Introducción:
La prevalencia del asma infantil ha aumentado durante las últimas décadas1, y en consecuencia, es la enfermedad crónica más común en los niños.2 Los corticosteroides inhalados (CI) son los fármacos de elección para el asma en los niños, para mejorar el control de los síntomas y la prevención de las exacerbaciones. Son más eficaces que el cromoglicato o los antagonistas de los leucotrienos.3,4 Sin embargo, independientemente de la vía de administración, los corticosteroides pueden tener efectos perjudiciales sobre el metabolismo óseo y la mineralización.5,6
El uso de CI se ha asociado con el retraso del crecimiento temporal en la infancia. Estudios longitudinales de sección transversal o de corto plazo no han revelado ninguna asociación entre el uso de CI y densidad mineral ósea (DMO) o biomarcadores óseos.8-10
En un estudio, la terapia con CI a altas dosis redujo la DMO en niños pre-puberales.11 Un estudio prospectivo a largo plazo (CAMP), demostró que los ciclos repetidos de corticosteroides orales aumentaron el riesgo de osteopenia y altas dosis acumuladas de CI disminuyeron la DMO.12 La DMO depende de la edad, la altura, el sexo, la raza, la etapa puberal, la actividad física,13,14 y también puede depender del peso relativo.15
Los autores han realizado un seguimiento prospectivo a un grupo de niños internados por sibilancias < a 24 meses de edad.16-18 Como se indicó al principio, la prevalencia de asma fue del 40,2% a los 7.317 (mediana) y del 39,5% a los 12.318 (mediana) años de edad.
Para el presente análisis, la hipótesis fue que los CI recibidos durante la infancia pueden disminuir la DMO en la edad escolar, y que la disminución puede ser dependiente del tiempo de tratamiento, la edad y la dosis. El objetivo del presente estudio fue evaluar la asociación entre el uso de CI durante la infancia y de la densidad mineral ósea en la edad escolar tardía.
Material y métodos:
Diseño del estudio
Durante un período de vigilancia de 20 meses en 1992-1993,16 100 niños fueron internados por sibilancias inducidas por infección respiratoria en < de 24 meses de edad y asistieron a un estudio de intervención. Catorce niños hospitalizados por sibilancias al mismo tiempo, se negaron a asistir al estudio de intervención.
Los niños nacidos prematuramente o los que tenían una enfermedad pulmonar o cardiaca crónica subyacente, fueron excluidos. Noventa y dos niños completaron los 4 meses de intervención temprana; 31 recibieron budesonida inhalada y 61 recibieron cromoglicato disódico o estaban sin terapia de mantenimiento.16
La dosis de budesonida fue de 1.000 mg por día durante 8 semanas y 500 mg por día durante 8 semanas.16 Ochenta y un niños asistieron a la visita de control clínico a los 7.317 (mediana) y 12.318 (mediana) años de edad. Catorce niños que no participaron en el estudio de intervención fueron invitados a asistir a la visita de los 12 años de seguimiento.
Todos los padres de los participantes completaron el cuestionario y fueron entrevistados como parte del estudio clínico. Los registros médicos de los centros hospitalarios y de salud estaban disponibles para la recoger los registros de las dosis de CI utilizados, y los períodos de tiempo de uso, a lo largo de la infancia. En total, 95 niños asistieron a la visita de seguimiento, y entre ellos, la DMO se midió en 91 niños. Después de excluir a 2 niños que utilizaban corticoides para la artritis juvenil, 89 niños formaron el grupo de estudio final.
El peso y talla se midieron utilizando métodos estándar, y la desviación estándar de la puntuación del índice de masa corporal (IMC-SDS) se evaluó utilizando un calculador de obesidad (NIBHI 2007).19 El punto de corte > 1,3 SD (correspondiente a un IMC de 25,0 a la edad de 18 años) se utilizó para definir el sobrepeso y el valor > 2.0 SD (correspondiente a un IMC de 30,0 a la edad de 18 años) se utilizó para definir obesidad.20
La etapa puberal se evaluó utilizando la clasificación de Tanner 21,22; las etapas M / G1-2 fueron considerados como pre-puberales/ principios de la pubertad y las etapas M / G3-5 como puberales. Dos niños se negaron al examen de la etapa puberal, y fueron excluidos de los análisis ajustados para la pubertad.
Los datos sobre el consumo de vitamina D o la actividad física no se recogieron en forma sistemática, pero en ese momento, los suplementos de vitamina D no se recomendaban para niños de edad escolar. Dos niños tenían alergia a la leche de vaca, y recibían sustitución regular de calcio.
Medición de la densidad mineral ósea (DMO)
Las mediciones de la densitometría con doble nivel de energía de rayos X (dual energy X-ray absorptiometry - DXA) fueron realizadas por enfermeras entrenadas, utilizando el mismo escáner para los 89 niños (Lunar Radiación Corp., Madison, WI). Las mediciones se obtuvieron a partir de la columna lumbar en el nivel L 2-4 y desde la región del cuello femoral.
Las pruebas de control de calidad utilizando el escáner Lunar DPX han mostrado una variación inter-ensayo que oscila entre 0,08% (para la columna lumbar) y el 2,3% (para el cuello femoral) en niños.23 La DXA mide el área de la DMO (BMDarea en g / cm2), que depende del tamaño oseo.24,25 Para minimizar este error, se calcularon los valores volumétricos de DMO aparente (aBMDvol en g / cm3) 24
La aBMDvol del cuello femoral se calculó de acuerdo con la ecuación: aBMDvol = BMD x [(4/π)x(altura de área de medición / zona de medición para el cuello femoral)], y la columna lumbar de acuerdo con la ecuación aBMDvol = BMD x [(4/π) x ancho de área de medición en la columna lumbar)].23
Los valores de referencia finlandeses e internacionales están disponibles para ambos BMDarea y aBMDvol, expresado como Z scores.23,26 Sin embargo, no hay puntos específicos de corte en las puntuaciones Z de un mayor riesgo de manifestaciones clínicas tales como fracturas. Por lo tanto los autores han decidido utilizar tanto BMDarea y aBMDvol como variables continuas sin necesidad de clasificaciones basadas en referencia.
Historia del uso de corticoides
Como se ha descrito anteriormente,16 ninguno de los niños había sido tratado para el asma antes de la internación por sibilancias a la edad < a 24 meses en 1992-1993, y 31 niños recibieron budesonida durante 16 semanas inmediatamente después de la hospitalización y completaron un estudio de intervención temprana. A partir de entonces, los CI se prescribieron cuando fueron necesarios por razones clínicas.
Se recogieron datos sobre los medicamentos para el asma en 2004 entrevistando a los padres mediante cuestionarios estandarizados. Los datos se complementaron con información obtenida de los registros médicos de los centros hospitalarios y de atención de la salud.
Dado que los niños participaron en un estudio de seguimiento prospectivo, datos de uso de CI en las historias clínicas no estaban disponibles en todos los casos. Los datos recogidos en el tratamiento con corticosteroides han sido los siguientes: dosis continuas e intermitentes de CI (dosis diarias y los tiempos de tratamiento en meses / semanas); y bajo demanda de tratamientos de emergencia con corticosteroides orales o parenterales (dosis diarias y tiempos de tratamiento en días).
Las dosis de propionato de fluticasona se transformaron a equivalentes de budesonida multiplicando la dosis por dos. Las dosis de propionato de beclometasona no se transformaron. Las dosis acumuladas totales y la duración del uso de CI se calcularon por separado en dos grupos de edad: 0-6 años y 6-12.3 años (mediana).
El uso de CI durante 6 meses o más durante el período de 6 años se definió como el uso regular. Seis meses ha sido un tiempo común para evaluar el efecto de los CI para la DMO en estudios a corto plazo.27
Se calcularon las dosis acumuladas de corticosteroides sistémicos (incluyendo las vías intravenosa, intramuscular y oral) para todo el período de seguimiento y se dividieron en cuatro categorías utilizando los percentilos 10, 50, y 90 como puntos de corte.
Estadística
Los datos fueron analizados con el programa SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Se utilizó la prueba t de Student para las variables continuas en los análisis univariados, y análisis de la varianza (ANOVA) en análisis multivariados con ajustes para corticosteroides sistémicos, edad, género, IMC-SDS y etapa puberal. La altura también se incluyó en el modelo cuando BMDareal fue el resultado. Los resultados se expresaron como medias y los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%). Para las correlaciones se utilizaron los coeficientes de correlación de Pearson (r, r2).
Ética
El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación conjunta de la Universidad de Kuopio y el Hospital de la Universidad de Kuopio. Se obtuvo el consentimiento informado de los padres de los niños, incluyendo la aprobación del uso de las listas de los centros hospitalarios y de atención médica.
Resultados
El grupo de estudio se compuso por 65 varones y 24 mujeres. Treinta y tres (37,1%) tenían sobrepeso con un IMC-SDS > 1.3 SD y 21 (23,6%) eran obesos con un IMC-SDS > 2.0 SD. Quince (23,1%) eran varones y 9 (37,5%) eran niñas en la pubertad (M / G3-5). En la columna lumbar, BMDareal y aBMDvol fueron menores en niños que en niñas y menor en prepuberales que en púberes. En el cuello femoral, BMDareal fue menor en los niños prepúberes que en los púberes.
No hubo diferencias estadísticamente significativas entre la DMO de obesidad, sobrepeso y peso normal (IMC-SDS <1,3) de los niños. La dosis acumulativa media de corticosteroides sistémicos durante el período de seguimiento fue de 161 mg. Los corticosteroides sistémicos fueron analizados como parámetros continuos y categorizados (en los percentilos 10, 50, y 90) y no tuvieron ninguna asociación significativa con la densidad mineral ósea.
La dosis media acumulada de CI se expresó como equivalentes de budesonida durante todo el período de seguimiento fue de 517 mg (SD 424, rango 31-1,813) en esos 68 niños que recibieron CI. Veintiún niños no recibieron ningún medicamento con CI durante el seguimiento. Se observó una asociación significativa entre el aumento de la dosis acumulada de CI y la disminución de la BMDarea (P ajustada 0.000) y la disminución de aBMDvol (P ajustada 0.006) en el cuello femoral. Sin embargo, la correlación fue débil: para BMDarealr=-0.32, r2=0.10, y para aBMDvol r=-0.28, r2=0.08. No hubo asociación significativa entre la dosis acumulativas de CI y la DMO en la columna lumbar.
Tanto BMDareal como aBMDvol en la columna lumbar fueron significativamente menores en los 12 niños que habían utilizado regularmente CI sólo hasta <6 años de edad que en los 21 que nunca habían utilizado CI. Los resultados fueron consistentes con los ajustes por edad, sexo, etapa puberal, el estado del peso y el uso de corticosteroides sistémicos, y en el caso de BMDareal para el ajuste adicional para la altura. En el cuello femoral, los resultados fueron similares, pero estadísticamente significativos sólo para aBMDvol. Doce niños habían utilizado CI regularmente entre 6.0 y 12.3 años de edad, y no había ninguna asociación significativa con la densidad mineral ósea a la edad de 12,3 años.
Discusión
Los resultados revelan que el uso de CI durante la infancia se asociaron con una reducción de la densidad mineral ósea documentada por DXA en la edad media de 12,3 años en los niños internados por sibilancias en la infancia. Dosis altas acumuladas de CI se asociaron con reducción de la DMO en el cuello femoral. La disminución de la densidad mineral ósea surgió en la columna lumbar cuando se utilizaron CI durante un período > 6 meses antes de los 6 años de edad.
Los resultados fueron fuertes a los ajustes por factores de confusión conocidos, tales como la edad, el género, la etapa de la pubertad, la altura y el peso, y el uso de corticosteroides sistémicos. Sin embargo, no se pueden extraer conclusiones definitivas en relación con el impacto clínico de los hallazgos.
Por otro lado, las complicaciones clínicas asociadas con la disminución de la densidad mineral ósea en la infancia pueden no presentarse hasta la edad adulta. La evidencia preliminar indica que la edad crítica para el surgimiento de la reducción de la densidad mineral ósea puede estar entre 0 y 6 años, visto de manera más prominente en la columna lumbar.
La columna lumbar se compone principalmente de hueso trabecular que tiene un rápido recambio, y el cuello femoral consiste principalmente en hueso cortical que tiene un recambio más lento; además, el hueso trabecular es más susceptible a los efectos hormonales y metabólicos.25
La mayoría de los estudios previos de los niños se han centrado en la columna lumbar o la DMO corporal total, por lo tanto, reflejan principalmente los efectos sobre el hueso trabecular.3,9,12 Estudios anteriores a largo plazo no han revelado ninguna diferencia significativa en la DMO del área entre los niños tratados y no tratados con CI.3,9,12 En el estudio CAMP, 1.041 niños de 5-12 años con asma leve a moderada fueron aleatorizados para recibir 200 mg de budesonida, nedocromil o un placebo dos veces al d’ia.12
La DMO de la columna lumbar se midió de forma recurrente con DXA, y se calculó la acreción mineral ósea anual. El uso de CI no tuvo ningún efecto perjudicial sobre la acumulación de minerales en las niñas durante un seguimiento de 4-7 años. Sin embargo, la dosis acumulada de CI se asoció con la disminución de la acumulación mineral ósea en varones.12
Los corticoides orales se permitían cuando era necesario y produjo una reducción dependiente de la dosis en la acumulación mineral ósea en los niños, pero no en las niñas12 En un Estudio danés, 157 niños asmáticos con y 111 sin CI fueron controlados durante 3-6 años. La DMO corporal total se midió por DXA, y no se observaron diferencias significativas en la DMO, el contenido mineral óseo, o el calcio corporal total entre los grupos.9 En un estudio francés, 174 niños de 6-14 años con asma persistente fueron asignados al azar para recibir o no recibir propionato de fluticasona inhalado.3
La DMO se midió por DXA en la columna lumbar y cuello femoral al inicio del estudio y a los 12 y 24 meses, y no se encontraron diferencias significativas entre los grupos.3
Sin embargo, la terapia con CI con una dosis media diaria de 670 mg de 9-20 meses redujo la DMO en niños pre púberes en comparación con los controles en un estudio australiano,11 que sugirió un papel potencialmente perjudicial para el tratamiento regular con altas dosis de CI. Desafortunadamente, los resultados de seguimiento a largo plazo no estaban disponibles.
Los resultados están en línea con las observaciones del presente estudio a largo plazo en que las dosis altas acumulativas de CI se asociaron con una reducción de la densidad mineral ósea. En el estudio controlado, aleatorizado, doble ciego de Helsinki, Finlandia, incluyendo 136 niños de 5-10 años con asma de reciente diagnóstico,28 la intervención fue de 200 mg de budesonida al día durante 18 meses o 200 mg de budesonida al día según fuera necesario o cromoglicato disódico diario durante 18 meses.
La DMOAreal en la columna lumbar se midió por DXA antes y después de la intervención. El tratamiento diario con budesonida, pero no bajo demanda, redujo tanto la DMO como la velocidad de crecimiento en altura en comparación con el grupo tratado diariamente con cromoglicato disódico.
Sin embargo, los resultados no fueron consistentes con el ajuste de altura. Los autores concluyeron que los cambios en la DMO interactúan con los cambios en la altura, lo que significa que el control de las alturas de los niños da una aproximación de los efectos del consumo de CI en el hueso.28
El estudio transversal más reciente incluyendo el tiempo de seguimiento retrospectivo no encontró una diferencia en la DMO lumbar en niños pre púberes utilizando fluticasona intermitente con dosis media diaria de 200 mg durante 5 años en comparación con los niños asmáticos de diagnóstico nuevo sin antecedentes de medicación con CI.29 Debido al largo tiempo de seguimiento, la dosis media acumulada de CI en el presente estudio fue mayor que en dos estudios anteriores uno francés y otro finlandés.3,28
En el estudio danés CAMP, y en un estudio turco reciente la dosis de CI fue mayor que la mediana de la dosis del presente estudio.9,12,29 La alta acumulación de hasta 1.800 mg de CI y el tiempo de seguimiento a largo podrían ser la razón de los resultados positivos en el presente estudio en comparación con otros estudios. En los primeros años del estudio, las dosis de CI utilizados fueron superiores a las dosis actualmente recomendadas para el asma infantil, lo que podría haber influido en los resultados relativos a los CI que se utilizan antes de la edad escolar.
Los escáneres DXA, tal como se utiliza en los estudios actuales y anteriores, miden la DMO del área (en g / cm2), y por lo tanto el tamaño del hueso influye en los valores de DMO obtenida; los huesos más pequeños tienen una DMOareal menor que los grandes. Los valores de DMOvol calculados son similares en los huesos grandes y pequeños.30
La interacción entre la altura y la densidad mineral ósea requiere una atención especial en los estudios de seguimiento a largo plazo, ya que mide los aumentos de la DMO de área con el crecimiento de los huesos sin ningún aumento real de la DMO.25 El cálculo de los valores de DMO volumétrica se ha utilizado para contrarrestar este aumento artificial en los valores de BMD de área. En el presente estudio, aBMDvol confirmó los cambios en el cuello del fémur asociados con el uso de CI en la primera infancia.
Los principales puntos fuertes de este estudio son el largo tiempo de seguimiento prospectivo desde la infancia hasta la edad escolar y una alta tasa de participación. Aunque los datos sobre el uso de CI se recogieron de forma retrospectiva, que se registraron con relativa exactitud, debido a la participación en el estudio de seguimiento prospectivo.
Edad, sexo y estadio puberal fueron factores de confusión importantes, y los análisis se ajustaron por todos ellos y, además, los corticosteroides sistémicos. Sin embargo, la edad ósea no fue estudiada por radiología, y dado que la clasificación de Tanner no es suficientemente exacta en la estimación de la etapa de la pubertad en los estudios de crecimiento, no fueron capaces de evaluar los efectos de los CI en el crecimiento en altura.
Además, no se registraron sistemáticamente las actividades físicas y dietas, que es una deficiencia clara del estudio. En conclusión, el uso de CI durante la infancia puede reducir la densidad mineral ósea medida en la edad escolar tardía. Las altas dosis acumulativas durante la infancia se asociaron con cambios en el cuello femoral. Puede haber un período crítico para los cambios en la DMO, y este período crítico parece ser antes de los 6 años de edad. Estos resultados preliminares hacen hincapié en la importancia de utilizar la dosis más baja posible de CI que mantenga el control adecuado del asma.
Comentario
Estudio prospectivo a largo plazo que tuvo como objetivo evaluar la asociación entre el uso de CI en la infancia y la DMO en la edad escolar en una cohorte de niños que requirió internación por sibilancias inducidas por infección respiratoria.
Los datos sobre el uso del CI fueron recolectados a través de entrevistas a los padres, y se complementaron con datos de los registros de los pacientes. Se calcularon las dosis acumuladas y la duración del uso de CI. La DMO se evaluó a través de DXA en las regiones de cuello femoral y columna lumbar.
El uso regular de CI durante> 6 meses a la edad <6 años se asoció con una menor densidad mineral ósea de la columna lumbar. Los resultados fueron fuertes al ajuste por edad, sexo, estadio puberal, la altura, el peso, y el uso de esteroides sistémicos. Cabe destacar que estas alteraciones pueden o no tener repercusión en la edad adulta.
El uso de CI durante la infancia puede estar relacionado con una disminución de la densidad mineral ósea en la edad escolar tardía. Es importante usar la dosis más baja posible de CI que permita mantener un adecuado control el asma.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo