El desarrollo de una nueva droga es sumamente costoso, es mucho más económico el reposicionamiento de una droga y esto se ha utilizado para más de una docena de drogas. El Registro médico electrónico (EMR, sigla en inglés) ofrece una importante herramienta para estudiar los efectos de una droga en una patología para la que no fue diseñada originalmente.
En el presente estudio utilizamos un análisis de EMR para determinar si la levodopa, droga utilizada para problemas motrices, podría servir para tratar la degeneración macular asociada con la edad (DMAE).
La DMAE es una de las principales causas de ceguera en los países desarrollados. A pesar de los esfuerzos de investigación intensivos, no se conoce la causa de la DMAE. Los pacientes con DAME experimentan la pérdida gradual de la visión central con la edad. La mayoría desarrolla atrofia geográfica, con pérdida progresiva de la región con mayor agudeza visual, la mácula. Cuando la atrofia se ubica en el centro de la mácula, la agudeza disminuye precipitadamente.
Otra forma de DMAE, se produce por el desarrollo anormal de vasos sanguíneos o neovascularización, lo que da lugar a la DMAE exudativa. La DMAE exudativa o húmeda se desarrolla de repente y progresa rápidamente con una terrible pérdida de visión. Aunque solo se trata de 10 a 15% de los casos de DMAE, es responsable por la mayor parte de la ceguera por DMAE.
No hay ningún tratamiento para los pacientes que pierden visión por DMAE geográfica, solo suplementos vitamínicos que retardan la pérdida de visión. Los últimos adelantos en el uso de agentes que inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular han mejorado los resultados en los pacientes con DMAE húmeda, mediante reiteradas inyecciones en el ojo, de elevado costo.
Hemos descubierto en la proteína G un receptor que se activa con la levodopa. Dicho receptor GPR143, se encuentra en el epitelio pigmentario retiniano. Asimismo, hemos demostrado que GPR143 controla la liberación de factor trófico por parte del epitelio pigmentario retiniano y podría proteger contra la DMAE. En el presente estudio evaluamos esta hipótesis para investigar si la levodopa podría reposicionarse como droga preventiva de DMAE, utilizando EMR en un ensayo clínico prospectivo virtual.
Pacientes y métodos:
Se realizó un análisis retrospectivo comparando la incidencia de DMAE entre pacientes que toman y no toman levodopa. Analizamos dos cohortes distintas de pacientes de la clínica Mashfield (aproximadamente 17000 y 20000) y pacientes externos y base de datos Truven Market Scan (87 millones de pacientes). Se identificaron los pacientes diagnosticados con DMAE y a los que se prescribió levodopa para determinar el riesgo relativo de desarrollar DMAE y la edad de inicio con y sin administración de levodopa.
En el presente estudio retrospectivo de 3 cohortes independientes, se demuestra por primera vez que entre pacientes con antecedentes de DMAE y uso de levodopa, la mayoría recibió la droga después del diagnóstico de DMAE, a diferencia de lo esperado ya que la edad media de prescripción de levodopa es mucho menor a la del inicio de DMAE.
Asimismo, los que padecieron DMAE fueron diagnosticados a una edad posterior a los que no recibieron levodopa. Este resultado fue igual para DMAE seca y húmeda. Este dato avala el rol protector de levodopa en la patogénesis de DMAE. El diseño experimental del estudio no permitió que se evaluara el mecanismo de acción de levodopa sobre la incidencia de DMAE. GPR143 es el único receptor que se conoce para levodopa, a la vez aumenta la secreción de factor derivado del epitelio pigmentario y disminuye el factor de crecimiento endotelial vascular, lo que podría explicar el efecto de levodopa sobre la retina.
Los presentes resultados también podrían aclarar la diferencia racial en la frecuencia de DMAE, indicando que la pigmentación, consecuencia de la actividad de GPR143, podría proteger de la DMAE.
El factor derivado del epitelio pigmentario presenta niveles significativamente menores en el vítreo y membrana de Bruch de ojos con DMAE neovascular, lo que señalaría un desequilibrio entre la secreción de factor derivado del epitelio pigmentario y factor de crecimiento endotelial vascular como parte de la patología.
Los datos del presente estudio sugieren que la vía de señalización de GPR143 podría manipularse farmacéuticamente para prevenir o retardar la patogénesis de DMAE. Finalmente, dicha droga existe y ha sido utilizada por millones de pacientes durante 50 años, es segura y está disponible a bajo costo. Estos resultados muestran la necesidad de realizar ensayos clínicos prospectivos para determinar si levodopa puede prevenir DMAE.
Conclusiones:
La levodopa exógena protegió contra DMAE. La levodopa es normalmente producida por tejidos pigmentados, como el epitelio pigmentario retiniano, como subproducto de la síntesis de melanina por tirosinasa. El GPR143 es el único receptor conocido de la levodopa, por lo que es posible que sea un buen objetivo a investigar para combatir esta patología devastadora.
Síntesis y traducción: Dr. Martín Mocorrea, editor responsable de Intramed en la especialidad de oftalmología.