), una relación CVF: VEF1 (P = 0,018), un FEF25-75 (P = 0,006), y una relación CVF: FEF25-75 (P = 0,010) significativamente menores y un FEF25-75 post-broncodilatador (P = 0,027) y una relación CVF: FEF25-75 (P = 0,044) menores hasta la edad de 26 años. No hubo relación significativa entre otras ETRI y la CVF pre o post-broncodilatador.
El ajuste para otras covariables no modificó notablemente estos resultados.
ETRI durante la vida temprana y asma y sibilancias posteriores
En la ecuación de estimación generalizada longitudinal más adecuada para asma y después de ajustar por edad, atopia a los 6 años de edad, tabaquismo actual, asma materna, asma paterna, tabaquismo materno, tabaquismo paterno, y edad paterna, los participantes con neumonía temprana tuvieron un riesgo significativamente mayor de asma activa diagnosticada por un médico (odds ratio [OR]: 1,95; Intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1,11 - 3,44) durante los años previos hasta la edad de 29 años en comparación con aquellos sin ETRI durante la vida temprana.
Otras ETRI en la vida temprana no se asociaron con un riesgo significativamente mayor de asma posterior. Después de ajustar por las mismas covariables, la neumonía temprana se asoció con un aumento del riesgo de sibilancias activas durante los años previos hasta la edad de 29 años (OR: 1,94; IC 95%: 1,28 - 2,95) en comparación con otras ETRI, aunque la asociación con estas últimas fue mucho más débil que para la neumonía (OR: 1,37; IC 95%: 1,09 - 1,72).
Discusión
Los resultados de los autores indican que haber tenido un episodio de neumonía comprobada radiológicamente en la vida temprana se asocia con deterioro respiratorio a largo plazo y morbilidad. Para fines de la década del 2000, los participantes que tenían neumonía antes de los 3 años tenían un déficit de -3,9% ± 0,9% (P < 0,001) y de -2,5% ± 0,8% (P = 0,001) para las relaciones CVF: VEF1 pre y post-broncodilatador, respectivamente, y estos déficit fueron independientes de las sibilancias concomitantes y el tabaquismo de los participantes.
La neumonía en los primeros años también se asoció con una duplicación del riesgo de asma activa y sibilancias hasta la edad de 29 años. Las asociaciones entre ETRI distintas de la neumonía y los resultados respiratorios posteriores fueron más débiles y menos consistentes, lo que indica que las secuelas a largo plazo puede ser específicas de la neumonía.
El grupo de los autores informó anteriormente que, en esta misma cohorte y cuando se compararon con los niños sin ETRI, aquellos con neumonía temprana tuvieron flujos máximos más bajos en la capacidad funcional residual a la edad de 6 años y niveles más bajos de VEF1 y FEF25-75 a la edad de 11 años. En la gran Estudio Longitudinal Nacional Británico de Desarrollo Infantil, la neumonía temprana se asoció con déficit en ambos VEF1 y CVF a la edad de 34 o 35 años. Shaheen y col. mostraron que la neumonía temprana antes de la edad de 2 años se asoció con una reducción media del VEF1 y la CVF a una edad promedio de 57,6 años.
No se observó ningún cambio en la relación CVF: VEF1. La neumonía o bronquitis en la infancia se asoció con una reducción media del VEF1 en Hertfordshire a los 60 años de edad. En un reciente meta-análisis, la neumonía temprana antes de los 5 años de edad se asoció con un riesgo de enfermedad pulmonar restrictiva del 5,4% (IC 95%: 2,5% - 10,2%) y un riesgo de enfermedad pulmonar obstructiva del 2,8% (IC 95%: 0,8% - 6,4%).
Por el contrario, los resultados de los autores revelaron una clara evidencia de un patrón espirométrico obstructivo pero sin evidencia de un patrón restrictivo en los participantes adultos con neumonía comprobada radiológicamente antes de los 3 años. Se desconoce qué puede determinar estas discrepancias, pero las diferencias en los métodos de determinación, como el reclutamiento de niños hospitalizados vs. no hospitalizados y el hecho de que sólo en este estudio se utilizaron radiogramas para confirmar la neumonía clínica en los niños no hospitalizados, pueden haber influido en los resultados.
