► Introducción

El tabaquismo es un hábito frecuente en la población general, pero un fenómeno todavía más común en los pacientes con trastornos de salud mental: su prevalencia entre los pacientes con depresión es del 40% a 50% y puede afectar hasta un 70% a 80% de aquellos con diagnóstico de esquizofrenia. El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad psiquiátrica frecuente que se convirtió en un problema de salud pública, que contribuye a la tasa mundial de discapacidad y al aumento de los costos en salud, dado que afecta hasta a un 10% de la población mundial.

En la actualidad se crearon alternativas más seguras a los primeros antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), que son las opciones terapéuticas de primera línea en los pacientes con TDM. Sin embargo, existe gran variedad interindividual en la eficacia y la seguridad, que parece estar mediada por las concentraciones plasmáticas de cada agente.

Si bien este fenómeno fue confirmado para algunos compuestos, el hallazgo no se replicó en todos los fármacos. La dosis utilizada y la velocidad de eliminación de cada molécula son los determinantes principales de la concentración plasmática de un fármaco. En los antidepresivos, la eliminación depende casi exclusivamente del metabolismo hepático, mediado por el sistema enzimático citocromo P450 (CYP). El humo del tabaco puede inducir o inhibir algunas de las enzimas que facilitan la eliminación del metabolismo hepático. En este sentido, el tabaquismo parece impactar en la reacción de cada paciente a diversos fármacos.

El presente estudio revisó el impacto del tabaquismo en los antidepresivos de nueva generación, particularmente a nivel farmacocinético, para evaluar si las modificaciones eventuales deben influenciar la elección de un fármaco sobre otros en los pacientes fumadores.

► Métodos

Se efectuó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos de PubMed/Medline, Cochrane Library y Embase con los términos ‘agentes antidepresivos’ y ‘tabaquismo’. Los artículos incluidos debían haber sido publicados entre 1970 y 2016, basarse en métodos empíricos, estar en idioma inglés o portugués, haber sido publicados en revistas con sistema de revisión de pares y, principalmente, comparar niveles séricos en estado estacionario de fármacos entre un grupo de fumadores y otro de no fumadores.

Los informes de caso, las revisiones, los estudios en poblaciones repetidas, las comparaciones entre combinaciones de agentes, los protocolos en animales y los ensayos que solo involucraron metabolitos fueron excluidos de la presente revisión. La selección final se llevó a cabo mediante la lectura de cada abstract, seguida de la lectura de todos los artículos que parecieron relevantes. Asimismo, se evaluó el riesgo de sesgo de cada estudio.

► Resultados

Veintiún artículos cumplieron con los criterios expuestos y fueron incluidos en la presente revisión. Siete evaluaron la fluvoxamina, en tanto que la fluoxetina, la sertralina, la venlafaxina, la duloxetina y la mirtazapina fueron objeto de 2 estudios cada una. Por último, se halló un ensayo sobre el escitalopram, el citalopram, la trazodona y el bupropión. Los trabajos provinieron de Suecia, Japón, Alemania, EE.UU., Francia y Suiza, con un total de 2375 participantes; 733 eran fumadores. Predominaron las mujeres (64.31%). El promedio de edad fue de 45.53 años.

Se halló una correlación entre el tabaquismo y las menores concentraciones plasmáticas de fluvoxamina; esta asociación no fue clara en todos los trabajos. Los resultados de la fluoxetina fueron contradictorios, con hallazgos negativos y positivos; lo mismo sucedió con la sertralina. La venlafaxina, la duloxetina, la trazodona y la mirtazapina mostraron un descenso de la concentración plasmática en los pacientes fumadores. Por último, las concentraciones plasmáticas de bupropión, citalopram y escitalopram no variaron significativamente entre fumadores y no fumadores.

► Discusión

Es sabido que el humo de tabaco ejerce un efecto sobre el metabolismo de los psicofármacos por medio de sus acciones sobre el CYP. Los antidepresivos evaluados en el presente estudio son metabolizados por distintas isoenzimas de esta familia, como las variantes 2C19, 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 y 2B6.

Con la excepción de la fluvoxamina, los efectos del tabaquismo no fueron estudiados intensivamente en las concentraciones plasmáticas de los ISRS. Algunos fármacos de esta familia, como el citalopram y el escitalopram, arrojaron resultados negativos; sin embargo, algunos de los estudios evaluados incluyeron participantes con edades restringidas o tuvieron limitaciones metodológicas importantes, como la ausencia de aleatorización y la posibilidad de interacción con otros fármacos.

En el caso de la fluoxetina, no se hallaron alteraciones en su concentración, pero sí en la de la norfluoxetina, su principal metabolito activo. Como no es una molécula inerte, las alteraciones en los niveles plasmáticos de norfluoxetina pueden influir en la respuesta terapéutica de los pacientes. En el caso de la fluvoxamina, la información apunta a que las alteraciones de la concentración plasmática observadas en pacientes fumadores se deben a la inhibición del CYP1A2; sin embargo, no se conoce la influencia real que este grupo de enzimas tiene en el metabolismo de dicho fármaco.

También se demostró que el nivel plasmático de fluvoxamina se relacionó con la respuesta terapéutica, por lo que las consecuencias de este hecho pueden ser importantes. Cabe señalar que  gran cantidad de estudios sobre el tema proviene de Japón, una población particular con respecto a las diferencias cuantitativas de las distintas variantes del CYP. 

Los trabajos sobre IRSN arrojaron resultados más consistentes; esto pudo deberse a que los estudios sobre venlafaxina y duloxetina tuvieron diseños muy similares. En cuanto a la venlafaxina, las concentraciones del fármaco no variaron entre fumadores y no fumadores, pero sus metabolitos sí lo hicieron. Los niveles plasmáticos de la duloxetina sí se modificaron ante la presencia de tabaquismo.

Nuevamente, este fenómeno pudo deberse a la inducción del CYP1A2. En cuanto a la mirtazapina y la trazodona, los estudios mostraron una tendencia a la disminución de los niveles plasmáticos en pacientes fumadores. Incluso, se ha postulado la posibilidad de una relación lineal entre la gravedad del tabaquismo y el descenso en la concentración plasmática de la trazodona.

Varios antidepresivos ejercen efectos terapéuticos y causan reacciones adversas dependientes de la dosis, y muchos de estos fenómenos dependen casi exclusivamente de la concentración plasmática de cada fármaco. Los efectos del humo del tabaco en el CYP1A2 sugieren que la cesación del tabaquismo en esta población puede aumentar la eficacia de algunos agentes, aunque también es posible que incremente la frecuencia y la gravedad de los efectos adversos.

► Conclusiones

La información revisada en este estudio sugirió la reducción en los niveles plasmáticos de fluvoxamina, duloxetina, trazodona y mirtazapina en pacientes fumadores. Este fenómeno puede dirigir la elección de los fármacos antidepresivos a opciones con menores interacciones farmacocinéticas con el humo del tabaco o a dosis más adecuadas.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica