Introducción
El cólico infantil, o el llanto excesivo de causa desconocida, es una condición de pesada carga que afecta ~1 cada 5 bebés < 3 meses de edad.1 El cólico infantil es comúnmente definido por los criterios de Wessel modificados como la presencia de llanto y/o molestias > 3 horas al día durante = 3 días a la semana.2
Está estrechamente asociado con traumatismo craneal abusivo,3,4 depresión materna,5,6 y cesación prematura de la lactancia materna.7 Aunque se cree que es una condición con auto-resolución, existe evidencia emergente de sus efectos adversos a largo plazo en el comportamiento, el sueño y los resultados de alergia infantil.8,9 A pesar de años de investigación, su etiología sigue siendo difícil de alcanzar, y las opciones de manejo son limitadas.
En la última década, numerosos estudios han demostrado diferencias en la microbiota intestinal entre los bebés con y sin cólicos.10-21 El papel de los probióticos en los cólicos ha sido centro de atención, con un puñado de ensayos controlados aleatorios indicando que el Lactobacillus reuteri DSM17938 sería útil en el manejo del cólico.
Sin embargo, los resultados fueron conflictivos. Tres estudios de bebés amamantados con cólicos demostraron que el probiótico fue efectivo.22-24 Por el contrario, un estudio de niños amamantados y alimentados con fórmula con cólicos, el más grande hasta el momento, concluyó que era ineficaz incluso para aquellos que fueron amamantados.25
Varios meta-análisis recientes han indicado que Lactobacillus reuteri DSM17938 puede ser efectivo en lactantes amamantados con cólicos.26-30 Sin embargo, tales meta-análisis no superan las limitaciones y sesgos de los ensayos individuales debido a que estos generan una mejor estimación individual a través del agrupamiento de las estimaciones de efecto del tratamiento.
Por el contrario, un meta-análisis de datos de participantes individuales (MADPI) agrupa datos crudos de estudios individuales para crear poder suficiente para producir estimaciones más confiables de los efectos del tratamiento, permitir análisis de subgrupos, y proporcionar conclusiones más definitivas. Dado que los efectos probióticos y los mecanismos de acción son específicos de la cepa, este MADPI se restringe a una única cepa del probiótico L. reuteri DSM17398.
Los objetivos de este MADPI fueron determinar si L. reuteri DSM17398 reduce eficazmente el llanto y/o las molestias en los bebés con cólicos cuando se comparan con placebo a los 21 días post-aleatorización y si sus efectos son modificados por 4 características específicas determinadas a priori (tipo de alimentación, exposición a inhibidores de la bomba de protones, exposición a fórmula hipoalergénica para bebés alimentados con fórmula, y dietas maternas de eliminación de productos lácteos para lactantes amamantados).
El cólico infantil es un cuadro definido por los criterios de Wessel modificados como la presencia de llanto y/o molestias > 3 horas al día durante = 3 días a la semana
| Métodos |
Los detalles de la metodología se describen en el protocolo publicado.31 El MADPI se registró mediante el registro prospectivo internacional de revisiones sistemáticas (CRD42014013210) y fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación Humana del Hospital de Niños Royal (34081).
>> Criterios de elegibilidad y métodos de búsqueda
El MADPI incluyó ensayos doble ciego, controlados, aleatorizados y registrados del probiótico L. reuteri DSM17398 vs. placebo, administrados por vía oral a lactantes con la definición de Wessel modificada de cólico infantil según lo registrado en diarios, cuestionarios, o entrevistas parentales. Se incluyeron estudios publicados electrónicamente antes de junio del 2017.
Los resultados informados debían incluir la duración del llanto y/o las molestias de los niños. Se excluyeron los estudios en los cuales los investigadores evaluaron L. reuteri ATCC 55730, la cepa madre de L. reuteri DSM 17938.
Los estudios se identificaron a través de la búsqueda en bases de datos electrónicas utilizando términos médicos de referencia32 y palabras clave con limitación a todos los bebés (desde el nacimiento hasta los 23 meses de edad): (1) los términos médicos de referencia incluyeron "Cólico o llanto o estado de ánimo irritable, y probióticos o L. reuteri"; (2) las palabras clave incluyeron "cólico* o llanto* o irritabilidad*, y probiótico* o lactobacillus reut*".
Los autores buscaron en PubMed (de 1966 a diciembre de 2014), Medline (Ovid, de 1946 a diciembre de 2014), Embase (Ovid, de 1980 a diciembre de 2014), el Índice Acumulativo de Enfermería y La Literatura de Salud Aliada (de 1980 a diciembre de 2014), la Base de Datos de Resúmenes de Revisiones de Efectos (de 1994 hasta diciembre de 2014), el Registro Central de Ensayos Controlados Cochrane (www.thecochranelibrary.com; durante diciembre de 2014), resúmenes electrónicos de reuniones de las Sociedades Académicas Pediátricas, listas de referencias de artículos, y búsquedas en internet para artículos no revisados ??por pares.
La búsqueda en PubMed se realizó utilizando palabras clave solo para recuperar publicaciones y artículos no indexados en Medline. La estrategia de búsqueda en Medline fue adaptada para el uso en otras bases de datos. También se buscaron ensayos en curso a través de los registros de ensayos clínicos (Meta Registro de Ensayos Controlados; ver http://www.isrctn.com/page/mrct, https://ensayos clínicos.gov, http://www.quien.int/ictrp/en/, y www.bioportfolio.com).
Se evaluó el riesgo de sesgo para cada estudio utilizando los criterios descriptos por Cochrane. También se evaluó el sesgo de publicación mediante la identificación de ensayos registrados que no fueron publicados y a través del análisis de gráficos en embudo.
Todos los autores de los ensayos elegibles fueron contactados inicialmente por correo electrónico y luego por teleconferencia, y participaron en junio de 2014 de la Reunión de la Asociación Científica Internacional para Probióticos y Prebióticos (ACIPP) en Aberdeen, Reino Unido. Los equipos de coordinación de proyecto y gestión de datos (V.S., M.C., F.D. y D.T.) se contactaron regularmente por correo electrónico y teleconferencia durante todo el periodo 2014-2016.
Mediante correo electrónico, el estadístico F.D. se comunicó con los autores participantes y recolectó datos en un único y seguro sistema electrónico de base de datos. Los estadísticos F.D. y D.T. inspeccionaron independientemente los datos con respecto al rango, consistencia interna y elementos faltantes comprobándolos contra los informes publicados. Los autores volvieron a encontrarse en la reunión de la ACIPP de 2016 en Turku, Finlandia, para finalizar los resultados.
>> Resultados principales
Como se describió en el protocolo, los resultados primarios del MADPI fueron la duración del llanto y/o molestia infantil (minutos por día) y el éxito del tratamiento, que se definió como una reducción = 50% del tiempo de llanto y/o molestia al inicio y a los 21 días después de la intervención.
Los resultados secundarios fueron la duración del llanto y/o molestia infantil (minutos por día) y el éxito del tratamiento a los 7 y 14 días después de la intervención. La duración del llanto y/o molestia infantil (minutos por día) estuvo disponible para todos los estudios incluidos al inicio y a los 7, 14 y 21 días después de la intervención.
>> Cálculo del tamaño de la muestra
Como se detalló en el protocolo del MADPI, se estimó que ~ 120 lactantes por grupo de tratamiento serían suficientes para detectar una diferencia media en los grupos de tratamiento de 80 minutos por día (potencia = 0,80; a-2 colas = 0,005), además de proporcionar una potencia del 80% para detectar una diferencia de 20 puntos porcentuales (a-2 colas = 0,05) en las tasas de éxito del tratamiento.31
>> Análisis estadístico
Los análisis fueron conducidos por 2 estadísticos independientes (F.D. y D.T.). Los datos de participantes individuales de todos los estudios fueron modelados simultáneamente en modelos de regresión de efectos mixtos lineales generalizados multinivel para tener en cuenta el anidamiento de las observaciones dentro de los participantes y de los participantes dentro de los estudios utilizando PROC GLIMMIX en SAS (SAS Institute, Inc, Cary, NC).34
Los modelos fueron especificados con efectos principales fijos y términos de interacción para cada asignación de indicador de tratamiento binario del participante individual (probiótico vs. control) y punto de tiempo del estudio (7, 14 y 21 días) para permitir estimar los efectos del tratamiento específicos por punto de tiempo. Las intercepciones aleatorias de los participantes fueron utilizadas para considerar una correlación intra-participante residual.
Se especificaron opciones estándar de enlace y funciones de varianza de acuerdo al tipo de resultado, con modelos lineales normales utilizados para estimar las diferencias entre los brazos en los cambios medios ajustados de la duración del llanto y las diferencias de proporción ajustada en el éxito del tratamiento (para utilizar en el cálculo de los números necesarios a tratar), y se utilizaron modelos logarítmicos de Poisson para estimar las relaciones ajustadas de incidencia de éxito del tratamiento.
Se estimaron los desvíos estándar (DE) para los intervalos de confianza (IC) y las estadísticas de prueba se basaron en estimadores sándwich robustos empíricos con corrección de pequeña muestra.35
De los 4 modificadores de efecto candidatos seleccionados a priori para los análisis de subgrupo, solo el tipo de alimentación estuvo disponible con suficiente integridad para examinar la heterogeneidad. En base a los datos disponibles, el tipo de alimentación se clasificó como lactancia exclusiva o predominante vs. alimentación con fórmula.
Este último grupo provino exclusivamente del estudio australiano. La heterogeneidad de los efectos del tratamiento fue formalmente evaluada mediante modelos de regresión con términos de interacción para el indicador de tratamiento binario con el modificador de efecto candidato, y llevando a cabo una hipótesis formal de prueba (con un umbral de significación estadística restablecido a 0,10 para ayudar a compensar el bajo poder estadístico asociado con las condiciones de interacción de la prueba).
Los factores de confusión identificaron a priori la inclusión de (1) una historia familiar de atopía, (2) el tipo de parto (vaginal vs. cesárea), y (3) la edad al momento del enrolamiento.
Todos los estudios incluidos excluyeron a los bebés con antecedentes de uso de antibióticos, eliminando la necesidad de usar esta variable como una covariable. Los autores analizaron por intención de tratar, específicamente, que el término de tratamiento binario se correspondiera con el tratamiento asignado.
| Resultados |
La búsqueda arrojó 282 resúmenes, de los cuales 194 fueron revisados ??después de remover los duplicados, y 17 artículos de texto completo fueron evaluados para su elegibilidad. Cuatro ensayos controlados aleatorios doble ciego incluyendo 345 lactantes con cólicos (174 con probióticos y 171 con placebo) cumplieron los criterios de elegibilidad y fueron incluidos en este MADPI. Los 4 estudios proporcionaron datos de participantes individuales.
Al evaluar el sesgo de publicación, los autores identificaron solo 1 ensayo registrado potencialmente elegible (NCT01855269) que se completó pero no se publicó. Se realizó un análisis de gráfico en embudo, y los datos de los 4 estudios aparecieron simétricos, sugiriendo que el sesgo de publicación era poco probable (datos no mostrados). Sin embargo, con < 10 estudios, la utilidad de los gráficos en embudo para revelar patrones fue limitada.36
El informe selectivo de los resultados no fue una preocupación ya que los autores verificaron que los resultados de estudio analizados fueran debidamente enumerados en el registro del ensayo relevante y su resultado se basó en una medida estándar única y ampliamente utilizada: la duración del llanto y/o las molestias.
Los 4 ensayos incluyeron bebés amamantados con cólicos; solo 1 ensayo incluyó lactantes alimentados con fórmula con cólicos.25 En el ensayo italiano, todas las madres de los bebés amamantados estaban con una dieta de eliminación de lácteos.22
Todos los estudios informaron la ausencia de eventos adversos. Dentro de cada ensayo, no hubo diferencias entre los grupos de tratamiento en las variables de referencia, y todos los datos suministrados por los autores se emparejaron precisamente con los resultados publicados en sus artículos individuales.
Los 4 ensayos recolectaron datos sobre la duración del llanto y/o molestia infantil, el método de alimentación, la edad de enrolamiento y el sexo, y los 4 estudios excluyeron a los bebés que utilizaban antibióticos.
Dos estudios utilizaron diarios, en los que los padres estimaron la duración del llanto de sus bebés hasta el final del día,22,23 mientras que 2 estudios utilizaron el Diario del Día del Bebé,33 que registra la duración del llanto y las molestias cada 5 minutos, con las madres llenando sus diarios cada pocas horas.24,25
Tres de los 4 ensayos tenían datos disponibles sobre el tipo de parto (vaginal vs. cesárea) y los antecedentes familiares de atopía; 1 estudio reportó estas variables pero no tenía datos disponibles de los participantes individuales. Un estudio fue patrocinado o financiado por la industria.22
Se mostraron las duraciones medias actuales del llanto y/o las molestias por grupo de tratamiento al inicio y a los días 7, 14 y 21. La duración del llanto y/o molestias se redujo tanto en el grupo con probióticos como en el grupo placebo, pero fue significativamente más corta en el grupo con probióticos en todos los puntos de tiempo del seguimiento (P < 0,05).
Se representó la diferencia media ajustada entre brazos (probióticos vs. placebo) en los cambios en la duración del llanto y/o las molestias desde el inicio hasta cada uno de los 3 puntos de tiempo de seguimiento.
El grupo con probióticos experimentó una reducción significativamente mayor en la duración del llanto y/o las molestias a los 7 y 21 días que el grupo placebo (la diferencia media en el cambio desde el inicio entre los grupos fue de -21,0 [IC 95%: -42,0 a -0,05] minutos por día al día 7 y de -25,4 [IC 95%: -47,3 a -3,5] minutos por día al día 21).
Además, el grupo con probióticos tuvo una probabilidad casi dos veces mayor que el grupo placebo de experimentar el éxito del tratamiento en todos los puntos de tiempo (las relaciones de incidencia ajustada fueron de 2,08 [IC 95%: 1,26 a 3,42], 1,98 [IC 95%: 1,46 a 2,70], y 1,71 [IC 95%: 1,35 a 2,15] para los días 7, 14 y 21, respectivamente).
Se observó un efecto positivo más dramático en los niños amamantados y no fue visto en absoluto en los bebés alimentados con fórmula. Para los niños con cólicos que fueron amamantados, la reducción de la duración del llanto y/o las molestias en el grupo con probióticos desde el inicio fue de 46 minutos por día más que en el grupo placebo (la diferencia media ajustada en el cambio desde el inicio fue de -46,4 [IC 95%: -67,2 a -25,5]) al día 21.
Este efecto beneficioso fue estadísticamente significativo en los días 7 y 14 también. Para los bebés amamantados con cólicos, el grupo con probióticos fue 2 a 3 veces más tendiente que el grupo placebo a experimentar un éxito del tratamiento (las tasas de incidencia ajustadas fueron de 3,03 [IC 95%: 1,68 a 5,48], 2,27 [IC 95%: 1,63 a 3,15], y 2,07 [IC 95%: 1,60 a 2,68,] en los días 7, 14 y 21, respectivamente).
El número necesario a tratar (NNT) para el éxito al día 21 en los bebés amamantados fue de 2,6 (IC 95%: 2,0 a 3,6). Esto está en contraste con los bebés alimentados con fórmula (n = 78), con el grupo con probióticos experimentando una menor reducción en el llanto y/o molestias en comparación con el grupo placebo en todos los puntos de tiempo y con menor probabilidad de experimentar un éxito del tratamiento.
| Discusión |
Este es el primer MADPI y el método más definitivo para evaluar la efectividad de L. reuteri DSM17938 en el manejo de los lactantes con cólicos. Los datos agrupados sugieren que L. reuteri DSM17938 reduce eficazmente el llanto y/o las molestias en bebés amamantados con cólicos.
Aunque los resultados de este estudio ayudan a aclarar el debate sobre la utilidad de L. reuteri DSM 17938 en la mejora de los síntomas de los cólicos en niños amamantados, su papel en los lactantes alimentados con fórmula con cólicos necesita más aclaración.
Este estudio tiene muchas fortalezas. Su principal fortaleza es su gran tamaño de muestra a partir de la agrupación de datos de estudios existentes, lo que proporciona poder suficiente para detectar los efectos del tratamiento y las diferencias entre subgrupos.
Todos los estudios incluidos fueron ensayos aleatorizados doble ciego controlados con placebo de alta calidad. Los estudios de baja calidad fueron excluidos, como el estudio del 2015 de Mi y col.37, que fue simple ciego, y los estudios de Ashraf y col.38 del 2015 y el de Martinelli y col.39 del 2017, que no fueron cegados.
Los grupos de intervención en todos los 4 estudios recibieron el mismo probiótico (L. reuteri DSM17398), fabricado por la misma compañía (BioGaia, Estocolmo, Suecia), y en la misma dosis (0,2 × 108 unidades formadoras de colonias por gota, 5 gotas por vía oral por día), con todos los grupos control recibiendo el mismo placebo (maltodextrina en suspensión oleosa).
Los 4 estudios incluidos recogieron la misma medida de resultado primario de la duración del llanto y/o las molestias de los niños así como medidas de importantes factores de confusión potenciales.
Se identificaron los factores de confusión a priori y se pudieron ajustar en los análisis. Los análisis por intención de tratar fueron conducidos por estadísticos independientes de los 4 ensayos incluidos para eliminar el sesgo. Los autores fueron capaces de analizar los resultados teniendo en cuenta los cambios en los lactantes, ajustando las diferencias entre los lactantes, como la edad infantil. Además, el MADPI está actualizado.
Los autores están en conocimiento de un solo ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo no publicado de los Estados Unidos que es pequeño y centrado en la seguridad y los biomarcadores más que en la eficacia (n = 20, lactantes amamantados con cólicos, comunicación personal con J.M.R).13 Añadir este ensayo al MADPI es poco probable que cambiara las conclusiones del estudio. Los resultados del MADPI aún no han arrojado conclusiones más definitivas para el rol de L. reuteri DSM17938 en los niños amamantados con cólicos.
Sin embargo, hay varias limitaciones para el estudio. Primero, se incluyeron estudios con diferentes métodos para definir el cólico infantil y medir los resultados. Dos estudios utilizaron un diario no validado involucrando el recuerdo de la duración del llanto infantil al final del día,22,23 mientras que 2 estudios utilizaron el Diario del Día del Bebé,33 que es una medida validada del llanto infantil e implica menos grado de sesgo de recuerdo, con el llenado por las madres cada pocas horas a lo largo el día.24,25
Los últimos 2 estudios incluyeron las molestias, definidas como un estado de transición caracterizado por vocalizaciones intermitentes y actividad motora menos intensa y no rítmica40,41 en sus medidas de resultado, mientras que los primeros 2 estudios no.
El estudio australiano fue un ensayo pragmático para reflejar una situación más de la vida real, incluyendo a lactantes con medicamentos antirreflujo y fórmulas hipoalergénicas y probióticas y/o prebióticas,25 mientras que los otros estudios fueron ensayos explicativos con estrictos criterios de inclusión.22-24
En segundo lugar, los autores no pudieron hacer conclusiones definitivas con respecto a la efectividad del probiótico para bebés alimentados con fórmula con cólicos porque solo 1 estudio incluyó un número limitado de lactantes alimentados con fórmula.
Tercero, no fueron capaces de determinar si los efectos de los probióticos difirieron de acuerdo a la exposición a inhibidores de la bomba de protones (IBP), exposición a fórmulas hipoalergénicas, o a dietas maternas de eliminación de lácteos porque esa información no estuvo disponible para todos los estudios.
Por el mismo motivo, los autores no fueron capaces de informar sobre los resultados secundarios, como la duración del sueño infantil, el informe parental del éxito del tratamiento, la depresión materna, la calidad de vida, el funcionamiento familiar, los efectos adversos, la colonización de las heces o los niveles de calprotectina fecal.
Los resultados de este estudio son más definitivos que (y de acuerdo con) meta-análisis previos publicados sobre este tema.27,28,42 Los diferentes efectos de L. reuteri DSM17938 en los niños amamantados en comparación con los alimentados con fórmula con cólicos son interesantes y dignos de mayor investigación.
Los bebés amamantados y alimentados con fórmula tienen diferentes composiciones de microbiota intestinal, con las Bifidobacterias dominando en los niños amamantados, mientras que los bebés alimentados con fórmula tienen una microbiota intestinal más diversa.43,44
La composición única de la leche materna o posiblemente los efectos directos de los microbios u oligosacáridos en la leche materna pueden contribuir a estas diferencias.43,45,46 También es posible que los ingredientes particulares de la fórmula puedan negar los efectos del probiótico. Sin embargo, el tipo de alimentación no ha demostrado que afecte la aparición de los cólicos infantiles.1,47
Como nota, el ensayo australiano incluyó 99 lactantes alimentados con fórmula, de los cuales ~ 33% estaban con fórmulas conteniendo probióticos sin L. reuteri DSM17938, el 17% estaban con fórmulas conteniendo prebióticos (datos no publicados), y 15% con fórmulas hipoalergénicas sin síntomas clínicos sugestivos de alergia a la proteína de la leche de vaca. Además, ~30% estaban con IBPs, que se sabe son ineficaces para el llanto del lactante.
Es posible que los IBPs, los probióticos concurrentes, o los prebióticos puedan alterar el microbioma intestinal y por lo tanto, afectar la efectividad de L. reuteri; sin embargo, las proporciones de bebés que tomaban estas diferentes fórmulas y los IBPs se distribuyeron por igual entre los grupos con probióticos y placebo y, por lo tanto, es poco probable que contribuyan a resultados negativos. La efectividad de L. reuteri DSM17938 en el cólico infantil parece estar relacionada con la lactancia materna, pero el mecanismo exacto permanece desconocido.
Los análisis comparativos usando técnicas avanzadas de secuenciación de las muestras fecales disponibles recolectadas de los participantes de este MADPI serían útiles para obtener una idea de si las diferencias en la composición de la microbiota pueden jugar un rol.
Hay una necesidad apremiante de ensayos controlados aleatorios más rigurosos de L. reuteri DSM17938 en niños alimentados con fórmula con cólicos. Sin embargo, en la era de la adición generalizada de mezclas probióticas a las fórmulas infantiles estándar, tales ensayos pueden ser difíciles de implementar.
La colaboración formada a través de este MADPI será la plataforma para conducir futuros MADPIs para el manejo de probióticos y la prevención del cólico infantil. La colaboración estará particularmente interesada en conducir un MADPI similar para investigar la efectividad de los probióticos en los bebés alimentados con fórmula con cólicos si tales ensayos se planean o se llevan a cabo.
| Conclusiones |
L. reuteri DSM17938 es efectivo en lactantes amamantados con cólicos y deben ser considerado en este subgrupo de niños con cólicos. La evidencia de la efectividad de los probióticos en los lactantes alimentados con fórmula es limitada.
>> Comentario:
El cólico infantil es un cuadro definido por los criterios de Wessel modificados como la presencia de llanto y/o molestias > 3 horas al día durante = 3 días a la semana. Aunque se cree que es una condición con auto-resolución, existe evidencia sobre sus posibles efectos adversos a largo plazo en el comportamiento, el sueño y los resultados de alergia infantil. Además su etiología sigue siendo difícil de establecer y sus opciones de manejo son limitadas.
Se ha evaluado el uso de los probióticos en lactantes con cólicos, y se ha observado que L. reuteri DSM17938 puede ser efectivo en el control de los síntomas en lactantes amamantados, como en el presente meta-análisis, aunque se desconocen los mecanismos implicados.
Sin embargo, la evidencia es limitada con respecto a su efectividad en lactantes alimentados con fórmula. Se requieren nuevos estudios que aborden estas cuestiones, y que ayuden a aportar posibles soluciones de manejo para este cuadro infantil de frecuente presentación.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol