Resumen

La neuropatía periférica es uno de los trastornos neurológicos más frecuentes. Es más común entre los pacientes con diabetes mellitus, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y trastornos disproteinémicos y en los que reciben quimioterapia. Se clasifica según la distribución de los síntomas (dependiente de la longitud, independiente de la longitud o multifocal) o según la modalidad clínica afectada (motora, sensitiva, neurovegetativa o alguna combinación).

En esta revisión se verá:

1.    Cómo efectuar una pesquisa eficiente en el paciente asintomático que padece de alguna enfermedad en la que la neuropatía periférica es frecuente.

2.    Cómo estratificar clínicamente a los pacientes con síntomas de neuropatía para determinar quién necesita una consulta neurológica y qué pruebas efectuar en los que no necesitan una consulta especializada.

3.    Cómo tratar los síntomas de la neuropatía periférica.

Introducción

Los síntomas de enfermedad neurológica crónica son uno de los motivos de consulta más frecuentes en adultos y la evaluación de problemas sensitivos, entre ellos la neuropatía periférica (NP), es uno de los 5 motivos más comunes de consulta neurológica. La NP es más frecuente entre los pacientes con diabetes mellitus, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y trastornos disproteinémicos y en los que reciben quimioterapia. La NP sensitivomotora dependiente de la longitud del nervio, por ejemplo es evidente en el 8% de los pacientes con diabetes en el momento del diagnóstico, pero su frecuencia aumenta con la duración de la enfermedad al 30% - 66%, según que la neuropatía se defina por criterios clínicos o electrofisiológicos.

El médico de atención primaria enfrenta 3 desafíos en la atención de pacientes con NP:

PESQUISA DE LA NEUROPATÍA PERIFÉRICA

Se recomienda la pesquisa anual de NP en pacientes diabéticos. La mayoría de las recomendaciones para la pesquisa de neuropatía en el consultorio emplean la sensibilidad táctil al monofilamento de Semmes-Weinstein de 10 g, la sensibilidad a la vibración con un diapasón de 128-Hz, la percepción del dolor superficial (pinchazo) o la prueba del reflejo aquiliano. La anamnesis sola es insuficiente para reconocer la enfermedad. Aunque la mayoría de los pacientes con evidencia objetiva de NP diabética dependiente de la longitud de fibra son asintomáticos, tienen riesgo de lesión de los pies, que carecen de sensibilidad.

Si se emplea una sola modalidad de pesquisa, el tacto fino del monofilamento o la prueba de la vibración parecen ser más sensibles y específicos que el dolor superficial (pinchazo) o la prueba del reflejo aquiliano. Debido a que las NP pueden afectar diferentes tipos de fibras nerviosas en distintos grados, la prueba con modalidad única puede pasar por alto al 25% - 50% de aquéllos con neuropatía diabética. En cohortes diabéticas, la combinación de la prueba de la vibración más la prueba con el monofilamento de 10 gr constituye una pesquisa eficaz (menos de 2 minutos), sensible (90%) y específica (85%-89%) para la NP diabética.

La sensación de vibración disminuye con la edad y casi un cuarto de los mayores de 65 años y un tercio de los mayores de 75 años carecen de sensación de vibración en el examen físico. La sensación de vibración disminuida o ausente aislada no se debe sobreinterpretar en pacientes ancianos y debe impulsar a profundizar la anamnesis y considerar otras modalidades sensoriales para determinar su importancia.

La pesquisa es insuficiente para caracterizar la neuropatía o indicar la necesidad de otras pruebas diagnósticas o consultas especializadas. En los pacientes con un resultado de pesquisa positivo (por ejemplo, signos clínicos de probable neuropatía) es necesario profundizar en la anamnesis y el examen físico y se los puede evaluar de la misma manera que a un paciente que consulta por síntomas clínicos que podrían deberse a una neuropatía.

EVALUACIÓN DE LOS PACIENTES QUE LLEGAN A LA CONSULTA CON SIGNOS O SÍNTOMAS QUE SUGIEREN NEUROPATÍA PERIFÉRICA

Estratificación clínica de los pacientes con neuropatía periférica

Los síntomas sensitivos (adormecimiento, hormigueo), la debilidad, los síntomas neurovegetativos (saciedad precoz, impotencia, hipotensión ortostática, alteraciones de la sudoración) o el dolor neuropático (urente, lancinante, eléctrico) pueden sugerir la presencia de una NP. Ante esta sospecha, la anamnesis y el examen físico minucioso (que incluya la fuerza, la sensibilidad, los reflejos y la marcha) permiten clasificar la neuropatía según la distribución de los síntomas (dependiente de la longitud, independiente de la longitud o multifocal) o según qué modalidad clínica está afectada (motora, sensitiva, neurovegetativa o alguna combinación).

La más frecuente es la NP dependiente de la longitud. Esta forma es simétrica y los síntomas comienzan en las terminales de los nervios más largos (por ejemplo, el pie). Los síntomas sensitivos negativos (falta de sensibilidad) o positivos (cosquilleo, hormigueo, ardor) habitualmente preceden a la debilidad motora. Los síntomas ascienden insidiosamente por la pierna, y en las manos se hacen evidentes alrededor del momento en que los síntomas de la pierna se aproximan a la rodilla. La aparición de síntomas en manos y pies al mismo tiempo es atípica en la neuropatía diabética dependiente de la longitud y puede indicar síndrome del túnel carpiano simultáneo u otra causa de neuropatía.

En las neuropatías dependientes de la longitud de leves a moderadas, la propriocepción sólo se afecta a medida que la gravedad de la neuropatía progresa. En los pacientes con deficiencias proprioceptivas notablemente tempranas (marcha atáxica, falta de equilibrio al cerrar los ojos) se debe evaluar una enfermedad de los cordones posteriores de la médula espinal ease (ej, deficiencia de vitamina B12) o para disfunción de las células sensitivas (una ganglionopatía sensitiva como la del síndrome de Sjögren o un trastorno paraneoplásico). En las neuropatías dependientes de la longitud, a medida que los signos y síntomas sensitivos aparecen, la debilidad y las alteraciones de los reflejos se desarrollan distalmente.

La mayoría de las neuropatías periféricas son dependientes de la longitud, predominantemente sensitivas y de leves a moderadas, sin limitaciones funcionales importantes. A menudo se pueden evaluar y tratar sin consultar a especialistas. Síntomas sensitivos y/o motores más difusos, independientes de la longitud, con un patrón más difuso, (abarcan la parte proximal y distal de los miembros) sugieren una polirradiculoneuropatía. Aunque estas neuropatías son predominantemente sensitivas, las manifestaciones motoras suelen ser más evidentes que en las neuropatías dependientes de la longitud.

Los reflejos suelen estar disminuidos o ausentes. Pocos pacientes llegan a la consulta con síntomas multifocales (caída de la muñeca, seguida de caída de un pie). A media que los procesos multifocales progresan, se acumulan otras deficiencias neurológicas y el proceso puede comenzar a parecer más difuso.

Las polirradiculoneuropatías y las neuropatías multifocales tienen un diagnóstico diferencial distinto del de las neuropatías dependientes de la longitud. Las etiologías comprenden sarcoidosis, amiloidosis y causas neoplásicas, paraneoplásicas, vasculíticas, infecciosas e inflamatorias mediadas por inmunidad (como la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica). En estos pacientes se justifica una consulta con especialistas.

Evaluación de las neuropatías periféricas que dependen de la longitud del nervio

La combinación de la anamnesis (incluidos los antecedentes familiares), el examen físico, los estudios complementarios y la evaluación serológica indica que se trata de una neuropatía periférica que depende de la longitud en la gran mayoría de los casos. Aunque la etiología del 20% - 25% de estas neuropatías es incierta, progresan lentamente y es poco probable que causen incapacidad grave.

Evaluación serológica. El cuadro 2 es una evaluación práctica para la neuropatía periférica crónica dependiente de la longitud del nervio.

Neuropatía diabética

La diabetes mellitus es la causa más común de neuropatía periférica en occidente. Su prevalencia es de hasta el 30% - 66% de los pacientes diabéticos, según que la neuropatía se defina por criterios clínicos o electrofisiológicos. Sólo el 10% - 15% de los pacientes con neuropatía diabética tienen síntomas neurológicos (de disfunción motora, sensitiva o neurovegetativa), mientras que el 11% - 26% sufren dolor neuropático.

Aunque muchos pacientes con evidencia objetiva de neuropatía diabética son asintomáticos, están en riesgo de lesión por insensibilidad de los pies. En todos los pacientes con signos o síntomas de neuropatía periférica se debe indicar una glucemia en ayunas o una hemoglobina A1c. El riesgo de neuropatía diabética y otras complicaciones microvasculares tardías de la diabetes mellitus se puede reducir con el control estricto de la glucemia.

La neuropatía diabética tiene muchas formas. La más común es una neuropatía crónica sensitivo motriz, dependiente de la longitud. Habitualmente se produce junto con otras complicaciones microvasculares tardías de la diabetes, como la retinopatía y la nefropatía. Esta asociación es tan fuerte que si no hay evidencia clínica de retinopatía o nefropatía en un paciente con presunta neuropatía diabética, se deben considerar otras etiologías. Hasta en el 10% del los pacientes diabéticos los problemas neurológicos se pueden atribuir a otra causa, siendo la más común la neuropatía hereditaria.

La diabetes puede causar otras formas de neuropatía, entre ellas mono -neuropatías, radiculopatía torácica, una polirradiculoneuropatía independiente de la longitud y la neuropatía diabética del plexo lumbosacro (también llamada amiotrofia diabética).

Intolerancia a la glucosa

Se observó que la intolerancia a la glucosa (IG) es más frecuente en aquéllos con neuropatía idiopática que en controles. La prueba de tolerancia a la glucosa es más sensible para identificar la IG que la glucemia en ayunas o la hemoglobina A1c y muchos la aconsejan como pesquisa en las neuropatías dependientes de la longitud inexplicadas.

Un gran estudio controlado reciente investigó este tema. En pacientes con  diabetes mellitus de comienzo reciente o IG y en controles sanos se buscó evidencia de neuropatía periférica de fibra larga o pequeña, así como nefropatía y retinopatía. Aunque, como cabía esperar, los pacientes con diabetes tipo 2 de comienzo reciente tuvieron mayor prevalencia de neuropatía periférica, retinopatía y nefropatía que los controles sanos o los pacientes con IG, no se halló diferencia en la prevalencia de neuropatía periférica, retinopatía, o nefropatía entre la cohorte con IG y la cohorte de control sana. Este estudio desafía el concepto de que la IG causa neuropatía periférica o es una causa frecuente de neuropatías idiopáticas.

Deficiencia de vitamina B12

En el sistema nervioso, la vitamina B12 es esencial para el desarrollo inicial de la mielina y su mantenimiento. La deficiencia de vitamina B12 puede causar la degeneración combinada subaguda clásica o una neuropatía periférica aislada sin afectación del sistema nervioso central. En pacientes que consultan con neuropatía periférica dependiente de la longitud, se debe medir la concentración sanguínea de B12.

Entre los pacientes con valores en el límite inferior de la normalidad (200-500 pg/ml), el 5% - 10% tendrá aumento del ácido metilmalónico que indica deficiencia celular de B12 .Si se agrega ácido metilmalónico (con homocisteína o sin ella) a una pesquisa de vitamina B12 en sangre aumenta la posibilidad de identificar la deficiencia celular de B12 como causa de neuropatía.

Disproteinemias

Hasta el 10% de las NP se asocian con disproteinemias, siendo la mayoría gammapatías monoclonales de significación indeterminada.

La electroforesis de las proteínas séricas con inmunofijación (EPSIF) es más sensible para identificar esta disproteinemia que la electroforesis de las proteínas séricas (EPS). La proteína monoclonal más frecuentemente asociada con NP es la IgM. El hallazgo de una proteína monoclonal exige una mayor evaluación y posiblemente una evaluación hematológica para excluir afecciones como amiloidosis, mieloma múltiple, mieloma osteosclerótico (Síndrome de POEMS), linfoma, macroglobulinema de Waldenström o crioglobulinemia.

La mayoría de las neuropatías por gammapatías monoclonales de significación indeterminada se producen dentro de las paraproteinemias IgM, IgG, o IgA, siendo la primera la más frecuente y producen neuropatías axónicas sensitivomotoras dependientes de la longitud.

Dos tercios de los pacientes con neuropatía desmielinizante distal adquirida tienen anticuerpos antiglucoproteínas asociados a la antimielina. Este síndrome puede responder a tratamientos inmunomodulatorios.

La NP asociada con mieloma osteosclerótico es una polirradiculoneuropatía mixta desmielinizante e independiente de la longitud del axón dentro de una paraproteinemia IgG o IgA.

Otros análisis

El hipotiroidismo es una causa poco frecuente de NP dependiente de la longitud, pero en los pacientes con NP se lo debe descartar, ya que es una afección frecuente y tratable.

En zonas geográficas donde prevalece la enfermedad de Lyme o en poblaciones con factores de riesgo de infección por VIH, se efectuarán los estudios correspondientes como parte de la evaluación de NP.

La enfermedad celíaca es responsable del 2,5% de las NP y estos pacientes se caracterizan por sufrir una neuropatía predominantemente sensitiva, cuyos síntomas pueden preceder a los gastrointestinales. El diagnóstico más específico es la biopsia de intestino delgado, que se debe obtener antes de atribuir la neuropatía a enfermedad celíaca.

La deficiencia de cobre puede simular el déficit de vitamina B12 y se la debe considerar en personas con antecedentes de cirugía bariátrica o deficiencias nutricionales múltiples o que tienen alta exposición al zinc.

Neuropatías tóxicas

Muchas neuropatías son el resultado de los efectos tóxicos de medicamentos recetados. Si bien los agentes más tóxicos producen cuadros reversibles, algunos, como la quimioterapia con platino, pueden permanecer activos durante semanas o meses después de su interrupción y por lo tanto la recuperación de la NP es más tardía.

El alcoholismo crónico puede causar NP, especialmente si se asocia a deficiencias nutricionales como la falta de tiamina. El consumo prolongado de alcohol también puede tener efecto neurotóxico directo.

Neuropatías hereditarias

Constituyen la etiología más frecuente de NP y habitualmente son subdiagnosticadas. La forma más común es la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, que se clasifica en axónica y desmielinizante.

Clínicamente, la neuropatía hereditaria tiene un comienzo insidioso y progresa con lentitud. Las manifestaciones motoras predominan sobre las sensitivas, se asocian con deformidades estructurales del pie y del tobillo y los pacientes presentan antecedentes familiares de NP.

En las neuropatías hereditarias el comienzo de los síntomas es insidioso y el curso es de progreso lento, los síntomas predominantes son distales, más motores que sensitivos y carecen de síntomas sensitivos positivos (disestesias, dolor urente). Estos pacientes tienen deformidad estructural de pies y piernas (pie cavo, dedos de los pies en martillo y piernas en forma de botella de champagne invertida con tobillos muy finos) y antecedentes familiares de neuropatía. Es frecuente que los miembros de la familia no tengan consciencia de antecedentes familiares, aún cuando éstos estén presentes.

Se crearon algoritmos para indicar pruebas genéticas secuenciales en casos presuntos de neuropatía hereditaria, ya que las pesquisas serológicas indiscriminadas son caras y de poco rendimiento.

Otras pruebas diagnósticas

Estudios de conducción nerviosa y electromiografía

La electromiografía (EMG) y los estudios de conducción nerviosa (ECN) son útiles para confirmar el diagnóstico, excluir enfermedades que imitan una NP (radiculopatías de S1 en el paciente con síntomas del pie, o síndrome del túnel carpiano en el paciente con parestesias de la mano), ubicar el proceso (dependiente de la longitud, independiente de la longitud, multifocal), confirmar las modalidades afectadas (sensitiva, motora), definir si la neuropatía es secundaria a pérdidas axónicas, desmielinización o ambas y definir la gravedad de la misma.

La EMG y los ECN son esenciales para evaluar casos en los que hay incertidumbre diagnóstica, procesos independientes de la longitud o procesos multifocales, neuropatías funcionalmente limitantes o cualquier neuropatía lo suficientemente grave como para necesitar una consulta neurológica.

La EMG/NCS evalúa la función y la integridad de las fibras nerviosas A beta mielinizadas, pero no las fibras nerviosas pequeñas (fibra C y A delta pequeña mielinizada). Es decir que los datos normales del EMG no excluyen una neuropatía periférica de fibras pequeñas (que clínicamente se manifiesta con dolor, pérdida sensitiva y disautonomia).

Prueba de la función de las fibras nerviosas pequeñas

Al igual que las vías periféricas del dolor, el sistema neurovegetativo está controlado por fibras pequeñas poco mielinizadas y no mielinizadas. Las pruebas de la función sudorípara, la variabilidad de la frecuencia cardíaca con la respiración y la maniobra de Valsalva, la presión arterial y la respuesta de la frecuencia cardíaca a la inclinación (hipotensión ortostática) pueden identificar objetivamente la disfunción de las pequeñas fibras. Estas pruebas son más útiles en las neuropatías con gran alteración neurovegetativa. Todas estas pruebas pueden ser alteradas por medicamentos, afectando adversamente su especificidad.

La biopsia de piel es una técnica validada para determinar la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas (las terminaciones nerviosas somáticas no mielinizadas de las fibras C). Su sensibilidad es del 90% para diagnosticar una neuropatía de pequeñas fibras, con especificidad del 95% - 97%.

Las pruebas sensitivas cuantitativas son aplicaciones controladas de sensaciones de las fibras grandes y pequeñas a la piel para determinar el umbral de detección. En las neuropatías de pequeñas fibras, la respuesta a estímulos térmicos (calor y frío) es la más pertinente, y el umbral calor-dolor tiene muy buena sensibilidad para esta clase de neuropatía.

Biopsia nerviosa

La biopsia nerviosa puede ser útil para evaluar las neuropatías posiblemente inducidas por inflamación (vasculitis, sarcoidosis, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica), algunas neuropatías infecciosas (lepra) o infiltrativas (carcinoma, linfoma, amiloidosis, cuerpos poliglucosanos). Se debe efectuar una consulta neurológica antes de la biopsia nerviosa. El nervio safeno externo es el que se biopsia con mayor frecuencia, aunque el nervio elegido para la biopsia debe estar afectado. Es importante saber que la biopsia del nervio safeno externo no se debe indicar sólo porque la neuropatía sea idiopática e inexplicada por los exámenes complementarios.

TRATAMIETNO SINTOMÁTICO DE LA NEUROPATÍA PERIFÉRICA

El objetivo principal de la evaluación de la neuropatía es identificar la etiología y de ser posible tratar la causa subyacente. Aunque la etiología de la neuropatía sea tratable (diabetes mellitus, deficiencia de vitamina B12, o exposición tóxica), el tratamiento previene la progresión de los síntomas. Los síntomas presentes al inicio del tratamiento o cuando se elimina un agente tóxico pueden mejorar y ocasionalmente desaparecer.

Sin embargo, es más frecuente que los pacientes continúen con síntomas persistentes debidos a la lesión neurogénica previa al tratamiento. En estos casos y cuando la neuropatía es idiopática o intratable, el tratamiento es sintomático.

Debido a que la mayoría de los pacientes con una neuropatía dependiente de la longitud tienen síntomas predominantemente sensitivos, se debe aconsejar a los pacientes sobre la importancia del cuidado de los pies y el calzado cómodo. Los pacientes deben controlar la aparición de signos precoces de úlceras o lesiones que la pérdida sensitiva puede enmascarar.

Uno de los síntomas más limitantes de la neuropatía periférica es el dolor neuropático. Entre los pacientes diabéticos con neuropatía, el 11% - 26% sufren dolor neuropático. (sensación urente, pinchazos, electricidad o puntadas). La alodinia (dolor por un estímulo no doloroso, como el toque ligero de la ropa) o la hiperalgesia (respuesta de dolor excesivo a un estímulo normalmente doloroso, como un pinchazo) son muy específicas para el dolor neuropático, pero son infrecuentes.

Como con cualquier estado de dolor crónico, la depresión, la ansiedad y los problemas del sueño asociados son frecuentes y se producen en hasta la mitad de aquéllos con una neuropatía dolorosa.

Existen varios algoritmos para el tratamiento del dolor neuropático crónico. Los fármacos de primera línea son los anticonvulsivos que bloquean el ligando a2-d  del canal de calcio presináptico (pregabalina o gabapentina) y de este modo disminuyen la transmisión nociceptiva, los antidepresivos tricíclicos (las aminas secundarias, como la nortriptilina y la desipramina tienen menores efectos adversos que las aminas terciarias, como la amitriptilina) o los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina-noradrenalina (duloxetina). La elección de estos fármacos se basa sobre las enfermedades asociadas del paciente.

Por ejemplo, los pacientes con depresión asociada se benefician con la duloxetina, con la que es posible tratar tanto la depresión como el dolor neuropático con la misma dosis, mientras que la dosis eficaz de antidepresivos tricíclicos para el dolor neuropático suele ser insuficiente para el tratamiento de la depresión o la ansiedad. Igualmente, los antidepresivos tricíclicos, duloxetina, o pregabalina pueden ser buenos fármacos de primera línea en pacientes con fibromialgia asociada, mientras que los pacientes con migraña crónica asociada se benefician con la gabapentina o un antidepresivo tricíclico.

Las enfermedades asociadas también pueden ser una contraindicación relativa para algún fármaco en especial. Por ejemplo, los antidepresivos tricíclicos se deben evitar o emplear con cuidado en pacientes con hipotensión ortostática, arritmia cardíaca, o dificultad para iniciar la micción. Los pacientes con zonas pequeñas de dolor localizado se pueden tratar con agentes tópicos.

El tratamiento con varios medicamentos con mecanismos de acción diferentes para el dolor neuropátco es más eficaz que el tratamiento con un solo fármaco. Si un fármaco de primera línea fracasa, se lo debe disminuir progresivamente y probar con otro de primera línea. Los analgésicos opioides, que son fármacos de segunda o tercera línea ,son eficaces para el dolor neuropático, pero tienen mayor riesgo y sólo se deben emplear en pacientes escogidos cuidadosamente.

CONCLUSIÓN

La neuropatía periférica es frecuente en el ámbito de la atención primaria. En pacientes con una enfermedad sistémica, como la diabetes mellitus, la neuropatía periférica se puede identificar o descartar mediante la pesquisa con una combinación de pruebas de vibración y tacto fino. La mayoría de las neuropatías periféricas dependen de la longitud, son predominantemente sensitivas y de leves a moderadas, sin limitaciones funcionales notables.

Se pueden investigar y tratar eficientemente sin necesidad de consulta neurológica. La pesquisa con mayores resultados es para la diabetes mellitus, la vitamina B12 con ácido metilmalónico, la EPSIF y los antecedentes familiares que sugieren una neuropatía hereditaria. Las neuropatías independientes de la longitud (polirradiculoneuropatías), multifocales, graves, funcionalmente limitantes o rápidamente progresivas justifican la consulta neurológica. El dolor neuropático se puede tratar con éxito con un enfoque algorítmico.

*Resumen objetivo Dr. Ricardo Ferreira