► Introducción
En la transición a la menopausia, los síntomas vasomotores, principalmente los sofocos, son informados con frecuencia. Estos últimos afectan a un 65% de las mujeres y representan uno de los síntomas con mayor prevalencia. En el transcurso de 4 a 5 años suelen resolverse espontáneamente, aunque un 10% a 15% de las mujeres continúan padeciéndolos durante varios años. Las alteraciones en el sueño, la reducción en la calidad de vida y el aumento de la irritabilidad asociados con los síntomas vasomotores motivan la consulta de las mujeres en busca de tratamiento.
Dado que la terapia hormonal (TH) reduce un 75% la frecuencia de los síntomas vasomotores, es el tratamiento de elección. Sin embargo, no es apropiada para todas las mujeres, según señala la evidencia vigente. Por ejemplo, en las mujeres con cáncer de endometrio o de mama, la TH no se recomienda porque se asocia con un aumento del riesgo de recidiva.
También es necesario ser cauto en las mujeres que presentan mayor riesgo de tromboembolia, como las obesas, las portadoras de mutaciones del factor V de Leiden y las que presentan antecedentes de tromboembolia venosa. Si bien en las mujeres de entre 50 y 59 años el riesgo de la TH es bajo, el inicio del tratamiento en mujeres mayores de 60 años o su administración por un tiempo prolongado exponen a mayor riesgo. En este contexto, se comenzaron a evaluar alternativas no hormonales para el tratamiento de los síntomas vasomotores en las mujeres en la transición menopáusica.
El mecanismo fisiológico subyacente a los sofocos no está del todo dilucidado, pero se plantea que durante la transición a la menopausia se producen cambios neuroendocrinos que alteran la termorregulación hipotalámica. El cuerpo responde a esos cambios mediante la transpiración y la vasodilatación, lo que produce los sofocos. Además, durante este período disminuyen los niveles de estrógenos y progesterona, y se sugiere que la merma en los primeros podría relacionarse con la aparición de los sofocos. La reducción de las concentraciones de estrógenos redundaría en una disminución den la producción de endorfinas, lo que se asociaría con menores concentraciones de noradrenalina y serotonina. La disminución de la concentración de estos dos últimos provoca una regulación positiva en sus receptores hipotalámicos, lo que se vincularía a las alteraciones en la termorregulación y a la aparición de los sofocos.
La evidencia actual señala que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), y los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS) son eficaces en el tratamiento de los sofocos, ya que aumentan las concentraciones de noradrenalina y serotonina sistémicas.
El principal objetivo del presente trabajo fue evaluar la evidencia actual sobre la eficacia y la tolerabilidad de los ISRS y los IRSN en el tratamiento de los síntomas vasomotores en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas.
► Métodos
Se realizó una búsqueda en las bases de datos Medline, CINAHL y Cochrane Library con el objetivo de identificar ensayos controlados y aleatorizados (ECA) publicados entre 2007 y 2012, escritos en inglés, que evaluaran la eficacia y la tolerabilidad de los ISRS y los IRSN en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas con síntomas vasomotores. La información se extrajo dentro de 8 categorías que incluyeron: diseño del estudio, tratamiento, duración y lugar del ensayo, número de participantes, características de los pacientes, resultados y efectos adversos. Además, se evaluó el rigor metodológico mediante el Critical Appraisal Skills Programme Questionnaire (CASP).
► Resultados
Se identificaron 18 ECA que evaluaron a mujeres perimenopáusicas o posmenopáusicas con sofocos, de entre 27 y 78 años de edad, y que cumplieron con los criterios de inclusión. El número promedio de sofocos fue entre 46 y 76 sofocos/semana y la mayoría de las participantes eran caucásicas. No participaron en los estudios las mujeres en tratamiento con fármacos psicoactivos, terapia hormonal, antidepresivos, quimioterapia o radiación. También se excluyeron las participantes con cáncer activo en el momento del tratamiento, pero se permitió la inclusión de pacientes con antecedentes de cáncer de mama bajo tratamiento con dosis estables de tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa. En todos los trabajos se evaluaron la frecuencia y la intensidad de los sofocos mediante un autoinforme diario.
► Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
♦ Fluoxetina
El tratamiento con fluoxetina se evaluó en 2 trabajos. Uno de ellos fue un ensayo cruzado realizado por Loprinzi y colaboradores. Se incluyeron 51 mujeres y se demostró una reducción de 50% en el puntaje de los sofocos en las tratadas con fluoxetina, frente a una disminución del 36% en las que recibieron placebo; sin embargo dicha diferencia no fue significativa. Suvanto-Luukkonen y colaboradores evaluaron a 150 mujeres en un trabajo que comparó la fluoxetina, el citalopram y el placebo. Si bien los 3 grupos demostraron una reducción significativa de la frecuencia de los sofocos, la diferencia entre los distintos esquemas tampoco fue significativa.
♦ Paroxetina
Ya sea la frecuencia o los puntajes compuestos de sofocos disminuyeron significativamente en los 3 estudios que evaluaron la paroxetina. Soares y colaboradores realizaron su estudio basado en una cohorte conformada por 56 mujeres. Observaron una reducción de la frecuencia de sofocos de 6.1/semana y de 2.8/semana en las pacientes tratadas con paroxetina y con placebo, respectivamente.
En 2003, Stearns y colaboradores evaluaron a 165 mujeres y compararon 2 esquemas de tratamiento con paroxetina frente a placebo. Hallaron reducciones de 62% y 64% en las pacientes que recibieron 12.5 mg o 25 mg de paroxetina, respectivamente, frente a 38% en las asignadas a placebo. Por último, Stearns y colaboradores, en 2005, estudiaron una cohorte de 151 mujeres y compararon la administración de 10 mg o 20 mg de paroxetina frente a placebo.
Observaron reducciones de 40.6% y de 13.7% al comparar la dosis de 10 mg de paroxetina contra placebo, mientras que las reducciones fueron de 51.7% y 26.6%, al comparar la administración de 20 mg de paroxetina frente a placebo. El único efecto adverso estadísticamente significativa fuela aparición de náuseas con la dosis más alta de paroxetina.
♦ Sertralina
El tratamiento de los sofocos con sertralina se evaluó en 3 trabajos. Uno de ellos, realizado por Wu y colaboradores, incluyó a 46 mujeres, mientras que el otro, llevado a cabo por Grady y colaboradores, contó con 99 participantes. Ninguno de los 2 halló una diferencia significativa en la frecuencia o en los puntajes de los sofocos. En el tercer ensayo, Gordon y colaboradores estudiaron a 97 mujeres y observaron un efecto modesto del tratamiento con sertralina en comparación con el placebo.
♦ Citalopram
El citalopram demostró reducir significativamente el puntaje de los sofocos un 49% a 55%, en comparación con una reducción de 23% observada en las pacientes asignadas a placebo, en un ensayo realizado por Barton y colaboradores en una cohorte conformada por 254 mujeres. No se observaron diferencias en los efectos adversos entre los grupos, pero sí una tasa de abandono de 20%, que no fue analizada por los autores. Otro estudio llevado a cabo por Kalay y colaboradores corroboró la eficacia de citalopram, sin bandonos de tratamiento por efectos adversos.
♦ Escitalopram
El escitalopram demostró reducir significativamente la frecuencia y la intensidad de los sofocos en un estudio realizado en una cohorte de 205 mujeres por Freeman y colaboradores. También se evaluó la influencia de las diferencias raciales en la respuesta al tratamiento, sin encontrar cambios significativos.
► Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina
♦ Venlafaxina
El tratamiento de los síntomas vasomotores con venlafaxina se evaluó en 4 estudios. Boekhout y colaboradores utilizaron una cohorte de 102 pacientes para comparar la venlafaxina y la clonidina frente a placebo. Comprobaron que ambos fármacos disminuyeron el puntaje de los sofocos, pero el efecto fue más intenso e inmediato en las pacientes que recibieron venlafaxina. Sin embargo, los efectos adversos, principalmente náuseas y estreñimiento, fueron significativamente más frecuentes en las tratadas con venlafaxina.
El único trabajo que evaluó fisiológicamente los sofocos fue el realizado por Carpenter y colaboradores; este trabajo incluyó 70 pacientes y se realizó un control de la conductancia cutánea esternal. Los resultados demostraron que esta última disminuyó un 22% en las pacientes tratadas con 37.7 mg de venlafaxina, en comparación con 0% en quienes recibieron placebo. Al utilizar dosis de 75 mg, se observaron reducciones de 14% y 13% en las pacientes tratadas con venlafaxina y con placebo, respectivamente. El tercer estudio que evaluó la venlafaxina en el tratamiento de los síntomas vasomotores fue el realizado por Evans y colaboradores en una cohorte conformada por 80 mujeres.
Este trabajo demostró una reducción, no significativa, de 51% en el puntaje de los sofocos en las pacientes que recibieron venlafaxina, frente a una disminución de 15% en las tratadas con placebo. Por último, Loprinzi y colaboradores evaluaron a 221 mujeres y demostraron una reducción significativa de la frecuencia y el puntaje de los sofocos en las pacientes tratadas con venlafaxina frente a las que recibieron placebo. Además, plantearon que la dosis de 75 mg/día de venlafaxina es la más adecuada.
♦ Desvenlafaxina
La eficacia de la desvenlafaxina en el alivio de los síntomas vasomotores se evaluó en 3 ensayos. Archer, Dupont y colaboradores estudiaron a 541 mujeres y encontraron que la desvenlafaxina reducía significativamente, desde la primera semana de tratamiento, la frecuencia y la intensidad de los sofocos en comparación con placebo.
Los efectos adversos más frecuentes fueron las náuseas, los mareos y la cefalea. Archer, Seidman y colaboradores compararon 2 dosis diferentes de desvenlafaxina en una cohorte compuesta por 452 mujeres. En este estudio, se observaron reducciones de 65%, 66% y 50% al administrar 100 mg o 150 mg de desvenlafaxina o placebo, respectivamente. Los efectos adversos, principalmente náuseas, ocurrieron con mayor frecuencia en las pacientes tratadas con desvenlafaxina que en quienes recibieron placebo. Speroff y colaboradores realizaron un estudio de 52 semanas de duración en una cohorte de 620 mujeres para evaluar 4 esquemas de dosis diferentes. Al administrar 100 mg de desvenlafaxina, observaron una disminución de la frecuencia de los sofocos de 64%, frente a 51% del placebo. Al evaluar la dosis de 150 mg, la reducción fue de 60% y al administrar 200 mg la intensidad disminuyó un 27%. Se registraron 193 abandonos debido a efectos adversos, los cuales fueron significativamente más frecuentes en las pacientes tratadas con desvenlafaxina.
► Implicaciones para la práctica
El tratamiento de los síntomas vasomotores menopáusicos con ISRS o IRSN se evaluó en diversos estudios. Estos trabajos demostraron que es posible reducir la frecuencia y la intensidad de los sofocos con paroxetina, citalopram, escitalopram, venlafaxina y desvenlafaxina.
La paroxetina es un ISRS eficaz que puede utilizarse como fármaco de primera línea, ya que se asocia con una reducción de 64% en el puntaje de los sofocos y es bien tolerada. También el citalopram es una buena opción, ya que es segura en los pacientes ancianos y tiende a ocasionar pocos efectos adversos.
La venlafaxina es un IRSN apropiado como primera línea de tratamiento. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de la aparición de náuseas, el efecto adverso más frecuente, pero generalmente transitorio.
Al elegir el tratamiento de las pacientes con ISRS o IRSN, es necesario que los médicos consideren el perfil de efectos adversos. Por ejemplo, los IRSN tienen el potencial de aumentar la tensión arterial y deben utilizarse con precaución en pacientes hipertensos.
Al iniciar el tratamiento con algunos ISRS (paroxetina, fluoxetina, y en menor medida sertralina), se deben considerar las posibles interferencias con la enzima CYP2D6, particularmente en las mujeres medicadas con tamoxifeno.
Por último, es necesario conocer que la TH disminuye otros síntomas menopáusicos, como la sequedad vaginal y la vaginitis atrófica. Los ISRS y los IRSN solo tratan los síntomas vasomotores de la menopausia, por lo que se recomienda administrar un hidratante vaginal para disminuir la sequedad. En este contexto, es también importante el control de los niveles de calcio y vitamina D para reducir la pérdida ósea.
► Investigaciones futuras
MacLennan y colaboradores demostraron que la TH reduce los síntomas vasomotores un 75%. En el presente trabajo, se observó que el tratamiento con ISRS o IRSN pueden producir reducciones de hasta un 65%. Por lo tanto, se puede plantear que si bien los ISRS y los IRSN no son tan eficaces, son necesarios ensayos que comparen ambas estrategias.
Actualmente, la Food and Drug Administration (FDA) exige que los ECA que evalúen el tratamiento de los sofocos tengan una duración mínima de 12 semanas. Sin embargo, solo algunos de los estudios evaluados en la presente revisión cumplieron con este requisito.
► Conclusión
Los autores concluyen que esta revisión sistemática demostró que la paroxetina, el citalopram, el escitalopram, la venlafaxina y la desvenlafaxina son eficaces para el tratamiento de los síntomas vasomotores. También mencionan que la paroxetina, la venlafaxina y la desvenlafaxina parecen ser las más eficaces y produjeron reducciones mayores del 60% en algunos ensayos. Al evaluar la tolerancia, la paroxetina, el citalopram y el escitalopram ocasionarían menos efectos adversos. De acuerdo con lo mencionado en el presente trabajo, el tratamiento con ISRS o IRSN demostró ser una estrategia terapéutica promisoria en el control de los síntomas vasomotores.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica