► Introducción

La migraña es una enfermedad muy frecuente en los niños, los jóvenes y los adultos de mediana edad; en un estudio, la prevalencia estimada de migraña fue del 14.7% (18.8% en las mujeres, y 10.7% en los hombres). La migraña genera discapacidad sustancial y se asocia con consecuencias laborales y económicas muy desfavorables.

Las terapias utilizadas en los enfermos con migraña se agrupan en dos categorías principales: aquellas destinadas al alivio agudo del dolor y los fármacos que se usan de manera preventiva. La terapia aguda tiene por objetivo la mejoría del dolor que caracteriza el episodio agudo de migraña, mientras que la terapia preventiva se indica con la finalidad de reducir la frecuencia, la gravedad y la duración de los episodios.

Además, se suele utilizar para mejorar la respuesta a los agentes que se utilizan para el tratamiento agudo del dolor, la mejora del estado funcional y la reducción de la discapacidad asociada.

Según las recomendaciones de la European Federation of Neurological Societies (EFNS), la terapia preventiva debe considerarse en los pacientes con migraña y compromiso sustancial de la calidad de vida y el desempeño laboral o escolar, en los enfermos con dos o más episodios de migraña por mes, en los sujetos que no responden de manera favorable al tratamiento agudo del dolor y en los casos con auras frecuentes, muy prolongadas o molestas.

En la presente revisión se analizaron la eficacia y la tolerabilidad del valproato para la prevención de los episodios agudo de migraña en los adultos.

El ácido valproico (AV) se sintetizó en 1882; es un análogo del ácido valérico que se encuentra naturalmente en la valeriana. A temperatura ambiente se encuentra en estado líquido, pero cuando reacciona con una base forma compuestos sólidos. El AV, el valproato de sodio (VS) o la mezcla de ambos (divalproato sódico o valproato semisódico) se comercializan con distintos nombres; en la presente revisión se utilizó la denominación genérica de "valproato".

El VS se absorbe rápidamente; la concentración plasmática máxima se logra entre 1 y 4 horas después de la ingesta, y se mantiene estable durante 4 a 14 horas. Luego de la administración por vía oral se absorbe del 85% al 100% de la dosis. La vida media es de 8 a 20 horas en la mayoría de los pacientes; sin embargo, en ocasiones puede ser mucho más prolongada.

La insuficiencia renal se asocia con prolongación de la vida media. La concentración en estado de equilibrio se alcanza, por lo general, después de 3 a 5 días de tratamiento. El VS se une fuertemente, en aproximadamente un 90%, a las proteínas del plasma; en el líquido cefalorraquídeo, la concentración es del 10% de la plasmática. El VS es fuertemente metabolizado y se elimina por la orina como metabolitos conjugados.

► Mecanismo de acción

El tratamiento farmacológico de la epilepsia se introdujo en 1857, pero en el período entre 1935 y 1960 se introdujeron en el mercado 13 fármacos anticonvulsivos. En los últimos años se renovó el interés por este grupo de drogas y, en consecuencia, se diseñaron nuevos agentes antiepilépticos, con mejor perfil de tolerabilidad, respecto de los fármacos tradicionales; algunos de ellos son útiles también para la prevención de los ataques agudos de migraña.

La utilización de los fármacos antiepilépticos para la prevención de la migraña se basa en los mecanismos de acción, como la modulación general de los sistemas del dolor y, más específicamente, de los sistemas que participan en la fisiopatogenia de la migraña.

El valproato aumenta la neurotransmisión dependiente del GABA y bloquea los canales de sodio y los canales de calcio tipo T, dependientes de voltaje. Hace más de 15 años se identificaron 9 estadios de la migraña, para los cuales, el valproato podría ejercer efectos beneficiosos. Sin embargo, por el momento se desconocen los mecanismos fisiopatogénicos precisos, de relevancia clínica, en la prevención de la migraña.

► Objetivos de la revisión

El divalproato sódico fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos para la profilaxis de la migraña en 1996. La EFNS y el Quality Standards Subcommittee de la American Academy of Neurology y de la American Headache Society establecen que el AV es una de las drogas de primera línea para la prevención de los episodios agudos de migraña.

Aunque existe información sustancial que avala el uso de ciertos antiepilépticos para la prevención de la migraña, se estima que sólo del 3% al 12% de los enfermos con migraña reciben terapia profiláctica. La presente revisión forma parte de la revisión Cochrane “Anticonvulsant drugs for migraine prophylaxis”, publicada en 2004 y actualizada en 2007; en ella se incluyen cuatro partes, destinadas a establecer el papel del topiramato para la profilaxis de los episodios de migraña en los adultos, el papel del valproato (AV, VS o ambos) para la profilaxis de la migraña episódica en los adultos, el papel del gabapentín o la pregabalina y el papel de otros anticonvulsivos para la profilaxis de la migraña en los adultos. En la presente revisión se resume la información acerca de la eficacia y la eficacia del valproato (AV, VS o ambos) en la prevención de los episodios de migraña en los adultos.

► Métodos

La International Headache Society (IHS) ha establecido normativas específicas para la realización de los estudios clínicos en pacientes con migraña; sin embargo, para la presente revisión se incluyeron todos los estudios prospectivos y controlados en los cuales se utilizó valproato de manera regular para evitar los ataques de migraña, para mejorar la calidad de vida o con ambos propósitos.

Se analizaron trabajos en los cuales se incluyeron sujetos adultos (16 años o más) con migraña episódica; los enfermos reunían criterios específicos para la migraña, útiles para la distinción de los enfermos con cefalea tensional. Sin embargo, en la presente revisión, la aplicación de criterios diagnósticos específicos no fue un requisito. Se excluyeron las investigaciones realizadas en enfermos con cefalea diaria crónica, migraña crónica o migraña transformada.

En al menos uno de los grupos de intervención se debían incluir enfermos asignados al tratamiento regular con valproato (AV, VS o ambos), como único tratamiento preventivo utilizado en los períodos libres de migraña, con el objetivo de evitar episodios agudos, mejorar la calidad de vida, o con ambos propósitos.

Los comparadores debían incluir placebo, otros fármacos activos de eficacia comprobada (no experimentales), la misma droga en diferentes dosis, clínicamente relevantes, o terapias no farmacológicas de utilidad comprobada. Los criterios de valoración analizados fueron los cambios en la frecuencia de los episodios de migraña, los índices de respuesta (pacientes con reducción del 50% o más en la frecuencia de los ataques), la calidad de vida y los efectos adversos.

Los artículos se identificaron a partir de una búsqueda bibliográfica en el Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), entre 2005 y 2012; MEDLINE (vía OVID), 2005 a 2013; MEDLINE In-Process (vía OVID), hasta 2013 y EMBASE (vía OVID), 2005 a 2013. También se identificaron los trabajos publicados en dos revistas: Headache y Cephalalgia.

Se tuvieron en cuenta las características de los enfermos, las metodologías de los estudios, las intervenciones, los criterios de valoración y los efectos adversos. Debido a la diversidad en la duración de los estudios y los momentos de valoración, en la medida de lo posible, se aplicó una unidad estandarizada de tiempo (28 días).

Las variables de valoración se registraron desde 4 semanas después de comenzado el tratamiento y durante la totalidad de los estudios. La frecuencia de la migraña se refirió de manera diferente según los trabajos (promedio antes del tratamiento y después de éste y cambios en los puntajes); sin embargo, siempre que fue posible se aplicó la media de los cambios para el mismo enfermo (valores registrados luego del tratamiento, respecto de los valores basales).

La calidad de vida se determinó con el Migraine-Specific Questionnaire (MSQ) y el Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey (SF-36). En un estudio se utilizó el Migraine Disability Assessment (MIDAS). Se tuvo en cuenta el porcentaje de enfermos que refirieron efectos adversos. Se analizó el riesgo de sesgo; la calidad metodológica se determinó con la escala de Jadad.

El criterio principal de valoración para los análisis de eficacia fue la frecuencia de la cefalea, como número de episodios de migraña, en vez de días con migraña, ya que esta última medición se presta a confusión al incorporar la duración de los episodios agudos; además, la duración de los ataques está influida por el uso de medicación sintomática, permitida en la mayoría de las investigaciones.

También se analizó la frecuencia de los episodios de migraña como índice de respuesta, es decir el porcentaje de enfermos con reducción ≥ 50% de la frecuencia, entre los valores registrados antes del tratamiento y después de éste.

Las variables de eficacia se expresaron como diferencias promedio (DP) y odds ratios (OR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para la homogeneidad. Cuando se comprobó heterogeneidad importante, se intentó determinar su origen a partir de las características clínicas de los estudios incluidos. No se analizaron simultáneamente los ensayos clínicamente no similares.

Para el análisis global se aplicaron modelos de efectos aleatorios; sin embargo, en los análisis de sensibilidad también se usaron modelos de efectos fijos para los criterios principales de valoración cuando los resultados de los modelos de efectos aleatorios estuvieron en el límite de la significación (0.05 ≤ p ≤ 0.15) y cuando los estudios fueron homogéneos (p > 0.15; I2 < 30%). Se estimaron los OR o los risk ratios (RR), el número necesario a tratar (NNT) y el número necesario para dañar (NND).

► Resultados

La revisión se basó en los datos de 10 estudios clínicos, 4 de ellos realizados con divalproato sódico y 6, con VS. En 6 investigaciones se comparó el efecto del valproato respecto del placebo; en 4 ensayos, la comparación se hizo con algún comparador activo, y en un estudio se compararon diferentes dosis de valproato. Cuatro investigaciones fueron de diseño cruzado, mientras que las otras 6 fueron de grupos paralelos.

En los 10 ensayos, el valproato se utilizó en dosis de 400 a 1500 mg por día, una dosis comparable a la que se utiliza en la epilepsia (750 a 4000 mg diarios). La duración del tratamiento fue de 8 a 12 semanas (promedio: 11 semanas). La mediana del puntaje de calidad en la escala de Jadad fue de 3.5, para un máximo posible de 5 puntos.

En función de los 60 factores de sesgo analizados, para la mayoría de los estudios se estableció riesgo bajo o incierto de sesgo; en 7 trabajos se consideró riesgo alto de sesgo para al menos un dominio. Se comprobó heterogeneidad significativa entre los estudios para las variables de valoración; sin embargo, los trabajos fueron relativamente homogéneos, en términos del diseño metodológico, los pacientes y los criterios de valoración.

► Valproato respecto de placebo

El porcentaje de enfermos con respuesta fue del 42% en el grupo de tratamiento activo en comparación con el 21% en el grupo placebo

Ninguno de los 4 estudios en los cuales se compararon los efectos del divalproeato sódico, respecto del placebo, aportó datos suficientes para el cálculo de las DP para la frecuencia de los episodios de migraña, el criterio principal de valoración. Sin embargo, las 4 investigaciones refirieron los índices de respuesta. Globalmente, el tratamiento activo superó en eficacia al placebo (OR = 3.34; IC 95%: 1.46 a 7.67; 542 pacientes).

En términos clínicos, los enfermos asignados a divalproato sódico tuvieron alrededor de 2 veces más probabilidades de presentar una reducción ≥ 50% en la frecuencia de los episodios de migraña, en comparación con los sujetos que recibieron placebo.

El porcentaje de enfermos con respuesta fue del 42% en el grupo de tratamiento activo (30% a 66%), en comparación con el 21% en el grupo placebo (14% a 24%). El RR para el divalproato sódico, respecto del placebo, fue de 2.18 (IC 95%: 1.28 a 3.72). El NNT fue de 4 (IC 95%: 2 a 11). Cabe mencionar que en el estudio a mayor escala (n = 234) no se registraron diferencias significativas entre los grupos.

En dos ensayos de diseño cruzado se compararon los efectos del VS, respecto del placebo; el VS se asoció con una reducción significativa de la frecuencia de episodios de migraña en 28 días (DP = -4.31; IC 95%: -8.32 a -0.30). En términos clínicos, el efecto observado corresponde a una disminución de la frecuencia de ataques de migraña de alrededor de 4 episodios por mes.

Uno de los estudios aportó información sobre los índices de respuesta; el tratamiento con VS fue significativamente superior al placebo para este criterio de valoración (OR = 4.67; IC 95%: 1.54 a 14.14), de modo que los pacientes asignados a VS tuvieron casi tres veces más probabilidades de presentar una reducción de la frecuencia de migraña ≥ 50%, en comparación con el grupo placebo. El porcentaje de enfermos con reducción ≥ 50% en el grupo de VS fue del 50%, respecto del 18% en el grupo placebo; el RR para el VS fue de 2.83 (IC 95%: 1.27 a 6.31). El NNT para el VS, respecto del placebo, fue de 3 (IC 95%: 2 a 9).

En un estudio de grupos paralelos se compararon diferentes dosis de VS, mediante la determinación de los niveles séricos de valproato. La concentración sérica más baja (21 a 50 µg/ml) se asoció con una reducción más importante de la frecuencia de ataques de migraña, en comparación con los niveles séricos más altos (> 50 µg/ml; DP = 0.80; IC 95%: 0.24 a 1.36). En términos clínicos, los resultados corresponden a una disminución de la frecuencia de alrededor de un episodio en 28 días, en el grupo de niveles más bajos, respecto del grupo con niveles séricos más elevados.

► El valproato de sodio respecto de la flunarizina

En un estudio de grupos paralelos se compararon valproato de sodio y flunarizina; los datos no fueron suficientes para el cálculo de la frecuencia de migraña. No se registraron diferencias significativas entre los grupos en el porcentaje de sujetos con respuesta (OR = 1.07; IC 95%: 0.28 a 4.12).

► Divalproato sódico respecto de propranolol

En un estudio de diseño cruzado se compararon el divalproato sódico con el propranolol, como terapia preventiva; los datos no permitieron el cálculo de la DP. No se registraron diferencias entre los grupos en la proporción de pacientes con respuesta (OR = 1.15; IC 95%: 0.41 a 3.18).

► VS respecto de topiramato

Dos investigaciones a pequeña escala compararon la eficacia del tratamiento profiláctico con 50 mg de topiramato por día y VS, en dosis de 400 mg diarios. En el primero de ellos no se observaron diferencias significativas en la frecuencia promedio de las migrañas entre los grupos (DP = -0.60; IC 95%: -1.57 a 0.37). Aunque en el segundo estudio tampoco se registraron diferencias sustanciales entre los grupos, en el análisis realizado por los autores de la presente revisión se comprobó una ventaja leve, pero significativa, a favor del topiramato (DP = -1.20; IC 95%: -2.16 a -0.24).

El análisis conjunto de los dos estudios reveló una diferencia significativa a favor del topiramato (DP = -0.90; IC 95%: -1.58 a -0.22). Desde el punto de vista clínico, el efecto observado refleja una reducción en la frecuencia de ataques de migraña de alrededor de un episodio en 28 días con el topiramato, respecto del VS. Se destaca que las dosis de los dos fármacos utilizados en estos estudios no son las que se emplean en la práctica diaria para el tratamiento de la migraña. En uno de los trabajos (el único que analizó la discapacidad relacionada con las migrañas)  no se registraron diferencias entre los grupos en los puntajes del MIDAS.

► Seguridad

El espectro de efectos adversos referidos difirió considerablemente entre los trabajos; se analizaron conjuntamente los datos de seguridad comunicados para el VS y el divalproato sódico, respecto del placebo. Se calcularon las diferencias de riesgo (DR) para cada efecto adverso y para los 5 efectos adversos de mayor relevancia clínica: astenia y fatiga, mareos y vértigo, náuseas, temblores y aumento de peso.

Sólo se pudieron calcular los NND para los mareos y el vértigo (14; IC 95%: 8 a 100); las náuseas (7; IC 95%: 4 a 25) y el temblor (14; IC 95%: 8 a 100). Los porcentajes de enfermos que interrumpieron el tratamiento como consecuencia de efectos adversos fueron del 8% al 19%, con una media del 12% y una mediana del 11%. El valproato puede asociarse con anomalías congénitas, de modo que debe ser utilizado con máximo cuidado en las mujeres en edad reproductiva.

► Discusión

Los resultados del presente metanálisis sugieren que el valproato es eficaz para la profilaxis de la migraña; la frecuencia promedio de los episodios agudos se redujo significativamente, en alrededor de 4 ataques por mes, en los enfermos que recibieron VS, en comparación con los sujetos asignados a placebo. Asimismo, los pacientes tratados con divalproato sódico tuvieron más del doble de probabilidades de presentar una reducción ≥ 50% en la frecuencia de las cefaleas. No se observaron relaciones directas entre el efecto y las dosis analizadas.

Los hallazgos de los 4 trabajos con comparadores activos permiten establecer las siguientes conclusiones: no existen diferencias importantes entre el tratamiento con VS y flunarizina; tampoco existen diferencias sustanciales entre el divalproato sódico y el propranolol. En cambio, el topiramato fue levemente superior al valproato.

En el contexto de la profilaxis de la migraña, el valproato no parece asociarse con un índice aumentado de efectos adversos; sin embargo, la frecuencia de náuseas en los enfermos tratados con VS y divalproato merece especial atención.

Los hallazgos en conjunto sugieren que el valproato es eficaz para evitar los episodios agudos de migraña en los sujetos adultos. Los estudios con comparadores activos son clínicamente relevantes ya que las tres drogas analizadas tienen eficacia comprobada en la profilaxis de la migraña. El hallazgo relacionado con mayor eficacia en los sujetos con niveles séricos más bajos de valproato debe considerarse preliminar y deberá ser confirmado en estudios futuros.

► Conclusión

Según los hallazgos de la presente revisión, el valproato es eficaz para reducir la frecuencia de los episodios agudos de migraña en los sujetos adultos; esta observaciónrespalda las recomendaciones vigentes de la EFNS y del Quality Standards Subcommittee de la American Academy of Neurology y de la American Headache Society.

Se destaca, sin embargo, que los datos observados no son aplicables a otros aspectos de las migrañas (síntomas prodrómicos y síntomas de aura). Asimismo, los autores hacen hincapié en que los resultados no deben extrapolarse a los sujetos con migraña crónica, migraña transformada o cefalea crónica diaria. En general, la información disponible indica que el valproato es una opción segura y bien tolerada. Sin embargo, se advierte que este fármaco es teratogénico, motivo por el cual debe ser utilizado con máxima precaución en las mujeres en edad reproductiva.

Se requieren más estudios de buen diseño para establecer conclusiones definitivas en términos de la eficacia y la seguridad del valproato, respecto de otras intervenciones con utilidad confirmada. En las investigaciones futuras se deberá establecer la posible relación entre la dosis y la eficacia a largo plazo, entre otros aspectos; asimismo, se deberán seguir las recomendaciones establecidas por la IHS, en términos del diseño metodológico y la comunicación de los datos. Por el momento, los mecanismos por los cuales el valproato es eficaz para reducir la frecuencia de los episodios de migraña no se conocen; en este sentido, sin duda se requieren más trabajos experimentales.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica