Introducción
El trastorno depresivo mayor (TDM) es la principal causa de morbilidad en todo el mundo y la enfermedad más comúnmente asociada con incapacidad entre los estadounidenses de 15 a 44 años. En 2009, los antidepresivos fueron el cuarto tratamiento más indicado. El estado de ánimo deprimido, la pérdida de interés y de placer, el sentimiento de culpa y la baja autoestima, las anormalidades del sueño y del apetito, la pérdida de la energía y la escasa concentración son algunos de los síntomas que caracterizan el TDM.
Aunque los mecanismos fisiopatogénicos involucrados en el TDM todavía no se conocen con precisión, los estudios clínicos sugirieron que las alteraciones en la neurotransmisión mediada por serotonina (5-HT) y norepinefrina en el sistema nervioso central serían importantes en este sentido.
El éxito del tratamiento antidepresivo depende de la eficacia, la tolerabilidad y la resistencia, entre otros factores. Se considera que hasta el 50% de los enfermos con TDM no responden de manera satisfactoria al tratamiento antidepresivo inicial. No obstante, estos pacientes pueden responder favorablemente a otros agentes antidepresivos, incluso de la misma clase terapéutica. La investigación farmacéutica permanente tiene por finalidad identificar nuevos fármacos, eficaces y seguros, con mecanismos de acción diferentes de los antidepresivos convencionales.
La vilazodona es un nuevo inhibidor de la recaptación de serotonina y un agonista parcial de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A; por estos efectos, la vilazodona se considera un inhibidor de la recaptación y agonista parcial de la serotonina (serotonin partial agonist-reuptake inhibitor [SPARI]); el fármaco fue aprobado en 2011 por la Food and Drug Administrationde los Estados Unidos para el tratamiento del TDM.
Dosis y administración
La vilazodona se comercializa en comprimidos de 10, 20 y 40 mg; la dosis recomendada es de 40 mg por día. Sin embargo, el tratamiento debe iniciarse en dosis de 10 mg diarios durante siete días, con aumentos graduales. El fármaco debe ser ingerido con los alimentos, de lo contrario no se logran las concentraciones plasmáticas deseadas y la eficacia se reduce considerablemente.
Química y mecanismo de acción
La fórmula química de la vilazodona es C26H27N5O2; el peso molecular es de 477.99. Como se mencionó, la vilazodona es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) y un agonista parcial de los receptores de serotonina 5-HT1A. Posiblemente, los efectos de la vilazodona se vinculen con el incremento de la actividad serotoninérgica en el sistema nervioso central; la vilazodona se une con fuerte afinidad al sitio de recaptación de la serotonina, pero no al de la norepinefrina o la dopamina. Los efectos clínicos de la actividad sobre los receptores de serotonina todavía no se han establecido.
Farmacología clínica
La actividad farmacocinética, luego de la ingesta de 5 a 80 mg, es proporcional a la dosis. La vida media terminal es de alrededor de 25 horas; cuando se la ingiere con alimentos, la biodisponibilidad es del 72%.
Luego de la administración de 40 mg en ayunas y en el estado de equilibrio, la concentración plasmática máxima (Cmáx) promedio es de 156 ng/ml; el área bajo la curva (ABC0-24 horas) de concentración y tiempo es de 1 645 ng horas/ml.
Cuando la vilazodona se administra con alimentos ricos en grasas o comidas livianas, la Cmáx se incrementa en aproximadamente 147% a 160%, en tanto que el ABC aumenta en 64% a 85%. Cuando se presentan vómitos en el transcurso de las siete horas posteriores a la ingesta, la absorción del fármaco se reduce en un 25%; sin embargo, la dosis no debe repetirse.
La vilazodona tiene un amplio volumen de distribución; se une en un 96% a 99% a las proteínas del plasma. El metabolismo de la vilazodona es esencialmente hepático, mediante el sistema enzimático citocromo P450 (CYP 3A4). Sólo el 1% a 2% de la dosis se recupera, sin cambios, en orina y heces. La insuficiencia hepática o renal, leve a moderada, no compromete la depuración de la vilazodona.
Principales estudios clínicos
Dos estudios de ocho semanas, multicéntricos, aleatorizados y controlados con placebo, con la inclusión de 869 sujetos de 18 a 70 años, confirmaron la eficacia de la vilazodona en pacientes con TDM, definido según los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR). La dosis se aumentó gradualmente, en el transcurso de dos semanas, hasta la dosis final de 40 mg diarios, ingerida con los alimentos (n = 436); 433 sujetos recibieron placebo. En ambos trabajos, la terapia con vilazodona se asoció con mejoras de los síntomas depresivos, valorados con la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), respecto del placebo.
En el primer estudio, la diferencia promedio de los cuadrados mínimos, respecto del placebo, fue de -3.2 puntos (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -5.2 a -1.3) con la vilazodona; en el segundo, ésta fue de -2.5 (IC 95%: -4.4 a -0.6).
En los estudios controlados con placebo, el 7.1% de los enfermos asignados a vilazodona y el 3.2% de los sujetos que recibieron placebo interrumpieron el protocolo, de manera prematura, por efectos adversos. Las manifestaciones secundarias más frecuentes en los grupos activos, con una incidencia del 5% o más alta y al menos del doble, respecto del placebo, fueron la diarrea (28%), las náuseas (23%), el insomnio (6%) y los vómitos (5%).
Interacciones farmacológicas
La administración simultánea de vilazodona e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), o en el transcurso de los 14 días posteriores al inicio o la interrupción del tratamiento con IMAO, puede asociarse con reacciones graves, eventualmente mortales. El síndrome serotoninérgico puede aparecer no sólo en esta situación, sino también cuando la vilazodona se utiliza en combinación con otros agentes serotoninérgicos, como ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), buspirona, tramadol, triptanos y productos con triptófano.
En los pacientes que reciben fuertes inhibidores de la CYP3A4 (ketoconazol), la dosis de vilazodona no debería ser superior a los 20 mg por día; en este escenario, los niveles plasmáticos de la vilazodona pueden incrementarse hasta en un 50%. Por otra parte, en los enfermos tratados con inhibidores moderados de la CYP3A4, por ejemplo la eritromicina, la dosis tampoco debería superar los 20 mg en los enfermos que presentan efectos adversos intolerables. Por el contrario, la dosis no debe ser ajustada en los pacientes que utilizan inhibidores leves de la CYP3A4 (cimetidina).
Posiblemente, el uso simultáneo de vilazodona e inductores de la CYP3A4 podría asociarse con una reducción de la exposición sistémica a la vilazodona.
La liberación plaquetaria de serotonina tiene un papel decisivo en la hemostasia; los estudios sugirieron que el tratamiento con agentes psicotrópicos que interfieren con la recaptación de serotonina pueden incrementar el riesgo de hemorragia gastrointestinal; el riesgo es particularmente importante en los pacientes que también utilizan antiinflamatorios no esteroides o aspirina. El tratamiento con ISRS e IRSN, en combinación con warfarina, incrementa el riesgo de hemorragia; por lo tanto, los pacientes tratados con warfarina deben ser meticulosamente controlados cuando se inicia o interrumpe el tratamiento con vilazodona.
Advertencias y precauciones
El prospecto de la vilazodona incluye un alerta en relación con la ideación suicida y los fármacos antidepresivos. En los estudios a corto plazo en niños, adolescentes o adultos jóvenes, los antidepresivos aumentaron el riesgo de ideación y comportamiento suicida, respecto del placebo. El uso de vilazodona no está aprobado en los niños.
El agravamiento clínico, la ideación suicida y los cambios inusuales del estado de ánimo deben ser estrictamente controlados en los pacientes tratados con vilazodona. El tratamiento debe interrumpirse en los enfermos que presentan síndrome serotoninérgico o síndrome neuroléptico maligno, en el contexto de la terapia con vilazodona.
Al igual que con otros antidepresivos, la vilazodona debe utilizarse con mucha precaución en los pacientes con antecedentes de convulsiones y en los enfermos que utilizan fármacos que afectan la coagulación, AINE o aspirina. La terapia con vilazodona no debe interrumpirse en forma brusca. Si bien no se han referido casos de hiponatremia en asociación con la vilazodona, este trastorno se observó en pacientes tratados con ISRS e IRSN. La vilazodona puede inducir activación de la manía o de la hipomanía; el trastorno bipolar siempre debe ser rastreado antes de indicar vilazodona.
Contraindicaciones. Efectos adversos
La vilazodona está contraindicada en los enfermos que utilizan IMAO y en los pacientes que han utilizado estos agentes en los 14 días previos.
Los efectos adversos más frecuentes, asociados con el tratamiento con vilazodona, son la diarrea, las náuseas, el insomnio y los vómitos. También se han referido mareos, sequedad de boca, fatiga, sueños anómalos, disminución de la libido, artralgias y palpitaciones. En los estudios clínicos, la vilazodona no se asoció con cambios importantes en el peso corporal, los signos vitales o los hallazgos electrocardiográficos.
La interrupción de la terapia puede asociarse con estado de ánimo disfórico, irritabilidad, agitación, ansiedad y confusión.
La forma más grave del síndrome de la serotonina simula el síndrome neuroléptico maligno; se caracteriza por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales y alteración del estado mental.
Conclusiones
La vilazodona representa una nueva opción farmacológica para el tratamiento del TDM; la droga ejerce dos mecanismos que inducen un aumento de los niveles de serotonina en la corteza cerebral. Dado que la vilazodona se asocia con una incidencia baja de efectos adversos sexuales, el fármaco sería particularmente útil en los hombres que presentaron disfunción eréctil en el contexto de la terapia con otros antidepresivos.
En los dos estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo y a doble ciego, la vilazodona superó al placebo en términos de la mejoría de los síntomas depresivos en la escala MADRS. Se requieren más estudios para conocer la eficacia y la seguridad de la vilazodona, administrada durante más de ocho semanas, ya que los pacientes con TDM agudo por lo general deben ser tratados durante períodos prolongados.
♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica