La primacía de la cirugía en el tratamiento del sarcoma retroperitoneal (SRP) ha sido bien establecida. En ausencia de terapias sistémicas efectivas, la resección quirúrgica representa la única posibilidad de curación.

En la década pasada, se ha abogado en muchos centros asistenciales por un abordaje quirúrgico radical, abordando la resección en bloque del tumor con los órganos o estructuras adheridos, con el objetivo de minimizar la marginalidad y disminuir el riesgo de recidiva local [1,2].

Aunque los resultados oncológicos de la resección extendida han sido reportados [3,4], se presume que tienen un costo de mayor morbilidad operatoria, comparados con los abordajes quirúrgicos más conservadores. No obstante, hay una falta de evidencia para apoyar o refutar esta suposición, para especificar el riesgo de complicaciones postoperatorias, y para clarificar si tienen algún impacto sobre los resultados oncológicos a largo plazo.

El Transatlantic RPS Working Group (TARPSWG) es una colaboración internacional multi-institucional de centros especializados en sarcoma de Europa y América del Norte. La colaboración fue llevada a cabo para generar un conjunto de datos agrupados, de pacientes con SRP primario, como un medio para superar la rareza de esta familia de enfermedades.

En esta experiencia combinada, representando la serie publicada más grande de SRP hasta la fecha, los autores examinaron los patrones de recidiva por subtipo histológico y estrategia de tratamiento [5], validando un nomograma multi-institucional de SRP [6] y evaluando los resultados después de recidiva local y a distancia [7].

En ese último análisis de una serie recolectada de más de 1000 pacientes con SRP tratados en la era moderna, investigaron la morbilidad asociada con la resección quirúrgica radical y su potencial relación con los resultados oncológicos.

Se incluyeron a todos los pacientes consecutivos que fueron sometidos a cirugía por SRP primario localizado, entre enero de 2002 y diciembre de 2011, en algunos de los siguientes centros asistenciales: 1. Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy; 2. Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust, London, United Kingdom; 3. Institut Gustave Roussy, Villejuif, France: 4. Mannheim University Hospital, Mannheim, Germany; 5. Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, The Netherlands; 6. Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center and Institute of Oncology, Warsaw, Poland; 7. Mount Sinai Hospital and Princess Margaret Cancer Center,Toronto, Canada; 8. Brigham and Women’s Hospital and Dana-Farber Cancer Institute, Boston, USA.

Los pacientes con sarcoma de Ewing, rhabdomiosarcoma alveolar/embrionario, fibromatosis desmoide, sarcomas ginecológicos, o tumor estromal gastrointestinal, fueron excluidos.

La completitud de la resección fue clasificada como: macroscópicamente completa (R0/1) o incompleta (R2). Las decisiones relacionadas con la terapia adyuvante/neoadyuvante fueron tomadas a discreción de los oncólogos tratantes, después de una discusión multidisciplinaria.

La quimioterapia fue administrada de acuerdo con los regímenes estándar o dentro del contexto de ensayos clínicos. La radioterapia de haz externo fue aplicada con dosis entre 36 Gy y 65 Gy (mediana de la dosis: 50 Gy), típicamente en el escenario preoperatorio.

Los regímenes de vigilancia incluyeron: examen clínico y tomografía computada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) de tórax/abdomen/pelvis cada 3 o 4 meses por 2 años, seguido por cada 6 meses por 3 años, y luego anualmente.

Los efectos adversos fueron reportados de acuerdo con la clasificación de Clavien-Dindo. Se registraron las complicaciones que requirieron intervención quirúrgica, radiológica o endoscópica (grado 3) y las complicaciones con riesgo de vida (grado 4) dentro de los 30 días de la cirugía, y la muerte (grado 5) hasta los 90 días después de la cirugía. Las asociaciones entre los eventos adversos y las características de los pacientes, del tumor, y los tratamientos, fueron investigadas con análisis univariados y multivariados.

Los objetivos finales oncológicos primarios fueron la sobrevida global (SG), recidiva local (RL) y metástasis a distancia (MD). Las asociaciones entre los eventos adversos y  SG, RL y MD, fueron investigadas con análisis multivariados.

Reconociendo que la resección de algunos órganos o estructuras implica un mayor riesgo de morbilidad que otros, se ideó una puntuación ponderada del órgano resecado, de la siguiente manera: Ponderación 0: glándula suprarrenal, ganglios linfáticos aorto-cava, apéndice, vesícula, ligamento inguinal, epiplón, fascia del psoas, y piel.

Ponderación 1: anexos y/o útero, vejiga, hueso, diafragma, páncreas distal, duodeno o ángulo duodenoyeyunal, nervio femoral/ciático/obturador o raíz lumbar/sacra, arteria ilíaca y/o aorta, vena ilíaca y/o vena cava inferior, riñón, colon izquierdo y/o recto, hígado, pulmón, músculos parietales, pericardio, pared vaginal posterior, próstata (con o sin vesículas seminales), músculo psoas, colon derecho, intestino delgado, bazo, estómago, testículo y/o cordón espermático y/o deferente, y uréter (resección completa o parcial no asociada con nefrectomía).

Ponderación 2: duodenopancreatectomía.

El puntaje ponderado de órganos tuvo la intención de brindar una representación de la morbilidad anticipada más confiable que el simple reporte de los órganos resecados.

Los órganos con ponderación 0 consisten en estructuras resecadas frecuentemente de pasada al momento de una cirugía abdominal mayor, para evitar dificultad en una reoperación posterior, pero que no son parte de la resección en bloque multivisceral por SRP.

Otras estructuras con ponderación 0 reflejan componentes de las resecciones rutinarias por SRP consideradas como que no generan morbilidad o la misma es escasa (epiplón, fascia del psoas). La alta ponderación de la duodenopancreatectomía comparada con otras resecciones refleja la morbilidad aumentada bien establecida de ese procedimiento.

El puntaje ponderado de los órganos brinda estandarización para la comparación de procedimientos entre instituciones, mediante la eliminación en la variabilidad en el número reportado de órganos resecados (por ej., codificación diferente del epiplón como un órgano resecado, o contar dos veces el apéndice como un órgano separado en un espécimen de colectomía derecha).

Se analizaron los patrones de resección en asociación con la morbilidad. Fueron categorizados de acuerdo con la morbilidad presumida ascendente de la siguiente manera: sin órganos resecados o con órganos ponderados como 0; otros (órganos ponderados como 1 o 0 pero no incluidos en las categorías subsiguientes); colon (izquierdo/derecho), riñón ± otros; colon (izquierdo/derecho), riñón, bazo, páncreas ± otros; resección vascular (vena cava inferior o vena ilíaca) ± otros; duodenopancreatectomía ± otros.

Los procedimientos fueron clasificados de acuerdo con el componente de la resección que confería la mayor morbilidad. Por lo tanto, “duodenopancreatectomía ± otros”, o “resección vascular ± otros”, pueden incluir resecciones concomitantes de riñón y colon.

> Análisis estadísticos

Los eventos adversos fueron analizados como una variable dicotómica (Clavien-Dindo ≤ 2 o ≥ 3). Los análisis de regresión logística uni y multivariados fueron realizados para investigar las asociaciones entre los eventos adversos y las características clínico-patológicas, incluyendo: edad al momento del diagnóstico, tamaño del tumor, tiempo operatorio, requerimiento de transfusión, puntaje y patrón de órganos resecados (este último fue alternativamente incluido en el modelo multivariable debido a su asociación), y administración de quimioterapia preoperatoria y radioterapia pre y/o intraoperatoria.

Como fuera previamente reportado, la SG fue definida como el tiempo entre la cirugía y la muerte por cualquier causa; el tiempo fue censado hasta la fecha del último control alejado para los pacientes que aún estaban vivos.

Las curvas de SG fueron estimados utilizando el método de Kaplan-Meier. Las curvas de incidencia cruda acumulada (ICA) de RL y MD se calcularon en un marco de riesgo competitivo. La RL y MD concomitantes fueron incluidas en las curvas ICA de estimación para las MD [5].

Las asociaciones entre eventos adversos y SG, RL y MD fueron investigadas con modelos multivariados de Cox, ajustados por características de los pacientes y de la enfermedad. Se censaron los tiempos de muerte de los pacientes con grado 5 de Clavien-Dindo. Los supuestos de riesgo proporcional fueron verificados usando los residuos escalados de Schoenfeld.

En todos los modelos, el centro asistencial fue modelado como un efecto aleatorio, mientras que la edad del paciente, tamaño del tumor, y puntaje de órganos resecados fueron modelados como variables continuas utilizando splines cúbicos restringidos de 3 nudos [8].

Todas las otras variables (incluyendo la edad en el modelo logístico univariable) fueron modelados como categóricas usando variables ficticias. Los datos faltantes fueron excluidos de los análisis. Los análisis estadísticos fueron realizados con el programa SAS (SAS Institute, Cary, NC) y el R (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria).

Un total de 1007 pacientes fue sometido a resección por SRP primario en 1 de los 8 centros de referencia. La mediana del seguimiento desde el momento de la cirugía fue de 58 meses.

La mediana del tamaño del tumor fue de 20 cm (rango intercuartil [RIC]: 12,9-30,0), y la resección completa se alcanzó en el 95% de los casos. La mediana del número de órganos resecados en bloque con el tumor fue de 2 (RIC: 1-4).

Los órganos más comúnmente resecados fueron: riñón (54,8%) y colon o recto (57,2%), y la combinación de riñón y colon fue la resección multivisceral más común, efectuada en el 41% de los pacientes. La mediana del tiempo operatorio fue de 240 minutos (RIC: 162-331), y hubo una correlación significativa entre el puntaje de órganos resecados y el tiempo operatorio. La mediana de los requerimientos de transfusión fue de 1 unidad de glóbulos rojos empaquetados (RIC: 0-3).

Los efectos adversos postoperatorios severos (grado 3 o superior de Clavien-Dindo) ocurrieron en 165 pacientes (16,4%). Los eventos adversos más comunes fueron: hemorragia/hematoma (2,9%), filtración/fístula anastomótica intestinal (2,6%), y muerte (1,8%). Se requirió reoperación en 106 pacientes (10,5%). La mortalidad acumulada a 30, 60 y 90 días a causa de la cirugía fue de 1,8%, 2,9%, y 4,1%, respectivamente.

En el análisis logístico univariado, la probabilidad de sufrir un evento adverso postoperatorio severo aumentó significativamente con la edad (P = 0,003) y el puntaje de órganos resecados (P =0,042). Para estimar el riesgo de efectos adversos en el anciano, se usó un corte a los 65 años, como fuera definido por la OMS.

La odds ratio (OR) de un evento adverso severo en pacientes de 65 o más años de edad, comparada con aquellos por debajo de los 65 años fue 1,50 (95% intervalo de confianza [IC]: 1,06-2,13; P = 0,031). Se detectó también una asociación significativa entre los eventos adversos severos y el patrón de resección (P = 0,042).

Tres de los patrones de resección estudiados estuvieron asociados con un riesgo aumentado de eventos severos adversos: duodenopancreatectomía, resección vascular, y la combinación de resección de colon, riñón, bazo y páncreas (OR > 1,5).

Los eventos adversos severos fueron independientes del tamaño del tumor (P = 0,354), pero estuvieron correlacionados significativamente con los requerimientos de transfusión (P < 0,001).

La administración de quimioterapia preoperatoria (P = 0,201) o de radioterapia pre y/o intraoperatoria (P = 0,997), no aumentó el riesgo de eventos adversos postoperatorios.

En el análisis multivariable, la edad (P = 0,012), los requerimientos de transfusión (P < 0,001) y el puntaje de órganos resecados (P = 0,007) fueron predictores significativos de eventos adversos severos. En el modelo multivariado alternativo, incluyendo patrones de resección en lugar del puntaje de órganos resecados, el primero no logró significación estadística (P = 0,082).

La SG a 5 y 10 años fue de 68,1% (95% IC: 64,8%-71,5%) y de 46,7% (95% IC: 40,5%-53,8%), respectivamente. La ICA de RL y MD a los 5 años fue 25,9% y 21,0% (95% IC: 23,1%-29,1% y 18,4%-23,8%), respectivamente; y a los 10 años fue del 35,0% y 21,6% (95% IC: 30,5%-40,1% y 19,0%-24,6%), respectivamente.

En los modelos multivariados de Cox, no hubo impacto de los eventos adversos postoperatorios sobre la SG, o sobre las tasas de RL y MD.

El SRP sigue siendo predominantemente una enfermedad quirúrgica. Con pocas terapias sistémicas efectivas y beneficios no comprobados en la sobrevida con la radioterapia, la resección quirúrgica representa la única modalidad terapéutica curativa para el SRP.

En consecuencia, los resultados en el SRP siguen estrechamente correlacionados con la calidad de la cirugía. Se ha demostrado repetidamente que la resección completa es uno de los predictores más importantes para la recidiva local y la sobrevida global en esta enfermedad [9-13].

Los intentos de elevar la calidad de la cirugía han resultado en que muchos centros de sarcoma adopten una política de resección más radical del tumor y de los órganos adyacentes, con mejoras reportadas en los resultados oncológicos [1,3,4,14].

Ese abordaje es descrito en un documento de consenso del TARPSWG, relacionado con el manejo quirúrgico de preferencia del SRP primario [15]. En este estudio, los autores intentaron evaluar la cuestión de si la resección radical conlleva una morbilidad quirúrgica adicional y, de ser así, si ello justifica la mejora en los resultados oncológicos.

En esta serie de 1007 pacientes con SRP primario tratados en centros especializados en sarcoma, se encontró que el 16,4% sufrió una complicación seria después de la cirugía (Clavien-Dindo ≥ 3), que el 10,5% requirió reoperación, y que el 1,8% falleció dentro de los 30 días de la cirugía. Esos resultados se comparan favorablemente con las series históricas de cirugía para el SRP antes de la adopción de la resección radical, en donde la morbilidad iba del 8% al 31% y la mortalidad operatoria temprana del 0% al 7% [12,16-19].

Debería señalarse que la gravedad de las complicaciones postoperatorias no está reportada sistemáticamente en esas series, haciendo difícil la comparación directa con el presente estudio. En esta serie, la mortalidad aumentó del 1,8% a los 30 días, al 4,1% a los 90 días. Aunque las muertes postoperatorias tempranas son atribuibles a eventos adversos, los últimos representan una combinación de morbilidad quirúrgica y recidiva temprana de la enfermedad.

Lahat y col. [20], postularon que la resección radical podría estar justificada para tumores agresivos localmente recurrentes, como el liposarcoma indiferenciado, mientras que la resección marginal podría ser apropiada para el liposarcoma bien diferenciado, más indolente.

En su comparación de las 2 técnicas, la resección marginal se asoció con una mortalidad del 0% y una morbilidad del 15,5%, mientras que la resección radical comprendió una mortalidad del 3,9% y una morbilidad del 35,1%. En la presente serie, la morbilidad de la resección radical se aproximó más cercanamente a la de la resección marginal en esa comparación histórica.

Tseng y col. [21], investigaron la seguridad de la resección radical usando datos del American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program (ACS-NSQIP). En ese estudio, que no se limitó a centros especializados en sarcoma, el 63% de los pacientes fue sometido a resección marginal y el 31% tuvo un solo órgano resecado con el tumor, dejando sólo un 6% de pacientes sometidos a una verdadera resección multivisceral.

Los resultados de toda la cohorte revelaron una mortalidad del 1,3%, 26% de morbilidad, y 11,5% de morbilidad severa, sin diferencia entre los pacientes sometidos a resección marginal y aquellos que tuvieron una resección radical.

La presente serie de pacientes sometidos a resección radical demostró una morbilidad más baja y una mortalidad comprable con la experiencia reportada en el ACS-NSQIP de resecciones predominantemente marginales.

La experiencia franco-italiana combinada de resección radical reportó una mortalidad del 3%, 18% de morbilidad mayor y una tasa de reoperación del 12% [4]. Smith y col. [13], reportaron una experiencia de 10 años con la resección radical en donde la mortalidad a los 30, 60 y 90 días fue de 1,4%, 1,9% y 3,0%, respectivamente. Los eventos adversos severos (Clavien-Dindo ≥ 3) ocurrieron en el 9% de los pacientes y el 7,5% requirió reoperación. Esos resultados se aproximan cercanamente a los hallazgos del presente estudio colaborativo más extenso.

En comparación con la bibliografía existente, los resultados de este estudio indican que no hay una morbilidad o mortalidad adicional asociada con la resección extendida del SRP, sino más bien que los resultados quirúrgicos a corto plazo son comparables y, en algunos casos mejores, que las series históricas y contemporáneas de resecciones menos radicales.

Aunque los avances en la técnica quirúrgica y cuidados perioperatorios pueden ser parcialmente responsables por esos resultados mejorados, la mayoría de la bibliografía descrita más arriba ha sido publicada dentro de la última década y, por lo tanto, es representativa de la era moderna. Una explicación más probable radica en el hecho de que la presente serie de pacientes fue tratada en centros de referencia de sarcoma con extensa experiencia en el manejo quirúrgico del SRP.

En la presente serie se halló que la edad, requerimientos de transfusión y puntaje de órganos resecados, fueron predictores significativos de eventos adversos postoperatorios severos. Los pacientes añosos (≥ 65 años) tuvieron un riesgo 1,5 veces mayor de eventos severos adversos comparados con los pacientes más jóvenes.

Esto debería matizar la discusión preoperatoria, pero no representa un riesgo prohibitivo y, de hecho, presta apoyo a un manejo quirúrgico agresivo para los pacientes añosos. La asociación de transfusión de sangre con complicaciones postoperatorias es indudablemente multifactorial.

La transfusión intraoperatoria y postoperatoria temprana puede ser un indicador de un procedimiento técnicamente desafiante, con un mayor riesgo de eventos adversos no relacionados con la pérdida de sangre en sí misma. Alternativamente, los requerimientos para una transfusión pueden resultar de una hemorragia mayor, en donde la hipotensión asociada y el desarrollo de hematomas, predispone a otros eventos adversos.

Como podría esperarse, la morbilidad aumenta con la complejidad de la operación, como se ha visto en la asociación del puntaje ponderado de órganos con los eventos adversos severos, así como las resecciones con el riesgo más alto, incluyendo aquellas que involucran pancreatectomía y esplenectomía, resección vascular mayor, y duodenopancreatectomía. Esto en concordante con Bonvalot y col. [4], quienes identificaron en una pequeña cohorte de pacientes un umbral de 3 órganos como el punto por encima del cual los eventos adversos severos eran más probables.

Dado que las resecciones ya descritas con el riesgo más alto representan sólo el 21% de la presente serie, la mayoría de los patrones de resección radical fueron, de hecho, equivalentes en términos de riesgo quirúrgico. Las resecciones conocidas como que conllevan la mayor morbilidad deben llevarse a cabo solo después de una consideración cuidadosa de los riesgos relativos involucrados para alcanzar el control local, en el contexto de la extensión total del tumor y la biología anticipada de la enfermedad [22].

Importantemente, el tratamiento preoperatorio con quimio o radioterapia no aumenta el riesgo quirúrgico. El ensayo EORTC STRASS que está actualmente en curso, arrojará más luz sobre el impacto específico de la radiación neoadyuvante sobre la morbilidad operatoria, en un escenario controlado y randomizado [23]. Se ha realizado el segundo análisis interino de seguridad y no mostró ningún incremento en la morbilidad asociada con la radioterapia preoperatoria [24].

Este es el primer estudio que investiga el impacto potencial de las complicaciones postoperatorias sobre los resultados oncológicos a largo plazo. En esta cohorte de pacientes, no se encontró asociación entre la morbilidad quirúrgica y el fracaso local o sistémico, o la SG. Por lo tanto, aunque evitar la morbilidad quirúrgica es de gran importancia para la perspectiva de calidad de vida del paciente, los autores aseguran que no hay una penalidad oncológica por las complicaciones postoperatorias.

Los autores han reportado previamente datos sobre la SG, RL/MD de esta extensa experiencia internacional sobre SRP, sugiriendo que el tratamiento del SRP por equipos especializados multidisciplinarios, se asocia con mejores resultados oncológicos.

Aunque sujetos a todas las limitaciones de un estudio retrospectivo, los autores pueden confirmar en la actualidad la seguridad de un abordaje quirúrgico radical, cuando se lleva a cabo dentro del contexto de un centro especializado en sarcoma.

Dado que la cirugía sigue siendo el principal tratamiento con intención de curar para el SRP, y que frecuentemente se requiere una resección multivisceral, la derivación de esos pacientes a centros especializados en fuertemente recomendada.