Además, la mayoría de los casos de neumonía confirmados en este estudio se asociaron con virus respiratorios, mientras que la microbiología del episodio de neumonía no estuvo disponible en los otros estudios. Si la neumonía bacteriana fue más frecuente en aquellos estudios que en el de los autores y si dicha etiología es más probable que se asocie con secuelas pulmonares restrictivas actualmente se desconoce.
También se reportó anteriormente en esta misma cohorte que la neumonía temprana se asoció con asma de diagnóstico médico y sibilancias a las edades de 6 y 11 años. En el gran Estudio Longitudinal Nacional Británico de Desarrollo Infantil de Anderson y col., la neumonía temprana a la edad de 7 años se asoció con un aumento del riesgo de desarrollar asma o sibilancias a los 11 años y 16 años.
Otro estudio longitudinal de Kusel y col. mostró que la ETRI febril temprana durante la infancia se asoció con un mayor riesgo de desarrollar asma (razón de riesgo: 2,57; IC 95%: 1,33 - 4,98) y sibilancias persistentes (razón de riesgo: 2,12; IC 95%: 1,14 - 3,95) a la edad de 10 años. Por el contrario, un estudio de 8 años de seguimiento por Korppi y col. no pudo demostrar una asociación significativa entre la neumonía temprana y el desarrollo subsiguiente de asma, probablemente debido al pequeño tamaño de la muestra.
Sin embargo, sí encontraron una mayor hiperreactividad bronquial después la neumonía y la bronquiolitis infantil. El estudio longitudinal de los autores es por lejos la mayor cohorte de nacimiento con el período más largo de seguimiento en el que la relación entre la neumonía comprobada radiológicamente y el diagnóstico posterior de asma y sibilancias se evaluó hasta la vida adulta.
La principal fortaleza de este estudio es que la constatación se basó en la población y que el diagnóstico de neumonía y ETRI fue realizado por los pediatras del estudio en base a un conjunto preestablecido de criterios estandarizados. Además, la exigencia adicional de evidencia radiológica de neumonía mejoró aún más la precisión diagnóstica.
El periodo de seguimiento completo de 3 años de todos los participantes garantizó que todos los episodios de ETRI durante los primeros 3 años de vida fueran capturados en este estudio. En contraste con la mayor parte de la literatura disponible, que en su mayoría informa estimaciones de la función pulmonar de corte transversal, los autores llevaron a cabo este análisis longitudinal en base a todos los datos disponibles de la función pulmonar a las edades de 11, 16, 22, y 26 años.
Sin embargo, el estudio tiene limitaciones potenciales. Sólo el 71,3% (888 de 1246) de los participantes tuvieron un seguimiento completo para ETRI en la vida temprana y, de éstos, 646 tenían también datos disponibles sobre la función pulmonar. Las principales diferencias entre los participantes incluidos y excluidos estuvieron en el nivel socioeconómico y el origen étnico, y se desconoce la influencia de estas diferencias en las asociaciones en estudio.
Curiosamente, se observó una gradación de efecto en los resultados, ya que la neumonía radiológicamente comprobada se asoció con un déficit más severo en la función de las vías respiratorias que lo observado para otras ETRI. Los autores reportaron previamente que las frecuencias de detección de los virus asociados con neumonía no eran muy diferentes de las observadas para las otras ETRI. Por lo tanto, es posible que exista un espectro de gravedad de la ETRI viral, con aquellas ETRI que están asociadas con síntomas más graves siendo más propensas a ser diagnosticadas como neumonía y a estar asociadas con cambios radiológicos compatibles con este diagnóstico.
Distinguir entre infiltrados en parches y atelectasia local en radiogramas en la vida temprana no es sencillo, y no se puede excluir la posibilidad de que muchos episodios diagnosticados como neumonía podrían corresponder a una obstrucción más severa de las vías respiratorias asociada con infecciones respiratorias virales.
Se desconocen los factores que determinan la asociación entre la neumonía en los primeros años de vida y los resultados respiratorios observados en este y otros estudios. Un posible mecanismo es el daño directo de las vías respiratorias atribuible a la infección pulmonar severa que causa la neumonía.
La interferencia de la neumonía con el crecimiento normal de los pulmones se ha demostrado en modelos animales. Además, la infancia es un período de rápido crecimiento alveolar y de la vía aérea en los seres humanos, y la neumonía temprana puede haber alterado el desarrollo normal de la estructura y la función del pulmón durante este periodo crucial. El FEF25-75 y la relación CVF: FEF25-75 son índices de la función de la pequeña vía área.
El déficit obstructivo dominante, especialmente en la pequeña vía aérea, observado en este estudio sugiere que el crecimiento de las vías respiratorias estuvo desproporcionadamente afectado. Los virus que se sabe causan neumonía en la infancia y la niñez temprana, tales como el adenovirus y el influenza A, pueden causar daño estructural grave, irreversible en el pulmón en desarrollo en sujetos susceptibles. Por lo tanto, es posible que pueda existir un rango de susceptibilidades en la población de tal manera que algunos niños pequeños pueden desarrollar una alteración menos grave, como se observa en este estudio.
Alternativamente, los individuos con neumonía temprana ya pueden tener una función pulmonar pre-mórbida menor antes de su ETRI. En este escenario, la neumonía puede ser un marcador de la preexistencia de un pequeño calibre de las vías respiratorias, lo que predispone tanto a una limitación del flujo de aire como a asma en la vida adulta. El grupo de los autores ha mostrado previamente que el flujo espiratorio máximo pre-mórbido en la capacidad residual funcional (Vmáx CRF) medido antes del año de edad y antes de cualquier ETRI fue menor en los niños con neumonía temprana y otras ETRI que en aquellos sin ETRI, aunque la diferencia sólo alcanzó significancia estadística para los individuos con otras ETRI, probablemente debido al pequeño tamaño de la muestra.
Otros estudios de Noruega y Perth han demostrado que los escolares con asma tienen déficits en la función pulmonar que pueden estar ya presentes poco después del nacimiento. Es razonable suponer que tanto los déficits preexistentes en la función pulmonar como los potenciales efectos dañinos de las enfermedades respiratorias agudas graves pueden tener influencias independientes y complementarias sobre la asociación entre la neumonía temprana y el déficit posterior en la función pulmonar.
Conclusiones:
La neumonía comprobada radiológicamente antes de los 3 años de edad se asocia con asma y con una función alterada de las vías respiratorias que es sólo parcialmente reversible con broncodilatadores y que persiste en la vida adulta. Debido a que existe considerable evidencia de que el asma asociado con limitación del flujo aéreo es un fuerte factor de riesgo para enfermedad pulmonar obstructiva crónica posterior, la prevención de la neumonía en los primeros años de vida y de los factores que determinan una baja función pulmonar en la infancia puede contribuir significativamente a disminuir la carga de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en la salud pública.
Comentario:
Las infecciones respiratorias son una de las principales causas de enfermedad en la infancia; la neumonía a edades tempranas puede llevar al desarrollo posterior de secuelas respiratorias a largo plazo, incluyendo asma, sibilancias y deterioro de la función pulmonar en la edad adulta. Los lactantes son la población con mayor riesgo de secuelas después de un episodio de neumonía, lo que sugiere la posibilidad de que este cuadro cause daño en el pulmón en crecimiento, sobre todo ante un déficit de la función pulmonar previo a la infección.
Como se destaca en el presente artículo, la prevención de las infecciones respiratorias en niños pequeños ayudará a disminuir la potencial carga de enfermedad crónica en la edad adulta, optimizando la salud de la población y los recursos sanitarios destinados a la misma.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol