Introducción y objetivos

El tratamiento principal empleado en pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) es el farmacológico. Los antidepresivos de nueva generación son los agentes más utilizados para esta indicación en la actualidad e incluyen los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS) y el inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina bupropión. Estas drogas tienen un perfil ventajoso de seguridad y eficacia en comparación con los antidepresivos más antiguos como los agentes tricíclicos y los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO).

Los ISRS son los antidepresivos más prescritos y recomendados; no obstante, su empleo se asocia con limitaciones como la demora del comienzo de acción, el nivel moderado de eficacia y la aparición de efectos adversos como la disfunción sexual, el aumento ponderal y los trastornos del sueño. En consecuencia, se necesita contar con drogas más eficaces y mejor toleradas que los ISRS.

Una estrategia para mejorar la respuesta a los ISRS es combinarlos con otro agente que permita potenciar su acción serotoninérgica. Por ejemplo, al inhibir la recaptación de serotonina, los ISRS generan una disminución inicial de la liberación neuronal del neurotransmisor mediante un proceso de retroalimentación negativa que se asocia con la estimulación de los receptores serotoninérgicos presinápticos 5-HT1A. La desensibilización posterior de estos receptores coincide con el inicio de acción de los ISRS. Por lo tanto, la activación y la facilitación de la desensibilizacion de los autorreceptores 5-HT1A podría acelerar la respuesta antidepresiva.

La vilazodona es un antidepresivo aprobado para el tratamiento de los pacientes adultos con TDM. Su mecanismo de acción consiste en el agonismo parcial 5-HT1A. El objetivo del presente estudio fue evaluar las características farmacológicas y clínicas de la vilazodona en adultos con TDM. Con este fin se llevó a cabo una búsqueda de estudios en las bases de datos Medline, EMBASE y AdisBase, entre otras fuentes.

Farmacocinética y farmacodinamia

La vilazodona tiene la acción de un ISRS y un agonista parcial 5-HT1A. Su efecto antidepresivo se vincula principalmente con la inhibición de la recaptación de serotonina, en tanto que el resultado de ambos mecanismos de acción en conjunto no se conoce con precisión. La potencia de la vilazodona para inhibir la recaptación de serotonina es 30 veces superior en comparación con la fluoxetina. Su efecto de agonismo parcial 5-HT1A es eficaz y selectivo. En animales de experimentación, la droga ejerció efectos ansiolíticos y antidepresivos. No se observó la afectación de la repolarización cardíaca ante la administración de vilazodona en individuos sanos, lo cual indica que la droga tiene un potencial arritmogénico bajo.

La vilazodona posee un perfil farmacocinético proporcional a la dosis administrada ante el tratamiento con 5 mg a 80 mg. Los alimentos aumentan el nivel de exposición sistémica a la droga, lo cual se observó mediante la evaluación de la concentración plasmática máxima y el área bajo la curva de concentración-tiempo. El estado estacionario se alcanza luego de 3 días de tratamiento y es de 156.3 ng/ml ante la administración de una dosis diaria de 40 mg.

La unión de la vilazodona a las proteínas plasmáticas alcanza el 96% a 99%. La distribución es generalizada y el metabolismo tiene lugar mediante la acción de las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450, principalmente CYP3A4, entre otras vías. El fármaco se elimina mediante metabolismo hepático y tiene una vida media de eliminación aproximada de 25 horas. No se requiere el ajuste de la dosis según el sexo o la edad de los pacientes ni en presencia de insuficiencia renal o hepática leve a moderada. La coadministración de vilazodona con un inductor o inhibidor enzimático se asocia con la disminución o el aumento de la exposición sistémica a la droga, respectivamente.

Se recomienda precaución al administrar vilazodona en combinación con otras drogas serotoninérgicas debido al riesgo de síndrome serotoninérgico. Finalmente, el tratamiento combinado con vilazodona y aspirina, otros antiinflamatorios no esteroides, warfarina y otros anticoagulantes puede aumentar el riesgo de hemorragias en el tracto gastrointestinal superior.

Eficacia terapéutica

Se evaluó la información obtenida en 2 estudios controlados con placebo, de 8 semanas de duración, y en un estudio a largo plazo de 52 semanas de duración. La dosis final de vilazodona fue de 40 mg/día, administrada con las comidas, que se alcanzó luego de un período de titulación de 2 semanas de duración. No obstante, los pacientes que no toleraron esta dosis recibieron 20 mg/día.

El parámetro principal de eficacia aplicado en los estudios de corto plazo fue el cambio medio del puntaje de la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) al final del tratamiento.

En segundo lugar se consideró el cambio medio del puntaje de las escalas 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D-17), Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A), Clinical Global Impressions-Severity of Illness (CGI-S) y CGI-Improvement (CGI-I). La respuesta al tratamiento se definió como la disminución mayor o igual del 50% del puntaje de la MADRS o de la HAM-D-17 o ante la obtención de un puntaje de 1 a 2 en la escala CGI-I.

La remisión se definió ante la obtención de un puntaje menor de 10 en la MADRS o menor de 7 en la HAM-D-17. En el estudio a largo plazo se evaluó el cambio medio del puntaje de las escalas MADRS, CGI-S y CGI-I en cada consulta.

De acuerdo con los resultados de los estudios a corto plazo, la administración de 40 mg/día de vilazodona fue eficaz para mejorar la sintomatología depresiva en pacientes adultos con TDM. La droga generó una disminución media significativa del puntaje total de la MADRS en comparación con el placebo. La mejoría fue clínicamente significativa en pacientes menores o mayores de 55 años, de ambos sexos y de origen caucásico o hispánico.

La mejoría significativa provocada por la vilazodona también tuvo lugar en pacientes con un primer episodio de TDM y en aquellos que tenían antecedentes de episodios previos, con cuadros depresivos de diferente duración y gravedad, sin importar el antecedente de tratamiento antidepresivo reciente. La mejoría del puntaje de la MADRS fue significativa desde la semana 1 o 6 de tratamiento, según el estudio considerado.

La vilazodona fue significativamente superior en comparación con el placebo en términos del índice de respuesta, en tanto que no se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos al considerar el índice de remisión. La droga permitió alcanzar una mejoría significativa del resultado de las escalas HAM-D-17, HAM-A, CGI-S y CGI-I en comparación con el placebo. El tratamiento a largo plazo con vilazodona se asoció con la mejoría de los síntomas depresivos, demostrada mediante la aplicación de la MADRS, la CGI-S y la CGI-I.

Tolerabilidad

De acuerdo con los resultados de los estudios descritos con anterioridad, la administración de 40 mg/día de vilazodona fue bien tolerada. No se hallaron diferencias significativas entre los estudios a corto y a largo plazo en cuanto al perfil de eventos adversos de la droga. Los cuadros significativamente más frecuentes en comparación con el placebo observados en los estudios a corto plazo fueron la diarrea, las náuseas, los mareos, el insomnio, los vómitos y los sueños anormales.

En el estudio a largo plazo, los eventos adversos significativamente más frecuentes en pacientes tratados con vilazodona en comparación con los que recibieron placebo fueron la diarrea y las náuseas. En general, estos cuadros fueron leves a moderados.

En los estudios de 8 semanas de duración se detectaron eventos adversos graves en el 2.1% y 1.6% de los pacientes tratados con vilazodona o placebo, respectivamente. En el estudio a largo plazo, la frecuencia de eventos adversos graves ante la administración de vilazodona fue del 3.8%, aunque la mayoría de estos cuadros no se consideró relacionada con el tratamiento.

Los eventos adversos generaron la interrupción del tratamiento con vilazodona en el 7.1% y 20.7% de los pacientes incluidos en los estudios a corto y largo plazo, respectivamente. Los eventos adversos que generaron la interrupción del tratamiento en al menos un paciente fueron la diarrea, las palpitaciones, las náuseas, la depresión, la fatiga y la ansiedad.

No se hallaron efectos significativos del tratamiento con vilazodona sobre los signos vitales, el peso corporal y los parámetros de laboratorio y electrocardiográficos. En el estudio a largo plazo, el 15.4% y 6% de los pacientes presentaron un cuadro potencialmente compatible con aumento o disminución ponderal significativa, respectivamente.

No se registraron suicidios completos en ninguno de los estudios. El 0.2% y 0.7% de los pacientes tratados con vilazodona o placebo en los estudios a corto plazo y el 1.2% de los pacientes incluidos en el estudio a largo plazo reunieron los criterios de ideación suicida ante la aplicación del Columbia-Classification Algorithm for Suicide Assessment.

La vilazodona no afectó significativamente el funcionamiento sexual. El único efecto adverso sexual observado en una proporción de pacientes mayor o igual al 2% fue la disminución de la libido. El efecto de la droga a corto plazo no difirió en comparación con el placebo en cuanto a los cambios de la función sexual evaluados mediante la Arizona Sexual Experience Scale o el Changes in Sexual Functioning Questionnaire. Los resultados a largo plazo coincidieron con lo hallado a corto plazo. Más aún, los resultados indicaron la posibilidad de una mejoría del funcionamiento sexual ante la administración de vilazodona.

Posología y administración

Se recomienda emplear una dosis de 40 mg/día de vilazodona para el tratamiento de los pacientes adultos con TDM. La dosis debe administrarse en una toma diaria junto con las comidas. Para alcanzar esta dosis puede aplicarse un esquema de titulación paulatina. No es necesario ajustar la dosis según el sexo, la edad, la función renal o hepática. Se recomienda administrar una dosis de 20 mg/día en pacientes que reciben inhibidores de la CYP3A4 o en presencia de eventos adversos intolerables.

Está contraindicada la administración simultánea de vilazodona con IMAO. De ser necesario interrumpir el tratamiento, se recomienda hacerlo en forma paulatina. Al igual que el resto de los antidepresivos, se advierte sobre la posibilidad de aumento del riesgo de suicidio en niños y jóvenes que reciben vilazodona.

Empleo actual de vilazodona

La vilazodona se encuentra indicada para el tratamiento de los pacientes adultos con TDM. La administración de 40 mg/día resultó eficaz a corto plazo en comparación con el placebo y a largo plazo en un estudio de 52 semanas de duración. Hasta el momento del presente trabajo (2011) no se contaba con estudios sobre la eficacia y la tolerabilidad de la droga en comparación con otros ISRS. Es necesario realizar estudios sobre esta cuestión y evaluar la utilidad de la droga en la población pediátrica o ante el empleo de dosis de 20 mg/día.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica