► Introducción

Las definiciones de pequeño para la edad gestacional (PEG) son variables; las más utilizadas se refieren a una puntuación Z de peso de nacimiento ≤ -2 desvíos estándar (DE) o a un peso de nacimiento < 10 percentilo en un gráfico específico para edad y sexo. Hay algunas ventajas en el uso de las puntuaciones Z: éstas se calculan en base a la distribución de la población de referencia, son comparables a través de la edad, el sexo y la medida, pueden estudiarse como una variable continua, y pueden cuantificar el estado de crecimiento de los niños fuera de los rangos de percentilos. Sin embargo, la principal limitación de las puntuaciones Z es que no son sencillas de explicar al público y pueden tener un uso limitado en ambientes clínicos [45].

Se considera que los lactantes prematuros PEG en comparación con los adecuados para la edad gestacional (AEG) tienen un riesgo aumentado de complicaciones, incluyendo displasia broncopulmonar (DBP) y alteración del desarrollo neurológico

Se ha reportado una variación considerable en la prevalencia de los lactantes PEG, oscilandodel 5,3% en China al 41,5% enPakistán (lactantes a término), del 1,2% en el norte de África al 3% en el Sudeste Asiático (recién nacidos prematuros) y del 4,6 al 15,3% en toda Europa (todos los lactantes) [19, 30]. Esta variación puede explicarse no sólo por los factores socioambientales y las diferencias poblacionales, sino también por la aplicación de diferentes estándares entre estudios.

El nacimiento de un niño PEG se asocia con varios factores: condiciones maternas (baja estatura, dieta desequilibrada, diversas enfermedades y apnea del sueño), factores socioeconómicos, contaminación ambiental y diferentes condiciones fetales, incluyendo alteración de la absorción enteral de líquido amniótico en la última etapa de la gestación[1, 20, 24, 26, 32, 46].

Se considera que los lactantes prematuros PEG en comparación con los adecuados para la edad gestacional (AEG) tienen un riesgo aumentado de complicaciones, incluyendo displasia broncopulmonar (DBP) y alteración del desarrollo neurológico [6, 8-10,17, 23]. Sin embargo, no está claro si los bebés PEG tienen un riesgo aumentado de síndrome de distrés respiratorio (SDR) [2, 39] y de mortalidad perinatal [15, 44].Considerando que la mayoría de los estudios previos se realizaron en los años 90 y principios de los años 2000, los autores propusieron reportar datos más recientes.

Se considera que los lactantes prematuros PEG en comparación con los adecuados para la edad gestacional (AEG) tienen un riesgo aumentado de complicaciones, incluyendo displasia broncopulmonar (DBP) y alteración del desarrollo neurológico

El objetivo de este estudio fue caracterizar los resultados clínicos (particularmente los resultados respiratorios y de mortalidad) de los lactantes prematuros PEG atendidos en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN) de la institución de los autores.

► Materiales y métodos

Se analizaron retrospectivamente datos recopilados prospectivamente con criterios predefinidos de neonatos prematuros nacidos con <30 semanas de gestación entre 2004 y 2013. Los lactantes con malformaciones mayores, admisión después de las 48 hs de vida y peso al nacer>percentilo 90 (grande para la edad gestacional, GEG), fueron excluidos.

Se recuperaron datos históricos, demográficos y clínicos de la base de datos electrónica de los autores. Se utilizaron percentilos de peso al nacer basados en los estándares publicados [7]. La restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) se definió como la circunferencia abdominal < percentilo 10, con o sin Doppler arterial umbilical anormal (índice de pulsatilidad >percentilo 95, flujo diastólico final ausente o invertido) [41]. Se consideró como administración de esteroides prenatales a la recepción de una dosis completa (dos dosis) o incompleta (una dosis) de un curso de betametasona prenatal entre el parto y los 30 días previos.

Las indicaciones para la administración de surfactante fueron el aumento de la FiO₂ (> 0,30) y la evidencia de SDR. Se consideró la re-administración de surfactante ante la evidencia de requerimientopersistente de oxígeno y necesidad de ventilación mecánica.

El diagnóstico de ductus arterioso persistente (DAP) fue evaluado mediante ecocardiograma, realizado por neonatólogos expertos.

Los criterios de DAP significativo fueron los siguientes:

• DAP > 1 mm/kg (> 1,5 mm en prematuros con peso <1500 g),
• relación aurícula izquierda/aorta > 1,4: 1 y
• flujo diastólico inverso enaorta descendente.

El síndrome de distrés respiratorio (SDR) se definió como la presencia de dificultad respiratoria (cianosis, estertores, retracciones y taquipnea), aumento del requerimiento de oxígeno para mantener una PaO₂> 50 mmHg, y un hallazgo opcional en la radiografía de tórax como apariencia de vidrio esmerilado y broncogramas aéreos en ausencia de evidencia de otras causas de enfermedad respiratoria [35]. Se consideró SDR severo ante la necesidad de administrar una o más dosis de surfactante.

La sepsis se definió como un hemocultivo positivo o hallazgos clínicos y de laboratorio sugestivos que condujeron al tratamiento con antibióticos durante al menos 72 hs. Los criterios clínicos para  sepsis fueron amplios (dificultad respiratoria, taquicardia, apnea recurrente/desaturación/ bradicardia, irritabilidad/letargia, inestabilidad de temperatura, mala perfusión, intolerancia a la alimentación y distensión abdominal).

Los criterios de laboratorio fueron los siguientes:

• aumento de los niveles de proteína C reactiva,
•  Leucocitosis/leucopenia,
• trombocitosis/trombocitopenia,
• hipo/hiperglucemia y aumento de la bilirrubina entre otros.

La DBP se diagnosticó según la definición fisiológica, lactantes recibiendo<30% de oxígeno u oxígeno efectivo> 30% con saturaciones> 96% bajo desafío a aire ambiente; los resultados fueron "no DBP" (si las saturaciones eran > 90% durante el destete y bajo aire ambiental durante 30 min) o "DBP" (saturación <90%) [43].

La retinopatía del prematuro (ROP) severa se definió como ROP estadios 3, 4, o 5 y/o más enfermedad de acuerdo con las clasificaciones internacionales [13]. La enterocolitis necrotizante (ECN) se evaluó de acuerdo con los criterios de Bell [42]. La hemorragia intraventricular se evaluó de acuerdo con De Vries [5].

La gravedad respiratoria también se evaluó con el análisis de la relación SatO₂/FiO₂ en los días 1, 2,3, y 28 de vida, y a las 36 semanas de edad post-menstrual. [12, 18, 25] La SatO₂ se evaluó por oximetría de pulso, la FiO₂ por la fracción de oxígeno inspirado administrado en niños con respiración espontánea o en lactantes con ventilación de apoyo invasiva o no invasiva. La relación se calculó utilizando los valores medianos de cada variable, ya que la distribución de estas variables no fue normal.La Junta de Revisión Institucional local aprobó el estudio.

Los datos se expresaron como media y desviación estándar para los datos numéricos normalmente distribuidos, mediana y rango para los datos numéricos asimétricos, y como frecuencia y porcentaje para los datos categóricos. Se compararon los lactantes PEG con los AEG mediante análisis univariado (prueba de chi cuadrado para los datos categóricos, prueba t, y prueba U de Mann-Whitney para las variables numéricas asimétricas y de distribución normal).

Luego se realizó un análisis de regresión logística para hallar predictores de diferentes resultados clínicos (mortalidad, DBP, y SDR severo con requerimiento de surfactante) incluyendo factores con un valor de p <0,05 en el análisis univariado para evaluar la fuerza de la asociación de cada antecedente/característica clínica de los pacientes con los resultados antes mencionados, ajustados para otros factores incluidos en la regresión.

Se desarrollaron modelos de regresión logística multivariados utilizando selección hacia atrás, eliminando la variable menos significativa seguido de una nueva ejecución del modelo con las variables restantes. Todas las pruebas fueron de dos colas con un valor de p <0,05 considerado como significativo. Se utilizó SPSS versión 19.0(IBM, Chicago, IL, EE.UU.) para realizar las estadísticas.Considerando los estudios previos, para detectar una diferencia del 20% en la prevalencia de DBP entre neonatos prematuros PEG y no-PEG (60 vs. 40%) con una potencia del  80% y un alfa de 0,05, la población debió incluir 58 lactantes PEG y 290 lactantes no PEG.

► Resultados

La población estudiada consistió en 559 lactantes prematuros < 30 semanas de edad gestacionalnacidos consecutivamente. Cuarenta y cuatro de ellos fueron excluidos (22 por malformaciones congénitas, 16 por admisión hospitalaria después de las 48 hs. de vida, y 6 por GEG). Noventa y ocho de 515 (19%) fueron PEG.

No hubo diferencias significativas entre los niños PEG y AEG en el análisis univariado con respecto a: edad gestacional(194 vs. 194 días, p = 0,263), sexo masculino (55,1 vs. 52,4%, p = 0,654), embarazo múltiple (18,6 vs. 20,3%, p = 0,786), recepción de esteroides prenatales (92,7 vs.86,9%, p = 0,107), SDR (92,8 vs. 89,2%, p = 0,516), administración de surfactante (76,5 vs. 66,7%, p = 0,069), DAP (59,4 vs. 57,0%, p = 0,791), sepsis(37,7 vs. 31,4%, p = 0,327), ROP severa (3,8 vs. 2,1%, p = 0,568), ECN estadio 2-3 (3,8 vs. 3,5% p = 0,479), HIV grado 3 - 4 (0 vs. 6,9%, p = 0,191), relación SatO₂/FIO₂ en el día 1 de vida (360 vs. 400, p = 0,375) yrelación SatO₂/FIO₂ en el día 2 de vida (396 vs. 439, p = 0,146).

Se repitió el análisis univariado en la subpoblación de lactantes que habían recibido esteroides prenatales hasta 10 días antes del parto (n = 297), y se halló que los niños PEG (n = 23) en comparación con los niños no PEG (n = 274) presentaron una prevalencia similar de SDR (100 vs. 90,7%, p = 0,288) y DBP (26,1 vs. 22,6%, p = 0,705).

El análisis de regresión logística para predecir mortalidad mostró que sólo una relaciónSatO₂/FiO₂ decreciente en el día 3 se mantuvo significativamente asociada con muerte (odds ratio 1,99, intervalo de confianza del 95% 1,26 - 3,16, p = 0,003, Hosmer-Lemeshow 0,986).

Finalmente se realizó un análisis de subgrupos sobre los recién nacidos con  < 28 semanas de gestación (n = 277 pacientes, 28 PEG). Las diferencias significativas entre lactantes PEG y no PEG fueron las siguientes: menor peso de nacimiento (580 vs. 860 g, p = 0,000), menor prevalencia deDAP (53,6 vs. 73,9, p = 0,023), menor (peor) relaciónSatO₂/FiO₂ a los 3 días(310 vs. 385, p = 0,008), 28 días (317 vs. 383, p = 0,033) y 36 semanas de edad post-menstrual (380 vs. 452, p = 0,008), aumento de la prevalencia de RCIU (65 vs. 9,5%, p = 0,000), pre-eclampsia (69,6 vs. 18,1, p = 0,000), y muerte (53,6 vs 18,5%, p = 0,000).

No hubo diferencias significativas entre los niños PEG y AEG con respecto al sexo masculino, EG, DBP, SDR, prevalencia de lactancia materna, corioamnionitis y sepsis.

El análisis de regresión logística para predecir mortalidad confirmó que sólo una relación SatO₂/FiO₂ decreciente en el día 3 se mantuvo significativamente asociada con muerte (odds ratio 1,02, IC 95% 1,01 - 1,04, p = 0,003,Hosmer-Lemeshow 0,985).

El análisis de regresión logística para predicción de DBP (Hosmer-Lemeshow 0,986) demostró que el peso de nacimiento decreciente (odds ratio 1,003, IC 95% 1,001-1,005, p = 0,001), la disminución de la relación SatO₂/FiO₂ en el día 3 (OR 1,008, IC 95%, 1,004 - 1,012, p = 0,000), y la sepsis (OR 2,94, IC 95%  1,56-5,56, P = 0,001) fueron factores significativos. El análisis de regresión logística para predicción de SDR grave (Hosmer-Lemeshow 0,722) mostró que la disminución de la edad gestacional (OR 1,08, IC 95% 1,02-1,14, p = 0,007) y el DAP (OR 2,90, IC 95% 1,39-6,06, p = 0,005) fueron factores significativos.

► Discusión

En esta cohorte de neonatos prematuros, ser PEG se asoció significativamente con mayores probabilidades de DBP, pero no con un aumento del  riesgo de mortalidad o SDR severo.

El análisis univariado mostró que los niños PEG tuvieron mayor compromiso respiratorio temprano y persistente, mayor mortalidad y mayor prevalencia de DBP en comparación con los niños prematuros AEG. Sin embargo, el análisis de regresión logística mostró que los bebés PEG sólo tuvieron un riesgo aumentado de DBP en comparación con los recién nacidos AEG.

El mayor compromiso respiratorio persistente experimentado por los neonatos PEG desde los primeros días de vida podría ser explicado por diferentes mecanismos, como la respuesta alterada al surfactante exógeno, la alteración del metabolismo del surfactante endógeno (es decir, reducción de la expresión del gen de la proteína tensioactiva) y la restricción irreversible del crecimiento de los pulmones (vías aéreas terminales y unidades de intercambio gaseoso); además, otros factores tales como disfunciones metabólicas, cardiovasculares y endocrinas podrían conducir al desequilibrio inflamatorio y de radicales libres de oxígeno y por lo tanto explicar la susceptibilidad mayor o más severa a la enfermedad pulmonar neonatal. [21, 27, 29]

También otros estudios han sugerido la importancia de los factores de crecimiento angiogénico (tales como VEGF y óxido nítrico), de la disfunción mitocondrial endotelial y de la disminución del pool de células progenitoras endoteliales. [3, 16, 36 ]Otros mecanismos propuestos en la patogénesis de la DBP son la predisposición genética y la baja ingesta enteral de calorías y lípidos en las primeras 2 semanas de vida [4, 40].

Los resultados de los autores están en línea con estudios previos que mostraron que el haber nacido PEG aumentó en por lo menos dos veces el riesgo de DBP. [6, 10, 11, 27, 28, 31, 33] Otros factores conocidos asociados con DBP fueron el grado de inmadurez y la severidad respiratoria en los primeros días de vida [6]. Sin embargo, considerando el subgrupo de recién nacidos extremadamente prematuros nacidos con < 28 semanas EG, ser PEG no aumentó el riesgo de SDR grave, DBP o mortalidad, lo que indica que la prematuridad extrema per se es un fuerte predictor de resultados adversos.

Se planteó la hipótesis de que la baja (1%) incidencia de lactantes GEG podría deberse al hecho de que en la región la mayoría de los niños GEG nacieron en otros hospitales, mientras que la mayoría de los embarazos de alto riesgo se remitieron al centro regional de nivel III de los autores.

Con respecto a otros resultados clínicos de los lactantes PEG, estudios anteriores mostraron resultados contradictorios, especialmente con respecto al riesgo de SDR y de mortalidad [2, 10, 22, 27, 28, 31, 33,39]. La razón principal de estos resultados inconsistentes se relacionó con el uso de cohortes definidas por peso al nacer, más que por edad gestacional, para determinar la morbilidad, las diferencias en los gráficos de crecimiento de referencia utilizados, los puntos de corte de los percentilos/puntuaciones Z seleccionados y las variables de confusión consideradas en los análisis [27, 28].

Desde la década de los setenta, se ha pensado que los fetos con RCIU están expuestos a un ambiente intrauterino desfavorable que provoca una mayor respuesta al estrés conduciendo a una aceleración del crecimiento y la maduración pulmonar, y reduciendo así el riesgo de SDR en lactantes PEG en comparación con los lactantes de crecimiento apropiado.

Estudios más recientes sugieren que las condiciones asociadas con restricción del crecimiento en el útero, como eldesarrollo vascular pulmonar anormal, el aumento de los niveles de cortisol, la reducción o alteración de la liberación de surfactante, la disminución de la respuesta a los glucocorticoides, y el suministro reducido de sustrato pudieron estar relacionadas con los pobresresultados respiratorios entre los lactantes con RCIU [31, 33].

De hecho, se observó que los prematuros nacidos PEG no mostraron un riesgo significativamente mayor de SDR en comparación con aquellos AEG en el análisis de regresión logística incluso si lo hicieron en el análisis univariado. Esto fue aún más evidente cuando se analizó un subgrupo de pacientes que habían recibido esteroides prenatales dentro de los 10 días desde el nacimiento.

Similarmente, con respecto a la mortalidad, el análisis de regresión logística no confirmó el aumento del riesgo de muerte entre los lactantes PEGvisto en el análisis univariado. Estos resultados podrían explicarse por la heterogeneidad de los mecanismos que conducen a la condición de PEG (es decir, factores maternos, fetales, ambientales, y socioeconómicos) con la susceptibilidad variable resultante al distrés respiratorio, como se puntualizó en recientes estudios de asociación [1, 20, 24, 26, 32, 46].

En el presente estudio, el grado de inmadurez y la presencia de pre-eclampsia se asociaron significativamente con SDR grave, confirmando los resultados de otros estudios [14, 22, 34, 37, 38].Se observó que el único predictor de mortalidad fue una disminución de la relación SatO₂/FiO₂en el día 3; los autores especularon que los neonatos prematuros con enfermedad pulmonar más grave fueron aquellos con mayor riesgo de muerte debido a inestabilidad hemodinámica severa, inflamación, y respuesta alterada al surfactante.

Una limitación potencial de este estudio fue su naturaleza retrospectiva. Los puntos fuertes fueron la homogeneidad de los datos, ya que todos los datos provinieron de un único centro terciario donde se utilizaron los mismos criterios y los mismos protocolos, y el manejo de la atención neonatalque no difirió sustancialmente durante el periodo de estudio; además, se limitó la cohorte a los lactantes prematuros más inmaduros ya que estos están en mayor riesgo de SDR y otros resultados neonatales adversos.

En conclusión, ser PEG se asoció significativamente con DBP, pero no con mayor riesgo de mortalidad o SDR. Los lactantes PEG pueden tener un mayor riesgo de DBP debido a múltiples mecanismos fisiopatológicos.

⇒ Comentario
La condición de pequeño para la edad gestacional de un niño se asocia con factores maternos, fetales, socioeconómicos, y de contaminación ambiental, entre otros. Los lactantes prematuros PEG en comparación con los adecuados para la edad gestacional presentan un mayor riesgo de complicaciones, incluyendo displasia broncopulmonar y alteración del desarrollo neurológico.

Con respecto al aumento del riesgo de síndrome de distrés respiratorio y de  mortalidad perinatal los resultados son contradictorios, con asociaciones variables entre estas patologías y la condición de neonato prematuro PEG. Se requieren nuevos estudios que aporten datos actualizados sobre estas asociaciones y que evalúen los mecanismos fisiopatológicos involucrados en su desarrollo en estos pacientes particulares.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol