► Introducción

Si bien el tratamiento definitivo de la colecistitis aguda es la colecistectomía laparoscópica (CL), el momento de la operación sigue siendo controversial. Un dogma de larga data estipulaba que los pacientes deberían ser operados dentro de las 72 horas de comenzados los síntomas. Eso se basó también en la observación anatomopatológica: el desarrollo, siguiendo a la colecistitis edematosa, durante los primeros 2 a 4 días de comenzados los síntomas, de una colecistitis necrotizante y luego supurativa [1], haciendo a la CL potencialmente más peligrosa. En un estudio retrospectivo sobre colecistitis aguda, la tasa de conversión a laparotomía aumentó de acuerdo con la demora desde el comienzo de los síntomas hasta la cirugía [2].

Sin embargo, los datos siguen siendo débiles sobre el manejo específico de la colecistitis aguda más allá de las 72 horas de comenzados los síntomas, con sólo unos pocos estudios de casos controlados reportando que la CL puede ser realizada con seguridad después de las 72 horas de comenzados los síntomas [3-5]. Un meta-análisis publicado recientemente reportó que la CL temprana para la colecistitis aguda, podría asociarse con una estadía hospitalaria más corta, costos hospitalarios más bajos y mayor satisfacción de los pacientes.

No obstante, todos los estudios randomizados existentes incluyeron sólo a pacientes con menos de 72 horas de comenzados los síntomas, o no discriminaron a los pacientes de acuerdo con la duración de los síntomas [6]. Sobre la base de la literatura actualmente disponible, la guía Tokio actualizada clasifica a una colecistitis como de grado II/moderada, con una duración de los síntomas de más de 72 horas y propone una CL tardía o una CL temprana cuando está disponible una técnica laparoscópica avanzada [7]. Por lo tanto, fueron necesarios datos prospectivos para establecer el manejo específico de la colecistitis aguda más allá de las 72 horas de comenzados los síntomas.

El objetivo del presente ensayo prospectivo randomizado fue comparar los resultados clínicos y quirúrgicos de la CL temprana versus la tardía, en la colecistitis aguda con más de 72 horas de comenzados los síntomas.

► Métodos

♦ Diseño del estudio

Este estudio de un único centro asistencial, con grupo paralelo y randomización balanceada (1:1), fue realizado en el University Hospital of Lausanne (CHUV), un centro de referencia terciario en Suiza.

El estudio fue aprobado por el comité de ética institucional (#252/08). Cada paciente brindó un consentimiento informado escrito antes del enrolamiento. El ensayo fue registrado en clinicaltrial.gov (NCT01548339). El ensayo fue realizado y los resultados fueron presentados de acuerdo con las guías CONSORT [8].

♦ Población del estudio

Los pacientes mayores de 16 años de edad y capaces de brindar un consentimiento informado, con síntomas de colecistitis aguda de más de 72 horas de duración antes de la admisión, fueron los elegibles. No hubo límite superior para la duración de los síntomas. El diagnóstico de colecistitis aguda fue establecido de acuerdo con las guías Tokio [9], con signos de inflamación locales (signo de Murphy/dolor en el hipocondrio derecho) y sistémicos (fiebre/proteína C reactiva elevada/recuento de glóbulos blancos) y confirmado con ecografía. La ecografía abdominal fue efectuada por radiólogos entrenados. Los hallazgos característicos de colecistitis aguda fueron el engrosamiento de la pared vesicular y el líquido pericolecistítico o el signo radiológico de Murphy, asociado con un cálculo biliar. Los criterios de exclusión fueron: sepsis, inmunosupresión, colecistitis perforada, peritonitis biliar, colangitis, pancreatitis aguda y embarazo.

♦ Enrolamiento y randomización

Los pacientes fueron evaluados para su elegibilidad en la guardia, por el cirujano de turno, una vez establecido el diagnóstico de colecistitis aguda. Una enfermera dedicada al estudio asignó al azar para el grupo de CL temprana (CLTE) o tardía (CLTA), tomando de una caja y abriendo un sobre cerrado opaco de randomización. Los detalles de los tratamientos asignados (“temprano” o “tardío”) constaban en tarjetas contenidas en sobres opacos sellados. Todos los sobres opacos cerrados fueron preparados previamente con una relación 1:1, bien mezclados y puestos en una caja por la enfermera dedicada al estudio.

♦ Intervenciones

En ambos grupos, se brindó sistemáticamente tratamiento antibiótico, de acuerdo con las guías institucionales, una vez establecido el diagnóstico. La CL fue efectuada usando una técnica de 3 puertos [10], sin colangiografía de rutina. Todos los cirujanos del departamento realizaron CL bajo supervisión de un cirujano de planta, sin distinción entre los 2 grupos randomizados. 

En ambos grupos, el tratamiento antibiótico intravenoso fue administrado al momento del diagnóstico de colecistitis aguda. El antibiótico recomendado fue amoxicilina/ácido clavulánico, con posible modificación cuando se requiriera, de acuerdo con las guías institucionales (http://www.chuv.ch/min/min_home/min-professionnels-sante/min-prof-guide-antibiotherapie.htm).

En el grupo de CLTE, la CL fue efectuada durante las horas del día, tan pronto como fuera posible después de la admisión. Después de la CL, se suspendió la terapia antibiótica, a menos que estuviera contraindicado por absceso local/bacteriemia. Los pacientes fueron egresados una vez controlado el dolor con medicación oral. En el grupo de CLTA, la terapia antibiótica fue administrada por 10 a 14 días y la CL fue planificada al menos 6 semanas después del diagnóstico inicial.

♦ Resultados/objetivos finales del estudio

El resultado compuesto primario fue la morbilidad global, definida como cualquier evento adverso ocurriendo desde el momento del diagnóstico hasta el 30º día postoperatorio. La morbilidad global incluyó: fracaso del tratamiento antibiótico inicial en el grupo de CLTA requiriendo una colecistectomía de emergencia, readmisión hospitalaria no planificada o consulta de emergencia mientras se aguardaba por la CLTA, así como cualquier complicación postoperatoria dentro de los 30 días posteriores a la cirugía. Los resultados secundarios fueron: duración total de la estadía hospitalaria, duración de la terapia antibiótica, y costos intrahospitalarios, así como las características quirúrgicas (complicaciones postoperatorias, duración de la cirugía y tasa de conversión). La morbilidad postoperatoria dentro de los 30 días fue categorizada de acuerdo con la clasificación de Clavien [11]. Se programó una visita de seguimiento a los 30 días del postoperatorio.

♦ Tamaño de la muestra y análisis estadístico

El cálculo del tamaño de la muestra se basó sobre una hipótesis de no inferioridad, con un aumento estimado del 4% sobre la morbilidad globa, asociado con la CL temprana. Adoptando un poder estadístico del 80%, un error tipo I de dos lados (α) de 0,05, el tamaño calculado de la muestra fue de 466 pacientes. Se planificó un análisis intermedio después de 50 pacientes y, en caso de un descenso significativo en la morbilidad global asociado con la CLTE, podría realizarse el cálculo de un nuevo tamaño de la muestra, basado sobre una hipótesis de superioridad.

Las estadísticas descriptivas fueron reportadas como número absoluto para las variables categóricas y como media (± desvío estándar [DE]) o mediana (rango intercuartilar [RIC]) para las variables continuas, según lo apropiado. Las variables categóricas fueron analizadas con la prueba exacta de Fisher. Las variables continuas normales y no normales fueron comparadas con la prueba t de Student y la U de Mann-Whitney, respectivamente.

Los costos hospitalarios incluyeron a todos los costos durante la hospitalización primaria, las hospitalizaciones secundarias planificadas en el grupo de CLTA y, de ser aplicable, para la readmisión no planificada. Los datos sobre los costos fueron obtenidos de la base de datos contable del hospital y estuvieron disponibles para cada paciente. Los costos ambulatorios no estuvieron disponibles y no fueron incluidos en el análisis de costos. Los costos fueron calculados en Francos Suizos (FS) y convertidos en Euros (€) a una tasa de cambio de 1€ = 1,20FS. El método no paramétrico bootstrap para comprobar con la prueba t estándar y derivar los intervalos de confianza para la diferencia en los costos medios aritméticos, ha sido propuesto para moderar el tamaño de la muestra [12] y fue usado para el análisis de costos.

Los datos fueron analizados con el Statistical Package for Social Sciences (SPSS 21.0, Inc., Chicago, IL) y Prism 6.03 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). El cálculo del poder estadístico del tamaño fue realizado con G*Power [13].

► Resultados

♦ Flujo de pacientes

Entre el 12 de febrero de 2009 y el 9 de diciembre de 2014, 375 pacientes consecutivos admitidos por colecistitis aguda fueron evaluados para su elección. Hubo 213 pacientes con criterios de exclusión, entre ellos, 127 que se presentaron dentro de las 72 horas de comenzados los síntomas, 25 pacientes con sepsis severa, 13 con pancreatitis aguda concomitante, 28 con colangitis asociada, 6 con vesícula biliar perforada o peritonitis biliar, 5 con inmunosupresión, 8 fueron incapaces de brindar un consentimiento informado debido al lenguaje o demencia y 1 paciente embarazada. Asimismo, 76 pacientes declinaron participar o fallaron en la selección. Hubo 86 pacientes randomizados para CLTE (n = 42) o CLTA (n = 44).

En el grupo de CLTE, 1 paciente rechazó la CL después de la randomización y se perdió después de la hospitalización inicial. En el grupo de CLTA, 6 pacientes no recibieron el tratamiento conservador completo inicial con CLTA. De ellos, 3 tuvieron dolor persistente o en aumento bajo la terapia antibiótica requiriendo una CL de emergencia. Dos pacientes rechazaron la CLTA después del tratamiento antibiótico exitoso. Ambos pacientes fueron vistos en la consulta ambulatoria después del egreso de la hospitalización primaria y no se planificó un seguimiento alejado ulterior. Un paciente presentó un shock anafiláctico con paro cardíaco durante la inducción anestésica y no se efectuó la colecistectomía.

Todos los pacientes que tuvieron una CL fueron vistos o contactados para la vivista de control a los 30 días del postoperatorio. El análisis del resultado primario (morbilidad global) y de los resultados secundarios para la duración de la antibioticoterapia, de la estadía hospitalaria, así como de los costos hospitalarios, tuvieron intención de tratamiento (n = 86). El análisis del procedimiento quirúrgico y de los resultados relacionados con la cirugía fue efectuado sobre un análisis con intención de tratamiento modificado e incluyó sólo a pacientes con colecistectomía (n = 82).

♦ Reclutamiento

El análisis intermedio planificado fue efectuado en diciembre de 2011, después de la inclusión de 54 pacientes. Una diferencia estadísticamente significativa en el resultado primario (morbilidad global) se observó a favor del grupo de CLTE, con un valor de P de 0,044. Como el resultado fue significativamente peor en 1 grupo, se efectuó un nuevo cálculo del tamaño de la muestra, de acuerdo con el protocolo original enviado al comité de ética antes de la iniciación del ensayo. Se efectuó el cálculo del tamaño de la muestra basado sobre la hipótesis de superioridad de la CLTE en términos de morbilidad global, con una proporción de 0,22 para la CLTE versus 0,48 para la CLTA. Sobre la base del mismo poder estadístico del 80% y un error de tipo I de 1 lado (α) de 0,05, el tamaño calculado de la muestra, con una pérdida anticipada del 5% durante el seguimiento alejado, fue de 86 pacientes. El ensayo finalizó después de randomizar a 86 pacientes, el 9 de diciembre de 2014. El último seguimiento postoperatorio fue realizado el 20 de enero de 2015.

♦ Demografía basal y características clínicas

La mediana de la edad de la población en general fue de 58,5 años. Los datos demográficos basales y las características clínicas fueron similares en ambos grupos.

♦ Morbilidad global desde el diagnóstico inicial hasta el seguimiento postoperatorio

La morbilidad global fue reducida en el grupo de CLTE (6 [14%] vs 17 [39%] pacientes; P = 0,015). En el de CLTA hubo 13 pacientes (29,5%) sin resolución de sus síntomas bajo el tratamiento conservador inicial, o con recurrencia de los síntomas durante el período de espera. Entre los pacientes que requirieron una consulta/hospitalización de emergencia mientras esperaban por la colecistectomía tardía, 3 tuvieron una colecistolitiasis recurrente sintomática requiriendo consulta urgente y 1 de ellos fue hospitalizado para analgesia.

Por otra parte, 4 pacientes tuvieron una colecistitis aguda recurrente tratada con terapia antibiótica y colecistectomía, 2 pacientes presentaron una pancreatitis biliar aguda y 1 una colangitis obstructiva tratada con antibióticos y colangiopancreatografía endoscópica retrógrada, con planificación de una CL ulterior. Dado que 3 pacientes en el grupo de CLTA con readmisión no planificada (mientras esperaban la CLTA) por recurrencia de la colecistitis aguda, presentaron también complicaciones postoperatorias, el número total de pacientes con morbilidad fue 17 en el grupo de CLTA. La mediana del intervalo entre la fecha de la primera admisión y de la cirugía tardía fue de 58 días (RIC: 42 a 98 días).

♦ Duración de la terapia antibiótica, de la estadía hospitalaria y costos hospitalarios

Las medianas para la duración total de la estadía (4 vs 7 días, P < 0,001) y de la duración de la terapia antibiótica (2 vs 10 días, P < 0,001) fueron más cortas en el grupo de la CLTE. La diferencia media en los costos hospitalarios fue de € 3.012 por paciente a favor de la CLTE (P = 0,018). En el grupo de CLTA, 3 CL fueron realizadas ambulatoriamente.

♦ Procedimiento quirúrgico y complicaciones perioperatorias

No hubo diferencias estadísticamente significativas en las características quirúrgicas y en los resultados relacionados con la cirugía. La duración de la operación y las complicaciones fueron similares (91 vs 88 min; P = 0,910) y (15% vs 17%; P = 1,000), respectivamente. La mediana de la duración de la estadía postoperatoria fue significativamente más corta en el grupo de CLTA (2 vs 4 días; P < 0,001).

► Discusión

Este ensayo controlado y randomizado enfocado sobre la colecistitis aguda con síntomas de más de 72 horas encontró que la CLTE se asoció con una reducción significativa en la morbilidad global, principalmente en relación con las complicaciones que ocurren durante el tiempo de espera hasta la cirugía en el grupo de CLTA. Por otra parte, la duración total de la terapia antibiótica y de la estadía hospitalaria, así como los costos, fueron reducidos significativamente por la CLTE. No hubo diferencias significativas en la duración de la cirugía o en las complicaciones perioperatorias entre la CLTE y la CLTA.

Este estudio es, hasta donde llega el mejor conocimiento de sus autores, el primer ensayo controlado  randomizado incluyendo sólo pacientes con colecistitis aguda con más de 72 horas de comenzados los síntomas. Está establecido actualmente, por ensayos previos randomizados, que la CLTE es el mejor manejo para la colecistitis aguda [6,14,15]. No obstante, la definición usada en estudios randomizados previos para diferenciar la CLTE de la CLTA, tenía un alto grado de variabilidad: la CLTE se basó tanto en la aparición de los síntomas como en los días de admisión, con un intervalo hasta la operación variando desde 24 horas hasta 7 días.

La definición de CLTE usada en meta-análisis [6,14] fue la de CL realizada dentro de los 7 días del comienzo de los síntomas y, cuando se comparó con la CLTA, la CLTE se asoció con una reducción de la duración de la estadía hospitalaria y de los días de trabajo perdidos, así como de los costos [6], sin aumento de las conversiones o de las complicaciones perioperatorias. El momento oportuno para realizar la CL para la colecistitis aguda fue analizado en bases de datos recolectados prospectivamente que abarcaban más de 120.000 pacientes [16-18]. Sin embargo, todas consideraban el tiempo desde la admisión hasta la operación, pero no la duración de los síntomas hasta la admisión, al concluir los beneficios de la CLTE.

El dogma de las 72 horas desde el comienzo de los síntomas fue desafiado previamente en estudios retrospectivos [3-5,19]. Una duración total reducida de la estadía, tasas similares de conversión y complicaciones postoperatorias, fueron asociadas con la CLTE versus la CLTA, en pacientes con síntomas más allá de las 72 horas [3,5,19]. Un estudio retrospectivo incluyendo a 61 pacientes operados antes y después del límite de las 72 horas, no encontró diferencias entre ellos y concluyó que el grado de inflamación no fue necesariamente dependiente del tiempo [4]. Eso podría brindar una explicación de porqué la CLTE más allá de las 72 horas de comenzado los síntomas no se asoció con un aumento en la tasa de conversión o de lesión de la vía biliar.

El resultado primario, morbilidad global, fue favorable para la CLTE debido principalmente a las complicaciones durante el tratamiento conservador inicial o durante el tiempo de espera hasta la CLTA planificada. Esa morbilidad, descrita como morbilidad relacionada con los cálculos biliares durante el período de espera, ocurrió en el 18,3% según una revisión Cochrane [14], comparable con el 29,5% descrito en este estudio. Esos pacientes sujetos a la no resolución de los síntomas bajo el tratamiento conservador inicial, o a su recurrencia durante el tiempo de espera, requirieron una CL de emergencia con una alta tasa de conversión del 45% [14].

Se deben considerar algunas limitaciones del presente estudio. Con una tasa de reclutamiento baja (cerca de 14 pacientes/año), se necesitaron 6 años para completar el ensayo. Eso puede parcialmente explicarse por los criterios estrictos de inclusión. En efecto, en un país con una densidad médica alta, la mayoría de los pacientes se presentan en el departamento de emergencia dentro de las 72 horas de comenzados los síntomas. Hubo también algunas fallas en la selección, inherentes a la dificultad de un ensayo prospectivo y randomizado en un escenario de emergencias.

La elección de un resultado primario compuesto de la morbilidad global, abarcando la falla del tratamiento conservador inicial, readmisión hospitalaria no planificada o consulta de emergencia y complicaciones postoperatorias, tiene que justificarse. Ese resultado fue el que mejor se adaptó al punto de vista del paciente. De hecho, el fracaso de la terapia antibiótica inicial requiriendo una operación de emergencia no planificada, o la ocurrencia de complicaciones biliares durante el tiempo de espera, podrían ser interpretadas por el paciente como un fracaso del tratamiento.

Las complicaciones postoperatorias también fueron tomadas en cuenta, porque no se debería proceder a una CLTA a expensas de un potencial aumento de las complicaciones perioperatorias, lo que no ocurrió en este estudio. Por otra parte, un resultado primario compuesto de la morbilidad global fue descrito previamente en otro ensayo randomizado comparando la colecistectomía inmediata con la tardía, independientemente de la duración de los síntomas, en donde la morbilidad fue definida por la ocurrencia de cualquiera de las complicaciones clínicas relevantes desde el día de la inclusión hasta la visita postoperatoria [15]. Otra limitación del presente estudio es que no tuvo el poder estadístico suficiente para detectar una diferencia en las complicaciones quirúrgicas. Un ensayo prospectivo, basado en las tasas de lesión de la vía biliar y filtraciones, podría requerir para una estadística adecuada a más de 50.000 pacientes [14].

Los resultados de este estudio sugieren aplicar la recomendación de la CLTE independientemente de la duración de los síntomas. Por razones de seguridad, el abordaje en la institución de los autores fue realizar la cirugía durante las horas del día, cuando está disponible una experiencia laparoscópica suficiente, dado que se demostró previamente que, en la colecistitis aguda, la CL en horas de la noche se asoció con una tasa alta de conversión [20]. Eso podría brindar un posible argumento para la baja tasa de conversión observada en este estudio, con sólo 1 conversión en el grupo de CLTE, comparado con el 13%-15% descrito en la literatura [6].

En conclusión, la CLTE para la colecistitis aguda, aún más allá de las 72 horas de comenzados los síntomas, es segura y se asocia con menor morbilidad global, duración de la estadía hospitalaria y de la antibioticoterapia más cortas, así como reducción de costos, comparada con la CLTA. La CLTE, sin límite de tiempo entre el comienzo de los síntomas y la operación, puede ser recomendada.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi