Resumen

La hemocromatosis es una tesaurismosis que afecta al metabolismo del hierro. Tiene heterogeneidad genética, pero con una vía metabólica final común que causa baja producción de la hormona hepcidina. Esto conduce al aumento de la absorción intestinal y el depósito de cantidades excesivas de hierro en las células parenquimatosas, que a su vez lleva al daño tisular permanente y a la insuficiencia orgánica. 

Se identificaron factores ambientales—especialmente el consumo de alcohol—y genes modificadores asociados que regulan la expresión fenotípica. Es necesario un alto índice de sospecha para el diagnóstico precoz, que posibilita el tratamiento presintomático y  una expectativa de vida normal. La flebotomía sigue siendo el pilar del tratamiento, pero otros tratamientos son el objetivo de las investigaciones actuales.

INTRODUCCIÓN

La hemocromatosis es la enfermedad genética hereditaria  más común en las poblaciones europeas. Aunque múltiples mutaciones pueden causar el síndrome, la más frecuente es la del gen HFE , que produce la sustitución p.Cys282Tyr. Las personas que son homocigotos para este defecto pueden sufrir sobrecarga de hierro y sus consecuencias.

Aproximadamente una de cada 10 personas sufren esta mutación entre los descendientes de europeos del norte. Es decir que una en 200 personas será homocigota. Estas personas sufrirán sobrecarga de hierro importante según factores ambientales y genéticos. Las investigaciones están desentrañando los factores genéticos asociados con esta enfermedad, que se diagnostica cada vez más tempranamente debido a los conocimientos médicos. A diferencia de la hemocromatosis asociada con HFE, las formas no asociadas con HFE-son raras.

FISIOPATOLOGÍA

Aumento de la saturación de transferrina y exceso de hierro parenquimatoso

Los síndromes de sobrecarga de hierro genética, como la hemocromatosis, se producen por salida excesiva del hierro celular o alteración del reciclaje del hierro. La salida excesiva de hierro puede ser secundaria a la deficiencia de hepcidina o a la insensibilidad de la ferroportina a la hepcidina. Produce el fenotipo clásico de la hemocromatosis con aumento de la saturación de transferrina y exceso de hierro parenquimatoso.

La síntesis de hepcidina es un proceso de múltiples pasos que involucra a varios  genes y proteínas. La deficiencia de hepcidina podría ser secundaria a mutaciones de varios genes y se generan una vía fisiopatológica y un fenotipo comunes. La deficiencia de hepcidina es responsable de la expresión excesiva de ferroportina en la superficie celular, que causa aumento de la salida de hierro, especialmente de los macrófagos y de las células intestinales y después aumento del hierro plasmático y de la saturación de transferrina, que lleva a la producción de hierro no ligado a la transferrina (HNLT). Este HNLT es tomado ávidamente por las células hepáticas, pancreáticas, endocrinas y cardíacas y causa exceso de hierro parenquimatoso.

La insensibilidad de la ferroportina a la hepcidina (ferroportina tipo B) se produce por una mutación del gen de la ferroportina, que vuelve a la proteína de la misma insensible a la hepcidina. La ferroportina se acumula en la superficie celular y causa la salida excesiva de hierro de las células al plasma. La alteración del reciclaje del hierro puede ser secundaria a mutaciones del gen de la ferroportina o de la ceruloplasmina.

A diferencia de la deficiencia de hepcidina, esto es responsable de la hiposideremia y de la baja saturación de transferrina y no corresponde a las manifestaciones clásicas de la hemocromatosis. La enfermedad de la ferroportina tipo A, en cambio, se debe a pérdida de la función. La proteína de la ferroportina no puede transportar el hierro, que se acumula dentro de las células, especialmente los macrófagos. En este caso el exceso de hierro es sobre todo mesenquimatoso.

Para ser llevado de las células a la transferrina, el hierro se debe oxidar. La ceruloplasmina es la única ferroxidasa además de la de los enterocitos. La ausencia de ceruloplasmina causa acumulación del hierro en la mayoría de los órganos.

El mecanismo principal de los efectos perjudiciales del hierro es la generación de especies reactivas del oxígeno. Éstas aumentan la peroxidación lipídica, que daña los organelos celulares y el ADN. Las células con fuertes defensas antioxidantes, como los macrófagos, son más resistentes a los efectos tóxicos del hierro que las células parenquimatosas. Es por esto que los hepatocitos y las células endocrinas y cardíacas son los más afectados por el exceso de hierro. El daño de los órganos también es regulado por factores genéticos y ambientales. Por ejemplo en el hígado, el resultado principal del depósito de hierro parenquimatoso es la activación temprana de un proceso fibrótico, aumentado por el consumo de alcohol.

FACTORES DE RIESGO Y GENÉTICA
Homocigosidad para p.Cys282Tyr

En la población general, la frecuencia alélica de p.Cys282Tyr fue de hasta el 6,2% en una cohorte de 127613 personas de 36 estudios de pesquisa, con considerable variación a través de Europa. La prevalencia de homocigosidad p.Cys282Tyr en la hemocromatosis clínica se calculó que es del 80,6% en un metanálisis de 2802 pacientes de 32 estudios. La heterocigosidad compuesta C82Y/His63Asp se comunicó en el 5,3% de los casos.

Los estudios de los grupos de Worwood y Beutler con grandes poblaciones mostraron que la mutación p.Cys282Tyr es de baja penetración.

Sexo
Los homocigotos p.Cys282Tyr masculinos sufren hemocromatosis bioquímica y sintomática con más frecuencia y en mayor grado que sus contrapartes femeninas. El estudio de Aguilar-Martinez y colegas indicó en un registro del sur de Francia que la penetración biológica y clínica era mayor en los hombres (19%) que en las mujeres (13%). También comprobaron que se diagnosticaba antes a los homocigotos masculinos p.Cys282Tyr que a los femeninos y que la proporción de hombres con hemocromatosis era mayor. El efecto protector en las mujeres se atribuyó a la pérdida fisiológica de hierro durante la menstruación y el embarazo, el efecto antioxidante del estrógeno y los modificadores genéticos específicos para el sexo de c HFE y no HFE. Las cifras de ferritina en plasma aumentan considerablemente después de la menopausia.

Factores ambientales
El consumo excesivo de alcohol contribuye a la progresión de la hemocromatosis sintomática. Los efectos oxidativos hepáticos del hierro y el alcohol son acumulativos. El consumo de más de 60 g de alcohol por día se asoció con cifras mucho mayores de hierro y ferritina plasmáticos. Un estudio de Fletcher y col mencionó una frecuencia de cirrosis nueve veces mayor en homocigotos p.Cys282Tyr que bebían más de 60 g de alcohol por día en relación con los que bebían menos de 60 g diarios, coincidente con otros estudios. La esteatosis hepática también es un cofactor en la lesión hepática de la hemocromatosis y se puede relacionar con el exceso de alcohol, la obesidad, el síndrome metabólico y la infección. Por último, se comunicó que los homocigotos p.Cys282Tyr con hepatitis C concomitante sufren cirrosis más temprana que los individuos sin hepatitis C.

Se estudiaron asimismo reguladores alimentarios de la hemocromatosis. Se halló que las frutas frescas no cítricas tienen efecto protector contra el almacenamiento de hierro en hombres, pero no en mujeres. A la inversa, el consumo de hierro de la hemoglobina, entre otros de las carnes rojas, se asocia con aumento de la carga de hierro. Los individuos con hemocromatosis que son donantes de sangre tienen menor ferritina en plasma que los no donantes.

Penetración de otros genotipos HFE
Los heterocigotos compuestos (p.Cys282Tyr/His63Asp) podrían tener aumento de la saturación de transferrina y de las concentraciones de ferritina plasmática, lo que indica un aumento leve de la concentración de hierro hepático. No obstante, la enfermedad por sobrecarga de hierro es rara, salvo que existan cofactores como el alcohol o la esteatosis.

Sobre la base de un gran estudio de Beutler y col con 41038 individuos que concurrieron a un consultorio de evaluación de su salud, se puede suponer que otros genotipos no producen modificaciones importantes del metabolismo férrico, aunque se asocien con un ligero aumento de las concentraciones de ferritina en plasma o de la saturación de transferrina en grandes poblaciones.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Este cuadro clínico en la actualidad no es representativo de la mayoría de los pacientes con hemocromatosis. Es raro hallar enfermedad sintomática avanzada, que habitualmente se ve en personas con ferritina plasmática >1000 μg/l.

