Introducción

Diversos estudios en pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio (IAM) demostraron que el tratamiento con betabloqueantes reduce la mortalidad por cualquier causa y la incidencia de nuevos eventos cardiovasculares. Por otra parte, las guías vigentes recomiendan el uso perioperatorio de betabloqueantes con la finalidad de disminuir el riesgo de fibrilación auricular.

En este contexto, la indicación de betabloqueantes suele considerarse un marcador de buena atención médica. Sin embargo, los resultados de amplios estudios de observación motivaron interrogantes en relación con el posible beneficio de los betabloqueantes en los pacientes con enfermedad coronaria (EC) estable, sometidos a revascularización coronaria con injerto (CABG, por su sigla en inglés).

Los análisis recientes de la Society of Thoracic Surgeons National Adult Cardiac no revelaron ventajas en relación con la mortalidad periquirúrgica en los pacientes tratados con betabloqueantes antes de la CABG. Por el momento, sin embargo, se desconoce si la terapia prolongada con betabloqueantes es beneficiosa en los enfermos sometidos a CABG, luego del alta. En el presente estudio se analizó la asociación entre la utilización de betabloqueantes a largo plazo, la mortalidad por cualquier causa y la evolución cardiovascular desfavorable en pacientes sometidos a CABG.
 
Pacientes y métodos

Se incluyeron todos los pacientes de más de 18 años tratados con CABG aislada entre 2004 y 2008 en el Fuwai Hospital de Beijing, China. En cambio, se excluyeron los enfermos en quienes, además de la CABG, se realizó cirugía valvular u otros procedimientos cardiológicos. En el estudio se analizó la utilización de betabloqueantes y la evolución clínica en dos cohortes separadas: pacientes con antecedentes de IAM o sin IAM antes de la CABG, realizada con técnicas convencionales.

Los datos de la internación, los procedimientos y la evolución se recogieron con las definiciones de la Society of Thoracic Surgeons National Adult Cardiac Database; se identificaron los enfermos tratados con betabloqueantes durante un año luego de la CABG.

Los pacientes fueron controlados a los 3, 6 y 12 meses luego del alta. En cada visita se consideró, en particular, el uso de betabloqueantes. De esta forma se establecieron tres cohortes de enfermos: aquellos con utilización regular de betabloqueantes (desde el alta y durante todo el período de seguimiento), pacientes sin tratamiento con betabloqueantes, es decir los sujetos que no recibieron estas drogas al momento del alta ni durante el seguimiento y enfermos con utilización irregular de betabloqueantes, o sea aquellos que no reunieron alguno de los dos criterios mencionados con anterioridad.

Sólo se realizó angiografía coronaria en los enfermos que presentaron síntomas o signos de isquemia durante el período de observación. El criterio principal de valoración fue la mortalidad por cualquier causa, en tanto que el criterio secundario de valoración fue el parámetro integrado por los eventos cardiovasculares y cerebrovasculares mayores (ECCM): mortalidad por cualquier causa, IAM no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no fatal y necesidad de una nueva revascularización.

La supervivencia se estimó con curvas de Kaplan-Meier; las comparaciones se realizaron con pruebas de orden logarítmico. Las diferencias en el riesgo ajustado de eventos a largo plazo, entre los enfermos con los distintos patrones de utilización de betabloqueantes se evaluaron con modelos proporcionales de Cox de variables múltiples. Se consideraron los enfermos con antecedentes de IAM y sin éstos y se estimaron los hazard ratio (HR) asociados con el patrón de utilización de betabloqueantes. Los riesgos también se estimaron en subgrupos de pacientes de alto riesgo (sujetos de más de 65 años o enfermos con insuficiencia cardíaca congestiva, fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50%, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y angina de pecho inestable).

Con la finalidad de confirmar la exactitud de las observaciones se realizaron análisis de sensibilidad con puntajes de propensión, con observación desde el alta hasta el final del período de seguimiento y en los enfermos que no presentaban contraindicaciones para el uso de betabloqueantes.
 
Resultados

Entre enero de 2004 y diciembre de 2008, 7 390 enfermos fueron internados para ser sometidos a CABG; la muestra para el presente análisis estuvo integrada por 5 926 pacientes (2 514 de ellos [42.4%] con antecedente de IAM antes de la cirugía.

El 49.3% de los enfermos (n = 2 922) fueron dados de alta con tratamiento con betabloqueantes; 1 323 pacientes (22.3%) nunca recibieron betabloqueantes. Las enfermedades intercurrentes, como la diabetes (29% y 33%; p = 0.01) y la dislipidemia (42% y 66%; p < 0.001) y el antecedente de intervención coronaria percutánea (8% y 11%; p = 0.01), insuficiencia cardíaca congestiva (2% y 6%; p < 0.001) y angina de pecho inestable (8% y 15%; p < 0.001) fueron menos frecuentes en los pacientes que nunca utilizaron betabloqueantes, respecto de los enfermos con uso regular de estos fármacos.

La mediana del seguimiento fue de 3 años (1.6 a 5.5 años); el índice de adhesión al protocolo fue del 98.2%. En el transcurso del seguimiento, 315 pacientes (5.3%) fallecieron; en 170 de ellos (54%), el deceso obedeció a causas cardíacas. Los índices de mortalidad por cualquier causa y de ECCM no difirieron significativamente entre los pacientes con antecedentes de IAM o sin éstos (mortalidad global: 5.6% y 6.7%; hazard ratio [HR] = 0.89; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.65 a 1.21; p = 0.45; ECCM: 19.7% y 20.5%; HR = 0.94; IC 95%: 0.80 a 1.12; p = 0.49).

Los índices observados a largo plazo de mortalidad y de ECCM fueron sustancialmente más altos en los pacientes que nunca usaron betabloqueantes y en los sujetos que utilizaron estas drogas de manera irregular, en comparación con los enfermos que siempre estuvieron tratados con betabloqueantes. En comparación con éstos últimos, las frecuencias observadas de IAM y accidente cerebrovascular (ACV) fueron similares en los pacientes con uso irregular y sin uso (p = 0.54 y 0.77 para el IAM; p = 0.21 y 0.08 para el ACV). Luego de considerar las características basales, en los modelos multivariados, el riesgo de mortalidad por cualquier causa y de mortalidad por causas cardíacas permaneció sustancialmente más alto entre los pacientes con uso irregular de betabloqueantes. Los pacientes que nunca utilizaron betabloqueantes tuvieron un riesgo significativamente más alto de mortalidad y de ECCM (HR de 1.42; IC 95%: 1.01 a 2.0 y HR = 1.29; IC 95%: 1.10 a 1.50, respectivamente).

En los enfermos sin antecedentes de IAM, los HR ajustados de mortalidad (HR = 1.7; IC 95%: 1.17 a 2.48) y de mortalidad por causas cardiovasculares (HR = 1.79; IC 95%: 1.06 a 3.01) fueron considerablemente más altos entre los sujetos con utilización irregular de betabloqueantes. Los pacientes con antecedentes de IAM que emplearon irregularmente betabloqueantes tuvieron HR más elevados de mortalidad por cualquier causa (HR = 2.14; IC 95%: 1.43 a 3.2), no así de ECCM (HR = 1.16; IC 95%: 0.87 a 1.53).

Respecto del uso regular de betabloqueantes, entre los enfermos con antecedentes de IAM, la no utilización de betabloqueantes se asoció con mayor riesgo de mortalidad (HR = 1.59; IC 95%: 1.07 a 2.63) y de ECCM (HR = 1.33; IC 95%: 1.05 a 1.68). El HR asociado con el uso irregular de betabloqueantes para la mortalidad por cualquier causa fue más alto en los enfermos con IAM (HR = 2.14; IC 95%: 1.43 a 3.2), en comparación con los pacientes sin IAM (HR = 1.70; IC 95%: 1.17 a 2.48; p = 0.005 para la interacción).

Si bien la asociación entre la no utilización de betabloqueantes y la mortalidad por cualquier causa fue similar en los pacientes con antecedente de IAM o sin éste (p = 0.95 para la interacción), se constató una mayor vinculación para la mortalidad por causas cardiovasculares (p = 0.001 para la interacción).

Los beneficios asociados con el uso permanente de betabloqueantes fueron similares en los distintos subgrupos de pacientes, especificados de antemano. En cambio, el efecto del uso irregular de betabloqueantes sobre la mortalidad difirió considerablemente entre los pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo baja (< 50%) o normal (HR = 1.95 y HR = 2.06, respectivamente; p < 0.001 para la interacción). La asociación entre la no utilización de betabloqueantes y el mayor riesgo de ECCM fue más importante en los enfermos de 65 años o más (HR = 1.58) en comparación con los sujetos de menos de 65 años (HR = 1.15; p < 0.001 para la interacción).

En los análisis de sensibilidad con puntajes de propensión (1 636 pares de pacientes con uso irregular y con uso permanente de betabloqueantes y 1 096 pares de sujetos sin uso y con tratamiento continuo con betabloqueantes), los índices de mortalidad por cualquier causa y de ECCM fueron sustancialmente más comunes entre los pacientes con uso irregular (6.5% para la mortalidad y 17.1% para los ECCM), en comparación con los pacientes tratados de manera regular (4% para la mortalidad y 14.9% para los ECCM).

Los pacientes que nunca recibieron betabloqueantes tuvieron índices considerablemente más altos de mortalidad por cualquier causa, en comparación con los enfermos tratados regularmente (6.9% y 3.4%) con HR de 1.5. Para las otras variables, los patrones tendieron a ser similares a los observados en los análisis principales.

En el análisis de sensibilidad realizado en los enfermos sin contraindicaciones para el tratamiento con betabloqueantes (n = 5 638), con la exclusión de los pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 35%, hipotensión, shock cardiogénico, bloqueo de segundo o tercer grado o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, los resultados fueron semejantes.
 
Discusión

En el presente estudio de observación a largo plazo, realizado con 5 926 pacientes sometidos a CABG, la utilización regular y sostenida de betabloqueantes luego del alta se asoció con menor riesgo de mortalidad por cualquier causa y con índices más bajos del criterio combinado de ECCM, tanto en los enfermos con antecedentes de IAM como en aquellos sin este antecedente.

La relación positiva entre la adhesión a la terapia con betabloqueantes y la supervivencia después de la CABG estuvo influida por el cumplimiento del tratamiento a largo plazo, luego del alta. Los hallazgos observados avalan los estándares del National Quality Forum, que considera que la utilización de betabloqueantes al momento del alta constituye un indicador de calidad de atención.

En los enfermos sin contraindicaciones para el uso de betabloqueantes, el uso de estos fármacos está recomendado porque se ha visto que reduce la incidencia de fibrilación auricular posquirúrgica y que mejora la supervivencia en los pacientes sometidos a CABG, tratados con betabloqueantes antes del procedimiento. Sin embargo, diversos estudios recientes de observación en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica motivaron controversias en relación con el beneficio asociado con los betabloqueantes, en términos de la reducción de la mortalidad y de la prevención de complicaciones cardíacas mayores.

Dos estudios previos que analizaron los efectos del tratamiento con metoprolol durante dos años luego de la CABG no mostraron cambios significativos en los índices de mortalidad o en la capacidad para el ejercicio. En el Project of Ex-vivo Vein Graft Engineering via Transfection (PREVENT IV), el mayor uso de las medicaciones indicadas en prevención secundaria, luego de la CABG, redujo considerablemente los índices de mortalidad y de IAM a los dos años; en cambio, la utilización individual de betabloqueantes no se asoció con la evolución clínica. Incluso así, en subgrupos específicos de alto riesgo, el tratamiento con betabloqueantes fue beneficioso; por ejemplo, en los sujetos de edad avanzada sometidos a revascularización coronaria, la terapia con betabloqueantes al momento del alta disminuyó los índices de mortalidad al año. En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el tratamiento con betabloqueantes mejoró sustancialmente la supervivencia a mediano plazo, luego de la CABG.

En el presente estudio se analizaron los efectos del patrón de uso de betabloqueantes en enfermos sometidos a CABG. La falta de tratamiento o la utilización irregular de betabloqueantes se acompañó de una mayor incidencia de mortalidad por cualquier causa y de ECCM.

En los Estados Unidos, la utilización de betabloqueantes luego del IAM aumentó de 41.8% a 71.6% entre 1995 y 2004; este incremento se asoció con una reducción del 3% en la incidencia de mortalidad anual.

Aunque el beneficio de los betabloqueantes, en términos de la reducción de la mortalidad en los pacientes con insuficiencia cardíaca o con IAM reciente está bien establecido, los efectos del tratamiento en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica estable han sido cuestionados recientemente. En el registro del Reduction of Atherothrombosis for Continued Health(REACH), el efecto de los betabloqueantes no se asoció con el antecedente de IAM o la presencia de EC.

Estos hallazgos motivaron la no recomendación de uso de betabloqueantes en pacientes estables luego del IAM o de síndromes coronarios agudos, en las normativas de la European Society of Cardiology. Sin embargo, en el presente análisis se comprobó una asociación diferencial de los betabloqueantes con el antecedente de IAM, en términos de la mortalidad por cualquier causa o por eventos cardiovasculares.

Los efectos de los betabloqueantes sobre la evolución están determinados, en gran medida, por la prescripción inicial al momento del alta y por la adhesión al tratamiento a largo plazo. En el presente trabajo, el 28.4% de los enfermos utilizaron betabloqueantes de manera irregular y el 22.3% no recibieron estos fármacos en ningún momento. El 68.8% de los pacientes fue tratado con betabloqueantes al momento del alta, un porcentaje más bajo en comparación con el de la base de datos Get With The Guidelines, del 90.8%, una observación que deberá ser especialmente tenida en cuenta en el futuro.

Por otra parte, el 28.6% de los sujetos con indicación de betabloqueantes al momento del alta interrumpieron el tratamiento durante el seguimiento. En un estudio previo, los índices de abandono del tratamiento al año fueron del 19.6% y, en otra investigación, el 30.4% de los pacientes con EC nunca recibió betabloqueantes, en el transcurso de los siete años de seguimiento, un fenómeno que se asoció con índices más altos de mortalidad. Debido a que la presente investigación se llevó a cabo en un único centro, los resultados podrían no ser aplicables a la totalidad de la población de China.
 
Conclusiones

En los enfermos sometidos a CABG, la utilización regular de betabloqueantes se asocia con riesgo más bajo de mortalidad y de ECCM a largo plazo. Las ventajas, en términos de la supervivencia, en relación con la adhesión al uso de betabloqueantes luego de la CABG, fueron específicas de clase, pero no estuvieron afectadas considerablemente por el antecedente de IAM. La indicación de betabloqueantes al momento del alta y la adhesión al tratamiento a largo plazo son aspectos que merecen especial atención para lograr los beneficios esperados.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica