El hígado es el sitio más común para el cáncer colorrectal (CCR) metastásico. A pesar de los avances en el tratamiento oncológico, la resección de las metástasis es aún la única opción curativa, con tasas de sobrevida a 5 años del 40% al 57% después de la resección de las metástasis hepáticas [1-3].

El uso de quimioterapia neoadyuvante ha incrementado la proporción de pacientes a los que se les puede ofrecer la resección hepática, mientras que los avances en las técnicas quirúrgicas y cuidados perioperatorios ha disminuido la mortalidad a 30 días de la cirugía hepática, desde el 24% en 1970 a menos del 2% en la actualidad [4-6].

Aunque la cirugía laparoscópica para el CCR primario está bien documentada y es ampliamente utilizada [7], la cirugía laparoscópica para las metástasis hepáticas ha tenido una lenta implementación [8]. Estudios previos han sugerido que la resección hepática laparoscópica es oncológicamente equivalente a la resección abierta, pero con ventajas a corto plazo en términos de menos complicaciones y reducción de la estadía y costos hospitalarios totales [9-19].

Un ensayo controlado randomizado de la resección hepática laparoscópica y abierta (Orange II, NCT 00874224) fue suspendido recientemente después de fracasar en el reclutamiento de pacientes [20]. Por lo tanto, las resecciones hepáticas laparoscópicas y abiertas no han sido comparadas nunca en un ensayo controlado y randomizado (ECR).

En el ensayo Oslo de resección hepática laparoscópica versus abierta para metástasis colorrectales (OSLO-COMET), los autores reportaron la tasa de complicaciones a 30 días, márgenes de resección y costo-beneficio en pacientes asignados al azar para ser sometidos a resección hepática abierta o laparoscópica.

• Diseño del ensayo y supervisión

En este ensayo abierto, de superioridad, iniciado por el investigador, de un único centro asistencial, los autores asignaron al azar a pacientes para resección hepática laparoscópica (grupo experimental) o para resección abierta (grupo control). El ensayo fue diseñado por el comité de protocolo y realizado en el Hospital Universitario de Oslo, Noruega. El protocolo del ensayo ha sido publicado previamente [21] y aprobado por el Regional Ethical Committee of South Eastern Norway (REK Sør-Øst B 2011/1285) y la Data Protection Officer del Hospital Universitario de Oslo.

Los datos fueron recolectados por los autores, asistidos por asistentes de investigación que recibieron pago de los fondos del ensayo. Los autores analizaron los datos, escribieron el manuscrito, y avalaron la precisión de los análisis y la fidelidad del ensayo al protocolo. La South Eastern Norway Regional Health Authority financió el ensayo, pero no tuvo ningún rol en el diseño, recolección de datos, análisis de los datos, o escritura del manuscrito (identificación NCT01516710 en Clinicaltrials.gov).

• Pacientes

Los pacientes fueron elegibles para el ensayo si tenían diagnóstico de metástasis hepáticas de CCR que podían ser resecadas radicalmente mediante una resección hepática con preservación del parénquima, definida como una resección menor de 3 segmentos hepáticos consecutivos. Las resecciones múltiples fueron permitidas. Los pacientes con metástasis recidivadas después de una resección hepática previa (abierta o laparoscópica) fueron elegibles, así como los pacientes con metástasis pulmonares o en las suprarrenales resecables.

Los pacientes con otras metástasis extrahepáticas de CCR fueron excluidos, así como los pacientes programados para ablación concomitante, reconstrucción vascular o biliar, o resección sincrónica de un tumor primario. Un equipo multidisciplinario decidió la elegibilidad mediante la evaluación de la historia médica del paciente, tomografía computada (TC) de tórax y abdomen con contraste iodado, y resonancia magnética nuclear del hígado con gadoxetato disódico (Eovist, Bayer HealthCare). Todos los pacientes recibieron información escrita y oral sobre el ensayo, por uno de los investigadores, antes de brindar su consentimiento por escrito.

La secuencia de randomización fue generada con un programa creado específicamente para este ensayo. El programa fue diseñado y operado por el Departamento de Tecnología de la Información del Hospital Universitario de Oslo, y la secuencia de randomización fue archivada en una base de datos segura, accesible sólo por los investigadores.

La asignación de un procedimiento laparoscópico o abierto fue realizada aproximadamente 2 semanas antes de la cirugía. Los participantes no fueron informados del tipo de procedimiento hasta el día de la operación. Los pacientes elegibles fueron asignados al azar en una relación 1:1, para ser sometidos a resección hepática laparoscópica o abierta. No hubo estratificación.

• Procedimientos

Los pacientes recibieron quimioterapia de acuerdo con lo indicado en la reunión del equipo multidisciplinario, adhiriendo a las guías noruegas. Cuando se recomendó la quimioterapia neoadyuvante, la randomización fue realizada después de la evaluación de la respuesta radiológica. La indicación para la quimioterapia adyuvante fue la misma para ambos grupos.

Los pacientes recibieron información preoperatoria relacionada con la cirugía hepática y el ensayo por los investigadores del estudio (A.A.F y V.J.D), estandarizando de esa manera el manejo preoperatorio. Los pacientes siguieron un protocolo perioperatorio de vía rápida, que fue idéntico para ambos grupos. Las operaciones fueron programadas como parte de las listas quirúrgicas rutinarias del departamento, por lo que los cirujanos fueron asignados para las operaciones con base en la disponibilidad del departamento y de la complejidad del procedimiento.

Se suministró a los pacientes una única dosis intravenosa de doxiciclina (400 mg) y metronidazol (1,5 g) antes de comenzar la cirugía. Todas las operaciones fueron efectuadas o supervisadas por cirujanos consultantes especializados en cirugía hepato-pancreato-biliar, diestros en la técnica empleada. Los cirujanos podían cambiar la estrategia desde la resección con conservación del parénquima a la hemihepatectomía o ablación durante la cirugía, a su discreción, de ser necesario.

La técnica quirúrgica fue descrita en el protocolo [21], y la complejidad de los procedimientos fue evaluada usando versiones modificadas del Liver Surgery Complexity Score [22] y del sistema Iwate de puntaje [23]. Las modificaciones fueron realizadas de acuerdo con los autores de cada sistema de puntaje. El puntaje modificado incluyó el puntaje para la resección más compleja, con la adición de 1 punto por cada resección adicional que fuera necesaria.

• Resultado primario

Las complicaciones fueron registradas por un asesor “ciego” que estudió el sistema electrónico de documentación brindado por enfermería. Esos registros no incluyeron información sobre técnicas quirúrgicas, sino que en lugar de ello describían el estado postoperatorio del paciente en 3 reportes diarios. Los registros incluyeron también documentación de las entrevistas telefónicas entre el personal de enfermería y los pacientes, a 1, 8 y 28 días después del egreso.

Las complicaciones postoperatorias fueron registradas como una variable dicotómica (si/no) utilizando el sistema Accordion para calificar y definir [24]. Las complicaciones de Grado 1 son difíciles de registrar consistentemente, y a menudo tienen un impacto mínimo sobre la evolución postoperatoria. Por lo tanto, los autores enmendaron el protocolo para especificar que el resultado primario fue una complicación Grado 2 de Accordion o superior.

• Resultados secundarios

Las complicaciones fueron evaluadas también usando el Comprehensive Complications Index (CCI), que calcula todas las complicaciones que experimenta un paciente, dentro de un índice que va desde 0 a 100 [25]. El puntaje CCI registrado en este estudio, no obstante, fue modificado en comparación con la publicación original, porque las complicaciones de Grado 1 no fueron registradas en el ensayo y, por lo tanto, no fueron añadidas al cálculo del CCI.

Las conversiones a laparoscopía asistida con la mano o laparotomía, incidentes desfavorables intraoperatorios, duración de la cirugía, pérdida de sangre, transfusiones, y detalles sobre el procedimiento, fueron registradas en un formulario en papel. La pérdida de sangre fue documentada directamente por el cirujano principal después de la operación, basado en la cantidad de sangre en el recipiente del aspirador, más un estimado de la sangre en las compresas quirúrgicas. Cuando los pacientes fueron transferidos al hospital derivante para el cuidado postoperatorio, la duración de la estadía hospitalaria registrada incluyó la estadía en ambos hospitales.

Todos los especímenes resecados fueron enviados para evaluación histopatológica y de biobanco. Los márgenes de resección fueron evaluados macroscópicamente y microscópicamente por anatomopatólogos, y la presencia de células tumorales dentro de 1 mm del margen de resección fue definida como una resección R1.

• Seguimiento

Los pacientes fueron vistos ambulatoriamente por 1 de los investigadores a 1 y 4 meses del postoperatorio. Se realizó un examen clínico en ambas visitas y una TC toracoabdominal en la visita del 4º mes postoperatorio.

• Costos

Los costos se estimaron en una perspectiva de atención médica de 4 meses, con foco sobre los costos de las operaciones, costo de la estadía hospitalaria inicial y costos debidos a las complicaciones. El uso de recursos fue cuantificado principalmente usando los registros médicos de los pacientes.

Se realizó un estudio de microcostos para estimar los costos de las operaciones, y se usaron cuestionarios para los pacientes para evaluar el uso de recursos entre el mes y los 4 meses del seguimiento alejado. Los costos fueron estimados sobre la base de valor actual usando el dólar americano de 2014, con la tasa promedio de cambio en 2014 (1 USD = 6,3019 NOK).

• Calidad de vida relacionada con la salud

La calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) fue medida utilizando el formulario de 36 ítems Medical Outcomes Study Short Form (SF-36, versión noruega 2.0), en la línea de base y a los 1 y 4 meses del seguimiento alejado. Se calculó el SF-6D mediante un algoritmo de evaluación del Reino Unido, para estimar la CdVRS de los pacientes [26]. El SF-6D mide la CdVRS sobre una escala anclada en muerte (0) y salud perfecta (1), y está combinado con el tiempo, una medición de los años de vida de los pacientes ajustados por la calidad (AVAC).

• Análisis estadístico

Basado en los datos del departamento, los autores anticiparon una tasa de complicación del 27% en el grupo de cirugía abierta y una reducción potencial estimada del 13% en el grupo de cirugía laparoscópica [1]. Para mostrar esa diferencia o una mayor, con un intervalo de confianza (IC) del 95% y un poder de prueba de superioridad, era necesaria una muestra de 254 pacientes. Se esperó una tasa de abandono del 10% y se planificó incluir a 280 pacientes.

La tasa de complicaciones dentro de los 30 días fue comparada entre los 2 grupos de tratamiento usando una prueba Mid-P de Fisher para asociación. La diferencia entre las probabilidades del grupo de tratamiento de tener una complicación dentro de los 30 días (la diferencia de riesgo) fue estimada con un IC híbrido Newcombe de 95%.

Los resultados intraoperatorios y postoperatorios fueron analizados con una regresión mediana, que brindó un IC de 95% para la diferencia entre las medianas de los 2 grupos de tratamiento y un valor de P para la hipótesis nula de medianas iguales. Se usó una prueba de t de 2 muestras cuando la mediana no fue una medición relevante para comparar los grupos de tratamiento.

Las diferencias de costos fueron testeadas mediante un modelo lineal generalizado con una función de enlace del registro y distribución gama, y se estimó un IC de 95% como percentiles 2,5 y 97,5 usando un proceso de remuestreo con 10.000 repeticiones. Los valores de CdVRS perdidos fueron imputados mediante comparación predictiva de medias utilizando imputaciones múltiples con ecuación encadenada [27].

Las diferencias en la CdVRS y los AVAC fueron estimadas empleando pruebas t. Los AVAC fueron ajustados para las diferencias de base [28]. Se estimó una relación costo-beneficio incremental (RCBI) dividiendo la diferencia de costos por la diferencia de efecto de la cirugía laparoscópica y abierta, y se usó un umbral de disposición de pago de $95.000 [29]. La incertidumbre del RCBI fue estimada mediante remuestreo con 1.000 repeticiones.

De la muestra de remuestreo, aumentando los valores de umbral, se estimó tanto la probabilidad de la cirugía hepática laparoscópica como de la cirugía hepática abierta de ser costo-efectivas (curvas de aceptabilidad de costo-beneficio) y el valor individual esperado de la información perfecta (VEIP) [30]. El VEIP expresa el costo esperado de la incertidumbre, y cuantifica el valor máximo que la sociedad debería estar dispuesta a pagar, para eliminar la incertidumbre relacionada con la adaptación de la nueva tecnología (cirugía hepática laparoscópica), dado el conocimiento actual [31]. No hubo descuento debido a la perspectiva de corto plazo.

Los análisis estadísticos fueron realizados sobre una base de intención modificada de tratamiento [32]. Los pacientes que no fueron sometidos a ningún procedimiento quirúrgico fueron excluidos del análisis. Los análisis estadísticos fueron efectuados usando el programa Stata Statistical Release 14 (StataCorp, 2015, College Station, TX: StataCorp LP).

La duración de la operación, pérdida de sangre, tasa de transfusión, e incidentes intraoperatorios desfavorables, fueron similares en los 2 grupos

Desde el 15 de febrero de 2012 hasta el 28 de enero de 2016, un total de 280 pacientes fue asignado al azar para resección hepática laparoscópica (n = 133) o abierta (n = 147). Durante ese período, 308 pacientes fueron elegibles para la randomización. Un total de 14 pacientes no fue considerado para el ensayo. Cuatro de esos pacientes tenían un cáncer rectal localmente avanzado con metástasis hepáticas sincrónicas, y necesitaron resección hepática después de radioterapia neoadyuvante, pero previa a la cirugía definitiva para el cáncer rectal.

Esos pacientes fueron rápidamente llevados a cirugía hepática por fuera del ensayo. Los restantes 10 pacientes no fueron considerados por razones desconocidas. De los 14 pacientes que no fueron considerados para el ensayo, 8 tuvieron resecciones hepáticas laparoscópicas y 6 resecciones abiertas. En consecuencia, un total de 294 pacientes fue seleccionado para su inclusión.

Al 30º día postoperatorio estuvieron disponibles los datos para todos los pacientes. Los grupos fueron similares con una excepción: más pacientes en el grupo de cirugía laparoscópica habían sido sometidos previamente a resección hepática. Un total de 10 cirujanos consultantes efectuó los procedimientos, de los cuáles 6 realizaron las operaciones laparoscópicas.

El resultado primario, una complicación Grado 2 o mayor de Accordion, fue experimentado por 68 de los 273 pacientes que fueron sometidos a cirugía. En el grupo de cirugía abierta, 44 pacientes (31%) experimentaron una complicación postoperatoria, comparado con 24 pacientes (19%) en el grupo de cirugía laparoscópica, una diferencia de 12 puntos porcentuales (95% IC: 1,67 – 21,8; P = 0,021). El CCI medio fue de 9,3 en el grupo de cirugía abierta, y de 5,2 en el de cirugía laparoscópica (diferencia de 4,1 puntos; 95% IC: 0,6 – 7,5; P = 0,021).

Un paciente en el grupo de cirugía abierta murió en el tercer día postoperatorio. Se trataba de una mujer de 78 años de edad con antecedentes de enfermedad vascular, diabetes y asma. No se encontró la causa cierta de la muerte en el examen post-mortem. Cuatro pacientes requirieron tratamiento en cuidados intensivos, 3 de los cuales pertenecían al grupo de cirugía laparoscópica.

La duración de la operación, pérdida de sangre, tasa de transfusión, e incidentes intraoperatorios desfavorables, fueron similares en los 2 grupos, mientras que la estadía hospitalaria postoperatoria fue significativamente más breve después de la cirugía laparoscópica. Los puntajes de dolor postoperatorio fueron similares en ambos grupos, pero los pacientes con cirugía abierta necesitaron significativamente más equivalentes de morfina.

No hubo diferencia en las tasas de resección R0 o de márgenes de resección positivos entre los grupos. Un total de 2 lesiones fueron pasadas por alto durante las operaciones abiertas y 4 lesiones durante las operaciones laparoscópicas. Esos pacientes fueron sometidos a repetición de la cirugía durante las cuales se resecaron los tumores residuales.

El costo del procedimiento fue significativamente mayor para las resecciones hepáticas laparoscópicas. Los pacientes en el grupo de cirugía laparoscópica, no obstante, tuvieron estadías más cortas en la sala de recuperación y en la unidad de cirugía, y fueron egresados menos frecuentemente al hospital derivante.

Los costos totales fueron iguales entre los grupos. Los pacientes en el grupo de cirugía laparoscópica reportaron una CdVRS significativamente más alta en el seguimiento al mes y al 4º mes, comparados con el grupo de cirugía abierta y, consecuentemente tuvieron AVAC más alto. Con un umbral de $95.000, la laparoscopía fue costo-efectiva (RCBI » $11.000) con una probabilidad del 67% y un VEIP de $665. La incertidumbre fue causada por 4 pacientes complicados y demandantes de recursos. Cuando se excluyó a esos 4 pacientes, la probabilidad del costo-beneficio de la laparoscopía aumentó un 100%.

Este es el primer ECR en comparar la resección hepática laparoscópica y abierta. Se encontró una tasa significativamente más baja de complicaciones a 30 días en el grupo de cirugía laparoscópica comparado con el grupo de cirugía abierta.

En 2 estudios retrospectivos por puntaje de propensión publicados en 2016, Cipriani y col. [10], y Levin y col. [11], reportaron tasas reducidas de complicación, desde el 40% al 23%, y desde el  22% al 13%, respectivamente, similar a los hallazgos del presente ensayo. En el ensayo Orange II incompleto, no se pudo hallar diferencia entre los pacientes asignados al azar a resección de sección hepática abierta o laparoscópica. Ese ensayo, sin embargo, fue detenido prematuramente, debido a la lenta acumulación de pacientes y los resultados deberían ser interpretados con precaución.

Este fue un ensayo de resección de metástasis hepáticas de CCR con preservación de parénquima. Esa técnica apunta a preservar parénquima hepático sano para facilitar las resecciones hepáticas repetidas en caso de recidiva, y reducir el riesgo de falla hepática post hepatectomía. Las técnicas de preservación del parénquima han sido usadas desde principios de la década de 2000 y su seguridad oncológica ha sido validada [33-37]. Se logra un resultado óptimo después de la resección hepática con los márgenes de resección libres [38].

La tasa de márgenes libres de resección en este ensayo no fue significativamente diferente entre los grupos, y fue comparable a los datos de la resección hepática abierta [38]. Se pasó por alto un total de 6 lesiones durante 273 operaciones, 2 durante las operaciones abiertas y 4 durante las operaciones laparoscópicas. Las metástasis hepáticas pequeñas pueden ser difíciles de identificar y los cirujanos hepáticos necesitan tener una comprensión completa de la radiología y la anatomía, y deben tener confianza en el uso de la ecografía intraoperatoria.

En manos experimentadas, la ecografía intraoperatoria puede ser más sensible que la palpación. A pesar de ello, la experiencia de los autores de este ensayo es que las lesiones pequeñas pueden ser pasadas por alto en ocasiones, tanto durante las resecciones con conservación del parénquima como en las hemihepatectomías.

Aunque eso obviamente es un resultado desfavorable de una operación, los pacientes con metástasis hepáticas colorrectales son sometidos a una estrecha vigilancia postoperatoria y, en casos seleccionados, en los que el tumor es muy pequeño y difícil de ubicar, puede elegirse la observación antes que repetir inmediatamente la resección hepática. Sin embargo, en la mayoría de los casos de lesiones pasadas por alto, es razonable efectuar una resección hepática repetida temprana.

Las resecciones hepáticas son difíciles de comparar, porque cada procedimiento debe ser ajustado al paciente. Cuando se comparó la complejidad de los procedimientos, no se hallaron diferencias entre los grupos. No obstante, los sistemas de puntaje para la complejidad de la cirugía hepática no incluyen una cuantificación de las adherencias después de operaciones previas, y especialmente no con respecto a detalles sobre la cirugía hepática previa [22,23].

La cirugía hepática abierta previa ha mostrado que aumenta la complejidad de la resección hepática [39]. En este ensayo, más pacientes en el grupo de cirugía laparoscópica habían sido sometidos previamente a cirugía hepática. Tres de los 4 pacientes que necesitaron tratamiento en cuidados intensivos por complicaciones de Grado 5, habían sido sometidos previamente a cirugía hepática.

Una ventaja teórica de la resección hepática laparoscópica es la reducción de la pérdida de sangre debido a que el aumento de la presión intraabdominal contrarresta el sangrado venoso del hígado [40]. Estudios previos reportaron pérdidas de sangre yendo desde 210 a 700 mL después de la resección hepática abierta, y desde los 127 a los 450 mL después de la resección hepática laparoscópica [10,12,13]. En este ensayo, la pérdida sanguínea se ubicó en el rango más bajo del espectro, sin diferencias entre los grupos.

Una limitación de este estudio es que el protocolo no contiene una instrucción específica para pesar las compresas quirúrgicas y, por lo tanto, la sangre en las mismas pudo haber sido subestimada. Eso afectó principalmente al grupo de cirugía abierta, dado que la mayoría de la pérdida de sangre durante la laparoscopía es recolectada en el recipiente del aspirador.

El diseño de un único centro asistencial es una limitación de este ensayo, y puede afectar la validez externa. Todos los pacientes en South East Norway (población de 3 millones) que necesitaron cirugía hepática fueron tratados en la institución de los autores, limitando el desvío de selección basado en patrones de derivación. El diseño de un único centro permitió una alta estandarización del diagnóstico, selección de pacientes, técnicas quirúrgicas y cuidados postoperatorios.

Dado que la técnica y la curva de aprendizaje son diferentes para la cirugía hepática laparoscópica y la abierta, y puesto que la cirugía abierta ha sido realizada por más tiempo, hubo más cirujanos entrenados para las resecciones abiertas. Para ambas técnicas, se les permitió operar a  los cirujanos después de completar la curva de aprendizaje. Más de 400 resecciones hepáticas laparoscópicas habían sido realizadas en ese centro asistencial antes de comenzar el ensayo. Por lo tanto, debe ser considerado como un ensayo experto y los resultados pueden ser aplicables sólo a otros centros hepatobiliares con gran volumen de pacientes y extensa experiencia laparoscópica.

Un ensayo doble-ciego es el criterio estándar en el diseño del ensayo, pero difícil de realizar en un escenario quirúrgico [41]. En el presente ensayo, el resultado primario fue calificado por un asesor “ciego”, limitando el desvío por el observador en la mayor medida de lo posible. Los pacientes y el personal de la salud no fueron “ciegos” y eso pudo haber introducido un desvío de tratamiento. Se desarrollo un protocolo estricto por vía rápida para la atención perioperatoria para compensar eso. Una estadía postoperatoria de sólo 96 horas en el grupo de cirugía abierta indica un alto grado de adhesión al protocolo de vía rápida.

Otra limitación de este ensayo es que el margen de significación estadística es pequeño. Si se hubieran encontrado sólo 3 complicaciones menos en el grupo abierto, el objetivo final primario hubiera perdido su significación estadística. Eso subraya la necesidad de un seguimiento rígido de los pacientes, porque algunas complicaciones fueron diagnosticadas y tratadas después del egreso hospitalario, y encontradas durante los 30 días del seguimiento.

El aumento del costo del tratamiento médico es una preocupación mundial para los gobiernos y el costo del equipamiento laparoscópico puede perjudicar la transición de las técnicas abiertas a las laparoscópicas. En este ensayo, se halló que la resección hepática laparoscópica fue costo-efectiva, con costos similares pero con AVAC más alto que la resección hepática abierta.

La incertidumbre en relación con la costo-efectividad fue impulsada por el alto costo del tratamiento en cuidados intensivos de 4 pacientes con complicaciones de Grado 5, 3 de los cuales pertenecían al grupo de cirugía laparoscópica. En una comparación de 146 resecciones hepáticas laparoscópicas con 138 resecciones abiertas, Lewin y col. [12], reportaron 4 complicaciones Grado 5 de Accordion en el grupo de cirugía abierta, y 2 en el grupo de cirugía laparoscópica. Los resultados del ensayo en curso Orange II Plus (NCT01441856) darán más información sobre el patrón de las complicaciones después de la cirugía hepática laparoscópica y abierta.

La resección hepática laparoscópica redujo significativamente la tasa de complicaciones postoperatorias, tuvo márgenes de resección comparables, y fue costo-efectiva, comparada con la resección hepática abierta.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi