► Introducción

La metastasectomía es un abordaje terapéutico probado para el control de la diseminación generalizada de los tumores [1]. En ciertas enfermedades malignas, tales como el cáncer colorrectal, el tratamiento quirúrgico de las metástasis complementa a la quimioterapia sistémica, y ofrece una mejor probabilidad de curación en pacientes con compromiso hepático aislado [2].

Las tasas de sobrevida a 5 años en pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV tratados quirúrgicamente han sido consistentemente reportadas entre un 30% y un 60% [3-6]. Similares resultados alentadores han sido alcanzados en pacientes altamente seleccionados con carcinoma de células renales [7,8], con hasta un 50% no experimentando recidiva, con una mediana de 43 semanas, y un 95% sobreviviendo 109 semanas [9].

Hasta donde llega el conocimiento de los autores del presente trabajo, los resultados quirúrgicos en pacientes con melanoma metastásico no han sido claramente definidos en la era de las terapéuticas sistémicas en evolución y efectivas.

Históricamente, la metastasectomía era la única modalidad que ofrecía sobrevida a largo plazo en pacientes con melanoma en estadio IV. Varios reportes demostraron resultados aceptables después del tratamiento quirúrgico de las metástasis, en casos seleccionados de melanoma involucrando el tracto gastrointestinal (GI), hígado, suprarrenales, páncreas y bazo, con una mediana para la sobrevida global (SG) de más de 1 año, y potencialmente hasta 27 meses [1,10-13].

La quimioterapia sistémica más efectiva (dacarbazine) y los agentes inmunomoduladores (interleucina-2), antes de la era moderna, producían tasas de respuesta del 15% al 20%, a cambio de una significativa toxicidad [14]. Esos antiguos sistemas de tratamiento han dado paso a una nueva clase de terapias inmunológicas y dirigidas que han mostrado resultados duraderos [15-22].

Mientras que muchas de las terapias sistémicas, como el ipilimumab, que recibieron la aprobación de la US Food and Drug Administration en 2011, han estado disponibles a través de ensayos clínicos desde comienzo de la década del 2000.

Por ejemplo, los ensayos clínicos investigando la eficacia del ipilimumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea el antígeno 4 del linfocito T tóxico y causa una liberación de la inhibición contra la respuesta antitumoral mediada por linfocitos T, estuvieron disponibles para los pacientes con melanoma metastásico en 2004.  Esos estudios históricos demostraron una respuesta durable al tratamiento en el 20% al 30% de los pacientes con melanoma en estadio IV [16], inaugurando – en consecuencia – una nueva era en el tratamiento sistémico para el melanoma.

Dado el cambio paradigmático relacionado con el tratamiento de los pacientes con melanoma en estadio IV, el papel de la resección quirúrgica para las metástasis viscerales abdominales sigue siendo incierto. El objetivo de este estudio fue evaluar el beneficio en la sobrevida alcanzado a través de la resección quirúrgica del melanoma metastásico en una víscera abdominal, en pacientes tratados en un entorno terapéutico moderno.

► Métodos

Los autores usaron la base institucional de datos sobre melanoma, para recolectar prospectivamente los datos de los pacientes identificados con melanoma en estadio IV, con metástasis abdominales potencialmente resecables, antes (1969-2003) y después (2004-2014) de los avances en las terapias sistémicas. Dado que la institución en donde se desempeñan los autores es un centro terciario de derivación para el melanoma, todos los pacientes elegibles para terapia sistémica fueron enrolados en ensayos clínicos para comprobar la eficacia de la terapia inmunológica y dirigida que comenzó en 2004.

Como resultado de ello, ese año fue elegido para definir el comienzo de la era moderna de tratamiento sistémico, como se representó en la base de datos. El ipilimumab fue la primera inmunoterapia disponible para los pacientes en el ensayo, pero hacia el fin del período, varios pacientes tuvieron acceso a los inhibidores PD-1 (nivolumab y pembrolizumab).

El momento de la terapia sistémica varió de paciente en paciente, aunque los pacientes recibieron terapia neoadyuvante como regla general, y la metastasectomía se consideró para los sitios de resistencia. En algunos casos, los pacientes que estaban sintomáticos fueron sometidos a resección quirúrgica antes de iniciar la terapia sistémica.

Las metástasis abdominales fueron definidas como enfermedad involucrando el tracto GI (estómago, intestino delgado, intestino grueso y recto), hígado (incluyendo el tracto biliar), glándulas suprarrenales, páncreas o bazo. Los pacientes con enfermedad en múltiples sitios abdominales fueron agrupados en una cohorte separada. Los datos de los pacientes (edad al estadio IV y sexo) y los del tumor primario (espesor de Breslow, ubicación, y ulceración), así como los datos de la enfermedad metastásica (estadio III previo, metástasis aisladas vs sistémicas, sobrevida libre de metástasis abdominales y abdomen como primer sitio de la enfermedad en estadio IV), fueron recolectados.

La cirugía fue definida como curativa o paliativa, basado en la intención. Los pacientes con terapia o datos de sobrevida incompletos fueron excluidos. Este estudio de datos desidentificados fue de revisión para el Western Institutional Review Board. Se exceptuó el consentimiento informado porque todos los datos fueron desidentificados y alojados en una base de datos segura, protegida por contraseña, en un servidor institucional.

Las estadísticas descriptivas con la prueba de c² (para las variables categóricas) y la prueba de t (para las variables continuas) fueron usadas para comparar las variables entre los 2 períodos de tratamiento. El objetivo final primario fue la SG desde los datos del diagnóstico de estadio IV. Se calcularon las curvas de Kaplan-Meier y las diferencias en los períodos de tratamiento  fueron comparadas usando la prueba log-rank.

Se efectuaron análisis univariables y multivariables empleando el modelo de riesgos proporcionales de Cox, para evaluar la influencia de varios factores, incluyendo el sitio metastásico, cirugía y era del tratamiento, sobre la SG. Un valor de 2 lados de P menor de 0,05 fue considerado significativo. Todos los análisis se efectuaron usando el programa estadístico SPSS, versión 17.0 (IBM Corporation).

► Resultados

La resección quirúrgica continúa ofreciendo a los pacientes sobrevidas durables a largo plazo

De los 5.668 pacientes identificados dentro de la base de datos con melanoma en estadio IV, 1.623 tenían metástasis abdominales, incluyendo 336 pacientes (20,7%) con metástasis en el tracto GI, 697 (42,9%) en el hígado, 138 (8,5%) en suprarrenales, 38 (2,3%) en el páncreas, 109 (6,7%) en el bazo y 305 (18,8%) con sitios múltiples. Los pacientes con compromiso del tracto GI tuvieron los mejores resultados en la SG, con tasas de sobrevida a 1 año, 2 años, 5 años y 10 años, del 37%, 30%, 23% y 11%, respectivamente.

Los pacientes con metástasis abdominales sometidos a resección quirúrgica tuvieron una mediana superior de sobrevida comparado con los pacientes tratados médicamente (18 meses vs 7 meses, P <0,001). Fue aparente una significativa variabilidad  cuando se subdividió a los pacientes con melanoma en estadio IV por el sitio de las metástasis abdominales.

Los resultados más favorables se observaron en pacientes sometidos a cirugía por metástasis en el tracto GI, con más del 50% sobreviviendo a 1 año y casi un tercio sobreviviendo a los 5 años. Los pacientes con metastasectomía en hígado, páncreas, bazo e incluso en sitios múltiples, exhibieron también un significativo beneficio en la sobrevida vs aquellos no tratados quirúrgicamente.

Los pacientes fueron luego divididos en 2 cohortes basado en la época del tratamiento sistemático (1969-2003 y 2004-2014). En el primer período, 1.303 pacientes fueron evaluados por metástasis abdominales vs 320 pacientes durante la era más contemporánea. Los pacientes vistos en la era del tratamiento moderno fueron más jóvenes (media 53,1 años vs 60,5 años; P <0,001), con una tasa más alta de melanomas primarios en cabeza, cuello y extremidades (43% vs 33%, respectivamente).

Significativamente pocos pacientes fueron diagnosticados con estadio III de la enfermedad, con una media mayor para el intervalo libre de metástasis (85,8 meses vs 62.4 meses) previo a la identificación de metástasis abdominales.

Los pacientes con metástasis abdominales diagnosticados durante la era de tratamiento sistémico de 2004-2014, tuvieron una mejoría en la mediana de la SG, comparado con los pacientes con melanoma en estadio IV diagnosticados antes de 2004 (11 meses vs 8 meses; P = 0,003). Los pacientes tratados quirúrgicamente mostraron una tendencia hacia una mejor sobrevida durante la era moderna.

El análisis de regresión multivariable de Cox controló las diferencias entre las 2 eras de tratamiento. La edad avanzada al momento del diagnóstico del estadio IV (tasa de riesgo [TR] 1,01; 95% intervalo de confianza [IC]: 1,00-1,01; P = 0,02) y la presencia de ulceración (TR 1,21; 95% IC: 1,01-1,45; P = 0,04) estuvieron asociadas con una pobre sobrevida.

Por el contrario, las metástasis en el tracto GI (TR 0,65; 95% IC: 0,48-0,87; P = 0,004) y el tratamiento con metastasectomía (TR 0,59; 95% IC: 0,46-0,74; P <0,001) se asociaron con una mejor sobrevida. De manera importante: el tratamiento durante la era más contemporánea de tratamiento sistémico no tuvo un efecto significativo sobre la sobrevida.

Se efectuó un análisis de subgrupo sobre los pacientes sólo con metástasis en el tracto GI, porque ellos demostraron los mejores resultados de todos los sitios intraabdominales investigados. Cuatrocientos sesenta y uno pacientes con compromiso del tracto GI (336 sólo con tracto GI, más 125 con tracto GI y otro sitio abdominal) fueron analizados y se encontró que tenían características demográficas y clínicas similares, comparados con la cohorte total. No obstante, una mayor proporción (259 de 461 [56,2%]) fue tratada quirúrgicamente.

Los pacientes sometidos a tratamiento combinado con cirugía e inmunoterapia tuvieron una mediana para la SG de 23 meses, lo que fue similar a los de aquellos tratados sólo con cirugía (21 meses) y significativamente mayor que la de aquellos pacientes que recibieron sólo inmunoterapia (6 meses) o ningún tratamiento (5 meses; P <0,001).

Los pacientes cuyas metástasis en el tracto GI fueron tratadas quirúrgicamente con intención curativa tuvieron una mediana para la SG de 64 meses. Alternativamente, los pacientes que recibieron cirugía paliativa o ninguna cirugía, demostraron una sobrevida significativamente inferior.

Interesantemente, en los pacientes en los que se encontró incidentalmente que tenían metástasis en el tracto GI en una imagen de seguimiento rutinario, tuvieron una mediana para la SG mejorada comparado con los pacientes que se presentaron con síntomas (39 meses vs 19 meses; P <0,001).

Mientras que los pacientes con dolor abdominal (si: 12 meses vs no: 36 meses; P = 0,01) o síntomas de obstrucción (si: 12 meses vs no: 31 meses; P <0,001) al momento de la presentación, tuvieron una peor sobrevida, la presencia o ausencia de anemia no predijo ninguna diferencia en la SG (si: 26 meses vs no: 17 meses; P = 0,28).

No hubo una diferencia significativa en los resultados entre las metástasis descubiertas en la tomografía computada, comparada con la tomografía de emisión de positrones (28 meses vs 32 meses; P = 0,69), así como con abordaje quirúrgico laparoscópico vs abierto (32 meses vs 22 meses; P = 0,51).

► Discusión

La resección quirúrgica de la enfermedad en estadio IV ha aumentado sustancialmente a través de varios tipos comunes de cánceres, incluyendo el melanoma, a pesar del uso cada vez mayor y eficaz de la terapia sistémica moderna [23]. Un análisis retrospectivo en 2012, de datos provenientes de un ensayo clínico multicéntrico randomizado, resaltó el valor de la metastasectomía en pacientes con enfermedad m1c [24].

En 2014, la institución de los autores reportó que la estabilización de la terapia sistémica era el factor más importante que afectaba la sobrevida, en pacientes tratados quirúrgicamente por melanoma con metástasis hepáticas [25].

Posteriormente, la institución demostró que la adrenalectomía, ya sea como parte de una metastasectomía completa o dirigida a lesiones resistentes a la terapia sistémica, se ha asociado con una mejora en la sobrevida a largo plazo en el melanoma metastásico [26]. En 2015, en un estudio de He y col. [27], los pacientes con melanoma metastásico tratados con terapia inhibitoria BRAF y metastasectomía (14% de los cuales fue sometido a resección del intestino delgado), mostraron un control postoperatorio durable de la enfermedad, en pacientes seleccionados sometidos a resección de enfermedad oligometastásica [27].

El presente estudio se construye sobre esos reportes que, en conjunto, brindan una sólida evidencia y enfatizan la necesidad de un ensayo clínico randomizado, para evaluar la combinación de la terapia sistémica moderna y la metastasectomía selectiva.

La resección quirúrgica se asoció con una mediana mejorada de la SG para todos los sitios abdominales, con los mejores resultados en pacientes con enfermedad sólo en el tracto GI (32% sobrevida a 5 años). Sorprendentemente, la era de tratamiento sistémico de 2004.2014 no tuvo un efecto significativo sobre los resultados de sobrevida.

Los pacientes con metástasis en el tracto GI sometidos a una resección curativa completa obtuvieron el mayor beneficio de la metastasectomía, ofreciendo a los pacientes una mediana de 64 meses para la SG. Eso podría deberse en parte a la mejoría en las técnicas por imágenes (tomografía computada con cortes delgado y tomografía por emisión de positrones), permitiendo que pacientes asintomáticos con compromiso del tracto GI tuvieran un diagnóstico y tratamiento quirúrgico más tempranos.

♦ Limitaciones

Este estudio, aunque comprehensivo, tiene limitaciones. Primero, la intención quirúrgica tuvo que ser recogida de los registros médicos debido a la naturaleza retrospectiva del estudio. Asimismo, no estuvieron disponibles los datos completos sobre los regímenes inmunoterápicos específicos administrados a los pacientes. No obstante, dado que este estudio utilizó datos de una base de datos de un centro terciario de referencia para el melanoma, la mayoría de los pacientes durante la era moderna del tratamiento sistémico fueron evaluados y tratados con la terapia moderna.

Los pacientes fueron tratados de acuerdo con la preferencia del médico y las decisiones de tratamiento no se basaron en protocolos específicos. Como resultado de ello, los pacientes dentro de la cohorte de este trabajo fueron probablemente seleccionados cuidadosamente. Por ejemplo, el abordaje institucional ha sido una resección agresiva en los pacientes más jóvenes resultando en prolongados intervalos libres de enfermedad desde el diagnóstico hasta la aparición de metástasis abdominales.

Dado que los pacientes del estudio recibieron atención durante un período de 40 años, es posible que la sobrevida pudiera haber sido afectada por las mejoras en la tecnología quirúrgica, además de otros elementos que no fue posible capturar. Con el advenimiento y amplio uso de una terapia sistémica inmune dirigida más efectiva, los autores consideran que existe un significativo potencial para un cambio paradigmático en el tratamiento de los pacientes con melanoma en estadio IV con compromiso abdominal.

⇒ Conclusiones

Hasta donde llega el conocimiento de los autores del presente trabajo, esta es la mayor experiencia de una única institución con las metástasis abdominales del melanoma, y ha demostrado que la resección quirúrgica continúa ofreciendo a los pacientes sobrevidas durables a largo plazo, independientemente de los avances en los tratamientos sistémicos. Mediante la aplicación de un abordaje multidisciplinario, la combinación de metastasectomía y terapias sistémicas innovadoras, podría mejorar aún más la respuesta y su durabilidad.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi