► Texto principal:

El glaucoma abarca un grupo de patologías complejas y multifactoriales que se caracterizan por la disfunción progresiva y pérdida de células ganglionares retinianas, lo que lleva a pérdida de visión. Es una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes en todo el mundo. Los factores de riesgo más importante son la presión intraocular elevada y la edad avanzada. Sin embargo, se desconocen los mecanismos específicos que hacen que las células ganglionares retinianas se vuelvan más vulnerables con la edad.

Se analizaron células ganglionares retinianas de ratones de 9 meses (en la etapa de glaucoma incipiente, con PIO elevada y cambios moleculares pero sin neurodegeneración; ratones de cuatro meses, en una etapa previa a la PIO elevada y controles sin PIO elevada ni glaucoma. Se pudo observar que los primeros cambios se producen en la mitocondria de las células ganglionares retinianas durante el glaucoma.

Detectamos disminución temprana de metabolitos que son centrales para el metabolismo saludable de la mitocondria y que protegen contra el estrés oxidativo: dinucleotico de nocotinamida y adenina (NAD). La información obtenida indica que las células ganglionares retinianas atraviesan un periodo de estrés mitocondrial y agotamiento metabólico, que potencialmente conduce al metabolismo de ácidos grasos y que incrementa la  generación de radicales libres.

Según lo observado con la disminución por la edad de NAD y glucation en la retina las células ganglionares retinianas hace que sean más vulnerables al daño provocado por la PIO elevada. Por lo tanto, el aumento de los niveles de NAD protegería contra la PIO elevada y los cambios glaucomatosos. El suplemento vitamínico B3 (nicotinamida) ha sido utilizado para corregir problemas del metabolismo de NAD en dos modelos de ratones.

De acuerdo con esto, administramos vitamina B3 a ratones en el agua que beben, lo que evitó la disminución del nivel de NAD hasta los 12 meses de edad. El hecho de que la vitamina B3 no alteró la PIO, sino que protegió contra glaucoma, avala nuestra hipótesis de vulnerabilidad neuronal.

La nicotinamida actuó como protección tanto de forma profiláctica (comenzando a los 6 meses, antes del aumento de la PIO) y como intervención (comenzando a los 9 meses cuando la mayoría de los ojos ya sufrían aumento de la PIO).

La nicotinamida redujo significativamente la incidencia de degeneración del nervio óptico, evitó la pérdida de células ganglionares retinianas y el afinamiento de la capa de fibras nerviosas retiniana, protegiendo la visión. La nicotinamida evitó incluso los primeros signos moleculares de glaucoma y la mayoría de los cambios relacionados con la edad dentro de las células ganglionares retinianas.

Con la intención de reducir la probabilidad de glaucoma, administramos dosis mayores de nicotinamida (2000 mg/kg/día) obteniendo un efecto altamente protector, el 93% de los ojos tratados no tuvieron daño alguno en el nervio óptico. Aunque la nicotinamida mostró un claro efecto neuroprotector (sin afectar la PIO), también logró disminuir el grado de aumento de la PIO.

Esto indica que la nicotinamida puede proteger contra procesos patológicos de la edad en otros tipos de células además de las ganglionares retinianas. Por lo tanto, nicotinamida, una sola molécula, protege contra el incremento de la PIO y la vulnerbilidad neural, podría tener un gran potencial para el tratamiento de glaucoma, pero aún faltan los estudios en seres humanos.

La terapia génica es un método atractivo para evitar temas de falta de cumplimiento con el tratamiento y mejorar la eficacia. En el ojo, la terapia génica ha  sido probada con éxito en  problemas mendelianos poco comunes. Hasta la fecha la terapia génica no ha sido aplicada a patologías humanas complejas.

Mediante la inoculación del gen Nmnat1 (gen que expresa la enzima que metaboliza la nicotinamida en NDA) en ratones, constatamos la eficacia de la terapia génica para prevenir el desarrollo de glaucoma.

► Conclusiones:

Se demostró que el suplemento dietario de vitamina B3 o nicotinamida o la terapia génica Nmnat1 reducen significativamente la vulnerabilidad al glaucoma al mantener saludable la mitocondria y el metabolismo. En combinación con la medicación normalmente utilizada para reducir la PIO, el tratamiento con nicotinamida (y/o terapia génica Nmnat1) podría ser altamente protector contra el glaucoma.

Al proporcionar un nuevo vínculo molecular y metabólico entre la vulnerabilidad neuronal que aumenta con la edad y la neurodegeneración, estos descubrimientos son esenciales para el avance contra el glaucoma y probablemente otras enfermedades asociadas con la edad.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Martín Mocorrea