Los pacientes con homocigosidad para p.Cys282Tyr pueden llegar a la consulta con pruebas de hierro anormales, con síntomas clínicos o sin ellos y con evidencia comprobada de sobrecarga de hierro debido a la no especificidad del aumento de las concentraciones de ferritina. La hemocromatosis con diabetes y enfermedad hepática se ha vuelto rara, excepto cuando el paciente sufre síndrome metabólico o alcoholismo crónico.

En una revisión retrospectiva italiana de pacientes recopilados prospectivamente con hemocromatosis, diagnosticados entre 1976 y 2007, los pacientes diagnosticados en los últimos años tenían menor sobrecarga de hierro y menor prevalencia de cirrosis y manifestaciones extrahepáticas. Fue poco probable que las personas con ferritina plasmática normal en el momento del diagnóstico tuvieran síntomas de hemocromatosis. Aún no se sabe si la  sobrecarga de hierro es progresiva en los pacientes que tienen sólo alteraciones bioquímicas cuando se hace el diagnóstico.

Con el tiempo, la hemocromatosis con manifestaciones clínicas se ha vuelto menos frecuente. El síntoma más común es el cansancio crónico. La artropatía se reconoce cada vez más como una característica clave de la hemocromatosis durante las últimas décadas.

Los síntomas pueden aparecer en los hombres antes de los 30 años y habitualmente después de la menopausia en las mujeres. Puede haber daño de todas las articulaciones, pero lo más común es la condrocalcinosis o el daño de la segunda y la tercera articulación metacarpofalángica y de las articulaciones interfalángicas proximales. Hay alta frecuencia de reemplazo de cadera en pacientes con hemocromatosis en relación con la población general. La enfermedad ósea también es una complicación frecuente. Tres estudios identificaron una prevalencia de osteoporosis del 25,3% al 34,2%.

Con el tiempo, otros síntomas se han vuelto menos frecuentes. Estudios recientes informaron que la prevalencia de cirrosis en homocigotos masculinos para p.Cys282Tyr es de sólo el 2,7%, similar a la prevalencia de diabetes.

La hemocromatosis produce más problemas funcionales (cansancio, artropatía, osteoporosis) que muertes. Esto es importante porque la artropatía relacionada con el hierro se puede producir aunque las concentraciones de ferritina plasmática estén moderadamente aumentadas en contraste con otros síntomas, que recién aparecen en personas con ferritina mayor de 1000 μg/l.

DIAGNÓSTICO

Con la prueba para HFE y la mayor conciencia de la enfermedad, la mayoría de los pacientes actualmente se diagnostican en una etapa temprana, antes de la aparición de síntomas. Los pacientes se suelen detectar en controles de salud con síntomas compatibles con hemocromatosis, especialmente cansancio crónico y artralgia o a través de una pesquisa familiar. Los primeros análisis anormales a menudo indican aumento de las transaminasas o de la ferritina plasmática.

La observación de los antecedentes personales se debe centrar especialmente en el consumo de alcohol, la toma de hierro y de grandes dosis de ácido ascórbico. La concentración de ferritina sola no es fiable, porque puede ser normal en la fase inicial de la enfermedad y su especificidad es escasa.

La concentración de hierro plasmático y el porcentaje de saturación de la transferrina aumentan tempranamente y su especificidad es mejor que la de la ferritina, pero disminuye por falsos negativos y falsos-positivos relacionados con el exceso de alcohol y la enfermedad hepática terminal. Sin embargo, la saturación persistente de transferrina plasmática en ayunas de más del 45% es un signo temprano de homocigosidad para hemocromatosis y se la debe tener en cuenta y pedir un análisis para HFE.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

En el diagnóstico diferencial de la hemocromatosis, la saturación de transferrina es importante. En la hemocromatosis, el porcentaje de saturación de la transferrina plasmática puede ser variable, pero con frecuencia está aumentado. Si no lo está se debe considerar otro diagnóstico, especialmente inflamación, necrosis celular, daño relacionado con el alcohol o síndrome metabólico.

PESQUISA PARA HEMOCROMATOSIS

Pesquisa de los familiares
Una vez que se determina el diagnóstico en una persona, es importante aconsejar y hacer la pesquisa en otros miembros de la familia, en especial en los familiares de primer grado. Se sugiere el análisis para p.Cys282Tyr solo o con la sustitución His63Asp cuando la ferritina es anormal. Debido a la frecuencia de las formas asintomáticas, se efectúa el genotipo como prueba inicial. Para los hijos de un paciente identificado, el análisis de las sustituciones de HFE en el otro progenitor es útil porque si es normal el niño sólo es heterozigoto y no tiene riesgo alguno. No es necesario estudiar a los niños antes de los 18 años, salvo que la concentración plasmática de ferritina sea muy alta (> 1000 μg/l), lo que podría indicar hemocromatosis juvenil u otras formas más raras.

Pesquisa en la población general
La pesquisa general no se recomienda por varios motivos, como el costo, la amenaza de discriminación con respecto a los seguros y la considerable tasa de falsos positivos o falsos negativos cuando se emplean la saturación de transferrina o la concentración plasmática de ferritina como pruebas de pesquisa.

TRATAMIENTO

Una vez diagnosticada la hemocromatosis HFE, surge el interrogante sobre la necesidad de otras pruebas para evaluar los efectos de la enfermedad. Si las concentraciones de ferritina son menores de 1000 μg/l, la mayoría de los médicos proponen efectuar sólo análisis para descartar diabetes (glucemia en ayunas), salvo que haya otras alteraciones clínicas o bioquímicas.

Con respecto al hígado, Guyader y col señalaron que los pacientes sin hepatomegalia, con ferritina < 1000 μg/l y aspartato transaminasa normal nunca sufrían fibrosis en puente ni cirrosis y no necesitaban una biopsia hepática. Si la ferritina era >1000 μg/l, se recomendaba una evaluación más sistemática.

Es importante determinar si el paciente sufre fibrosis o cirrosis grave y, en caso de aumento de las transaminasas, buscar otra causa de hepatopatía, mediante la biopsia hepática.

Función de HFE en otras enfermedades hepáticas
Las sustituciones de HFE y el aumento del hierro hepático pueden contribuir a otras enfermedades hepáticas. Por ejemplo, la porfiria cutánea tarda puede ser precipitada o agravada por el hierro. En la esteatohepatitis no alcohólica hay cierta evidencia de aumento de la expresión de la enfermedad debido a la presencia de la sustitución HFE y también de que la extracción del hierro puede ser beneficiosa, aunque esto aún se discute. Algunos estudios mostraron que el hierro agrava la hepatitis C crónica y es razonable efectuar la flebotomía antes de iniciar el tratamiento antiviral. La enfermedad hepática terminal a veces se asocia con sobrecarga de hierro del mismo grado que en la hemocromatosis.

TRATAMIENTO A LARGO PLAZO

Flebotomía terapéutica
Todas las recomendaciones internacionales acuerdan en que el exceso de hierro se debe tratar con flebotomía y que la utilidad de otros tratamientos es limitada. En ausencia de estudios aleatorizados controlados, las recomendaciones se basan sobre la evidencia de que la extracción del hierro antes del inicio de cirrosis y diabetes se asocia con reducción de la morbimortalidad y de que algunas características, entre ellas la fibrosis hepática, pueden mejorar con la flebotomía.

El consenso mundial es el tratamiento precoz, en cuanto las concentraciones de ferritina plasmática sobrepasan el límite superior de la normalidad. El objetivo es asimismo que los depósitos de hierro sean de bajos a normales en el largo plazo (ferritina de 50–100 μg/l). Todas las recomendaciones aconsejan determinar la cifra de hemoglobina antes de cada flebotomía y las concentraciones de ferritina con menos frecuencia—por ejemplo, una vez al mes mientras permanezcan por arriba del límite superior de lo normal y a partir de allí, cada dos flebotomías. Los intervalos entre las flebotomías y el volumen de las mismas se deben adaptar a fin de mantener la hemoglobina >11–12 g/dl y la ferritina entre 50 y 100 μg/l.

El embarazo extrae alrededor de 1 g de hierro de la madre. Por lo tanto, las flebotomías se deben suspender durante el embarazo y es necesario controlar la ferritina plasmática para corregir la ferropenia. En pacientes ancianos, la necesidad de la flebotomía habitualmente disminuye, pero no se debe abandonar el tratamiento salvo que aparezcan contraindicaciones cardiovasculares o hematológicas.

Los resultados son excelentes con respecto a la salud general (rápida desaparición del cansancio), la pigmentación cutánea y las pruebas de función hepática). La evolución de los síntomas es menos predecible: dos tercios de los pacientes mejoran o se estabilizan, pero el tercio restante empeora o sufre enfermedad articular a pesar del tratamiento. La diabetes no mejora con la extracción de hierro. La fibrosis hepática retrocede considerablemente en el 50% de los casos con fibrosis grave y en el 30% de los casos de cirrosis, pero aún no se sabe si el retroceso se asocia con disminución del riesgo de carcinoma hepatocelular.

En cambio, la cirrosis es irreversible y tras la eliminación del hierro, estos pacientes continúan con mayor riesgo de sufrir cáncer hepatocelular. Por lo tanto, en casos de fibrosis o cirrosis inicial grave se debe efectuar la pesquisa por ecografía cada 6 meses, incluso aunque se haya producido cierto retroceso de la fibrosis.
Los pacientes con hemocromatosis tienen expectativa de vida normal cuando se los trata con flebotomía en Ia etapa precirrótica, Un metanálisis llegó a la conclusión de que la tasa de muerte por cualquier causa no estaba aumentada en los homocigotos para p.Cys282Tyr, pero este análisis no incluyó muchos casos de enfermedad sintomática avanzada.

Datos de supervivencia y causas de muerte en una gran serie de 1085 homocigotos para p.Cys282Tyr tratados y controlados durante 8,3 años indicaron que sólo los pacientes con ferritina plasmática >2000 μg/l tenían aumento de la mortalidad, relacionada sobre todo con enfermedades hepáticas. Estos resultados avalan el efecto beneficioso del tratamiento precoz y sostenido de los pacientes con exceso de hierro, aunque sea de leve a moderado.

Otros tratamientos
Los quelantes del hierro pueden estar indicados excepcionalmente para la extracción inicial del hierro sólo en pacientes sin una vena superficial disponible o con contraindicaciones para la flebotomía. El deferasirox, un nuevo quelante oral eliminó el exceso de hierro eficazmente en pacientes con hemocromatosis HFE, pero a expensas de algunos efectos colaterales renales y hepáticos. La eritrocitoféresis es un tratamiento eficaz, pero no disponible en todos lados, es caro y no extrae el hierro más rápidamente que la flebotomía.

Otras formas de sobrecarga genética de hierrro
En la enfermedad de la ferroportina tipo A, la flebotomía sique siendo el pilar del tratamiento, pero puede no ser tolerada y exigir el espaciamiento de las flebotomías. El objetivo terapéutico de ferritina plasmática <50–100 μg/l probablemente sea demasiado bajo debido al riesgo de anemia.

En la aceruloplasminemia, la flebotomía suele ser mal tolerada y puede ser necesaria la quelación del hierro. A la inversa, en la hemocromatosis juvenil, la carga cardíaca relacionada con el hierro podría indicar la necesidad urgente de la extracción de hierro intensiva mediante flebotomía y quelación.

Dieta
No hay evidencia para apoyar las intervenciones alimentarias en pacientes con hemocromatosis; sin embargo, una revisión sistemática llegó a la conclusión de que las modificaciones en la alimentación que regulen el consumo o la biodisponibilidad de hierro podrían afectar la acumulación de hierro. Además pueden estimular la participación activa de los pacientes en su tratamiento. Se comunicó que beber té y consumir frutas no cítricas posiblemente disminuye la velocidad de acumulación de hierro. El alcohol es un fuerte factor hepatotóxico y también disminuye la síntesis de hepcidina. Por lo tanto, el cese del consumo de alcohol debe ser la norma durante el tratamiento inicial con flebotomía y en los casos de cirrosis. Si no hay fibrosis grave se puede permitir un consumo razonable de alcohol.

Medicamentos y vacunas
Debido a los posibles efectos tóxicos cardíacos en pacientes con exceso de hierro, la vitamina C está contraindicada durante la fase inicial del tratamiento. En caso de hipogonadismo, es necesario tener cuidado con la sustitución con andrógenos debido a sus posibles efectos hepatotóxicos. Se debe vacunar a los pacientes contra la hepatitis A y B, y, en caso de cirrosis, contra el neumococo.

Afectación orgánica
No existe tratamiento específico para las complicaciones hepáticas y extrahepáticas. El trasplante hepático puede ser necesario en caso de carcinoma  hepatocelular o enfermedad hepática terminal, sabiendo que esta última raras veces se produce cuando no hay cofactores hepatotóxicos, como consumo excesivo de alcohol y hepatitis. Informes iniciales sugirieron que la supervivencia postrasplante estaba disminuida debido a cardiopatía, infección y enfermedad maligna. Un estudio de 18 homocigotos para p.Cys282Tyr trasplantados no confirmó estos datos y mostró que el trasplante hepático normalizó la secreción de hepcidina y previno la recidiva de la sobrecarga hepática de hierro. Esto confirmó que el defecto básico en la hemocromatosis asociada a HFE (y otras relacionadas con la hepcidina) se encuentra en el hígado.

CONTROVERSIAS Y DUDAS

Hay discusión acerca del momento preciso para iniciar el tratamiento. Las recomendaciones internacionales aconsejan que el tratamiento debe comenzar cuando la ferritina plasmática sobrepasa el límite superior de la normalidad. Sin embargo, no hay evidencia fuerte que avale esto y las investigaciones actuales podrían cambiar esta recomendación.

También se discute cuáles son las concentraciones óptimas de saturación de la ferritina y la transferrina plasmática para el tratamiento de mantenimiento. Todas las recomendaciones aconsejan obtener y después mantener depósitos de hierro normales. Sin embargo, al no haber datos basados en la evidencia, la definición de depósitos bajos en hierro es vaga: ferritina plasmática de 50 μg/l, entre 50 μg/l y 100 μg/l, sin considerar el valor de la saturación de transferrina. A pesar de lograr una ferritina plasmática normal, pueden persistir el aumento de la saturación de transferrina y después el hierro no ligado a la transferrina, que es tóxico. Aún no hay certeza si esto se podría relacionar con el cansancio crónico y el empeoramiento o la aparición de la artritis con el tratamiento de mantenimiento. Por consiguiente, es deseable mantener la saturación de transferrina plasmática por debajo del 50%.

También se discute si se deben efectuar inicialmente análisis para ambas sustituciones—p.Cys282Tyr y His63Asp. Analizar ambas al mismo tiempo se puede prestar a confusión debido a que His63Asp se asocia claramente con características débiles de hemocromatosis en caso de heterocigosidad compuesta y sólo con enfermedades concomitantes. Por lo tanto, algunos especialistas recomiendan pruebas para His63Asp sólo en heterocigotos para p.Cys282Tyr con sospecha de aumento de los depósitos de hierro. No obstante, en una persona joven con aumentos inexplicables de la saturación de transferrina, el análisis para la heterocigosidad compuesta podría evitar otras investigaciones innecesarias.

La resonancia magnética (RM) es un método fiable para detectar y cuantificar el exceso de hierro visceral, especialmente en el hígado y el bazo, si bien puede haber falsos positivos por motivos técnicos o por esteatosis hepática. La indicación más frecuente de RM es la sospecha de exceso de hierro en un paciente homocigoto no p.Cys282Tyr.

También se discute cuándo se debe efectuar la biopsia hepática. Ahora que la concentración hepática de hierro se puede estimar con exactitud razonable (ferritina plasmática con RM o sin ella), la biopsia hepática es para confirmar o excluir la cirrosis. Las indicaciones, por eso, se limitan a pacientes con ferritina plasmática de 1000 μg/l o más, especialmente con enzimas hepáticas anormales. Estudios a futuro sobre la evaluación no invasiva de la fibrosis hepática mediante marcadores bioquímicos y elastometría deberían limitar el empleo de la biopsia hepática en el tratamiento de la hemocromatosis.

*Traducción y resumen objetivo Dr. Ricardo Ferreira