Los sarcomas de tejidos blandos son tumores malignos de origen mesenquimático que se encuentran más frecuentemente en las extremidades o dentro del abdomen. Los sarcomas mediastinales primarios, en contraste, son raros, representando aproximadamente el 1% de todos los sarcomas de tejidos blandos [1]. La variedad de los tipos de tejidos dentro del mediastino resulta en una gran heterogeneidad de potenciales tumores en esa localización [2,3].

Dado que el comportamiento y pronóstico del sarcoma pueden depender mucho de la histología subyacente, los médicos han tenido problemas para definir la estrategia de tratamiento óptima para esta enfermedad. La variabilidad resultante en el tratamiento de los sarcomas mediastinales ha resultado en un fracaso para mejorar significativamente las tasas de supervivencia con esta enfermedad.

La rareza y variedad del sarcoma mediastinal ha limitado también la investigación comprehensiva y la evaluación comparativa de las estrategias de tratamiento y de los resultados. La bibliografía actual está limitada a estudios de instituciones únicas y a pequeñas series de casos de sarcoma mediastinal; o grandes estudios de sarcoma en cualquier localización, tumores mediastinales de cualquier histología, y subgrupos histológicos específicos de sarcomas.

No obstante, debido a que el sarcoma mediastínico es un pequeño subconjunto de todos los sarcomas, los hallazgos en esos grandes estudios pueden no ser precisos para los tumores mediastinales, que son únicos en términos de su subtipo histológico y asociaciones anatómicas con vasos mayores y órganos vitales.

Aunque la utilidad de la resección completa queda clara en estudios previos, el rol de la terapia adyuvante es aun debatido. El objetivo de este trabajo fue describir las características clinicopatológicas, estrategias de tratamiento y resultados de sobrevida global para una cohorte multi-institucional contemporánea de pacientes con diagnóstico      de sarcoma mediastinal primario en los EEUU.

El sarcoma mediastinal abarca un rango de tipos histológicos tumorales, todos los cuales son cánceres raros

> Origen de los datos

Los datos fueron obtenidos de la National Cancer Database (NCDB), un programa en conjunto del American College of Surgeons y la American Cancer Society. La NCDB es el registro de cáncer más grande en el mundo y se estima que captura el 70% de todos los diagnósticos nuevos de cáncer en los EEUU y Puerto Rico [4].

Los datos son recolectados por registradores certificados en patología tumoral que son sometidos a un extenso entrenamiento y auditados, para asegurar la certeza de la base de datos. La identidad de los pacientes y del hospital está protegida y no incluida en el archivo de uso del participante (AUP).

Los datos liberados en el AUP cumplen con los requerimientos de privacidad de la Health Information Portability and Accountability Act. La junta de revisión institucional de la Northwestern University determinó que este estudio estaba exento dado el uso de datos desidentificados, públicamente disponibles.

> Población

Se buscó en la NCDB para identificar todos los casos de sarcoma mediastinal diagnosticados en los EEUU, desde el 1 de enero de 2004 hasta el 31 de diciembre de 2012. Se incluyó a pacientes de todas las edades. Se incluyó la primera ocurrencia de un sarcoma maligno primario según los términos de codificación de la International Classification of Disease for Oncology, 3th edition (ICD-O-3).

Los tumores malignos fueron identificados por un código ICD-O-3 de Conducta Invasiva, en conjunto con el código histológico. La ubicación se limitó al corazón y mediastino (códigos ICD-O-3: C38.0 a C38.8). Los tumores tímicos fueron excluidos.

Los pacientes que fueron diagnosticados en la muerte fueron excluidos (n = 15). Los pacientes con pérdida de datos fueron incluidos en el análisis no ajustado de sobrevida, pero fueron excluidos del análisis multivariable (n = 80).

> Resultados y variables

Se evaluó la sobrevida global como la medición primaria de resultado. La sobrevida global (SG) fue definida como el período desde la fecha del diagnóstico hasta la muerte o último seguimiento. Los predictores primarios de interés fueron: modalidad de tratamiento (agrupada en 6 categorías: sin tratamiento, radiación y/o quimioterapia, sólo cirugía, cirugía y radiación, cirugía y quimioterapia, y cirugía y radioquimioterapia), y, si se realizó cirugía, la extensión de la resección (dicotomizada en R0 versus R1, R2 o desconocida).

Los pacientes fueron codificados como recibiendo radiación o quimioterapia independientemente del momento de esas terapias en relación con la cirugía, si ésta fue efectuada. Desafortunadamente, el AUP de la NCDB no brinda información sobre el abordaje quirúrgico o indicación para la radioterapia (adyuvante, profiláctica, por recidiva, etc.).

Se evaluaron las características de los pacientes, del tumor y del nivel hospitalario. Esos factores incluyeron: características del tumor (tamaño dicotomizado en hasta 10 cm y mayor de 10 cm, histología, grado, y presencia de metástasis), factores a nivel del paciente (edad, sexo, raza/etnicidad, puntaje de comorbilidad de Charlson-Deyo modificado [5], mediana de los ingresos, mediana del nivel de educación y estado de aseguramiento), y los factores a nivel del hospital (ubicación y estado académico).

De manera similar a la bibliografía previa, se incluyó a la histología como una variable categórica, en 6 grupos: hemangiosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma sinovial, tumor maligno de vaina de nervio periférico, sarcoma no especificado de otra manera, y otro.

La raza y etnicidad fueron agrupadas en 4 categorías de acuerdo con lo definido por la Commission on Cancer (CoC): blanco no hispano, afro-americano no hispano, hispano, y otro. Los pacientes fueron agrupados en cuartiles por el ingreso y la educación, derivado de los datos del censo según su código postal, tal como lo definió la CoC.

El estado de aseguramiento fue dicotomizado en 2 grupos, que se presume que representan el estado socioeconómico más bajo y más alto: Medicaid y no asegurado versus todos los otros [6]. Se incluyó el puntaje de comorbilidad modificado de Charlson-Deyo como una variable categórica, según lo definido por la CoC: 0, 1 y 2  o más.

Las características de la institución fueron tomadas en cuenta en el modelo con la localización geográfica, ubicación urbana versus rural, y estado académico.

Los hospitales académicos fueron definidos por la CoC como teniendo 500 o más tipos de cáncer recientemente diagnosticados por año, y ofreciendo programas de educación médica para graduados en más de 4 disciplinas.

La sobrevida fue examinada usando el método de Kaplan-Meier. Los puntos estimados para la SG a 5 años fueron obtenidos de las funciones de sobrevida de Kaplan-Meier. Las diferencias en la sobrevida fueron evaluadas usando análisis de log-rank no ajustado.

Subsecuentemente, se ajustó por las variables disponibles usando la regresión de riesgos proporcionales de Cox. Se corrieron 2 análisis de sensibilidad para el modelo de regresión. En el primero, la distancia recorrida hasta la institución, para evaluar por un posible desvío de derivación.

La distancia viajada fue agrupada en 3 categorías, de acuerdo con las categorías previamente publicadas como importantes para la atención por cáncer (<12,5 millas, 12,5 a 50 millas, y >50 millas) [7]. En el segundo, se evaluó la interacción entre el grado y la estrategia de tratamiento.

En ese modelo, se limitó el análisis a aquellos en los que se conocía el grado y se lo dicotomizó en bajo (bien y moderadamente diferenciado) y alto (pobremente diferenciado e indiferenciado). Luego se limitó el análisis sólo a los pacientes quirúrgicos y se dicotomizó el tratamiento en cirugía sola versus cirugía más cualquier terapia adyuvante.

Luego se creó un término de interacción y se lo incluyó en el modelo de regresión. Los análisis fueron efectuado utilizando los programas estadísticos STATA v14 (College Station, TX) y SAS v9.4 (Cary, NC). Los valores de p de 2 lados menores a 0,05 fueron considerados estadísticamente significativos.

Se identificaron 976 pacientes para el análisis. La edad media del diagnóstico fue 53 años (rango: 0 a 90), siendo la mayoría de los pacientes hombres. El subtipo histológico más común fue el hemangiosarcoma. En aquellos pacientes cuyo grado era conocido, la mayoría de los tumores fueron pobremente diferenciados o indiferenciados.

Menos de la mitad de los pacientes fue sometida a cirugía, y el 19,7% (n = 192) de los pacientes no tuvo tratamiento. Se logró una resección R0 en sólo el 33,8% (n = 161) de los pacientes sometidos a resección quirúrgica. Los pacientes que tuvieron una resección R0 recibieron radiación con la misma tasa que aquellos con márgenes positivos (n = 45 de 161 [28%] versus n = 95 de 316 [30%]; p = 0,794).

Adicionalmente, la mayoría de los pacientes que recibió radiación además de la cirugía, recibió radiación postoperatoriamente (n = 114 de 140; 81,4%).

La SG a 5 años fue de 14,8% para toda la cohorte. Los pacientes que recibieron una combinación de resección quirúrgica y radioterapia tuvieron la mejor sobrevida a 5 años; los pacientes que no tuvieron tratamiento tuvieron la peor SG. De aquellos sometidos a cirugía (n = 540; 48,4%), la sobrevida a 5 años fue significativamente mejor para los que tuvieron una resección R0 comparado con aquellos que no la tuvieron (p = 0,002).

Los pacientes que tuvieron una resección incompleta (R1 o R2) tuvieron una tasa de sobrevida a 5 años mejor cuando se los comparó con aquellos que no fueron operados (quimioterapia y/o radioterapia), o cuando se los comparó con los que no tuvieron tratamiento (p < 0,001 para ambos casos).

Luego se construyó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para evaluar la sobrevida después de ajustar por las características del paciente, tumor y nivel del hospital. En ese modelo, la combinación de cirugía y terapia radiante se asoció nuevamente con la mejor sobrevida (tasa de riesgo [TR] 0,24; 95% intervalo de confianza [IC]: 0,16 a 0,36).

Esa estrategia tuvo una SG significativamente mejor que los abordajes terapéuticos que no incluyeron la resección quirúrgica, tales como la falta de tratamiento, sólo radioterapia, sólo quimioterapia, o quimioradioterapia.

No hubo diferencia significativa entre las 4 estrategias basadas en cirugía. Además de la modalidad del tratamiento, los factores asociados con una sobrevida significativamente mejor incluyeron la edad más joven, pocas comorbilidades, e histología de leiomiosarcoma. La peor sobrevida se asoció con grado pobremente diferenciado o indiferenciado, metástasis, tratamiento en la región de Nueva Inglaterra y tener Medicaid o sin seguro de salud.

Posteriormente, se efectuaron dos análisis de sensibilidad. Primero, se evaluó la asociación entre distancia viajada y sobrevida. Los autores estuvieron particularmente interesados en si la inclusión de ese término en el modelo afectaría la significación de la designación urbana/rural. En ese modelo, la distancia viajada no se asoció significativamente con la SG; adicionalmente, esa inclusión en el modelo no cambió cualitativamente los resultados del modelo primario.

Segundo, se estimó un modelo con grado dicotomizado y modalidad de tratamiento, limitado a los pacientes quirúrgicos en los que se conocía el grado. Aunque hubo significativamente más pacientes con alto grado que recibieron terapia adyuvante (c2 p < 0,001), no hubo una interacción significativa entre el grado y el tratamiento en el análisis de regresión.

El sarcoma mediastinal abarca un rango de tipos histológicos tumorales, todos los cuales son cánceres raros. La rareza del diagnóstico impide ensayos controlados randomizados para las decisiones informadas de manejo en esos pacientes. Consecuentemente, la bibliografía sobre esta enfermedad es limitada y la estrategia ideal de tratamiento está pobremente definida.

Este análisis retrospectivo de cohorte, de datos de la NCDB, ilustra nuevamente el mal pronóstico asociado con el sarcoma mediastinal. Tanto en los análisis no ajustados como en los ajustados, la mejor sobrevida se observó en aquellos pacientes sometidos a una combinación de cirugía y radiación.

Hasta donde llega el conocimiento de los autores del presente trabajo, esta es la serie nacional más grande de pacientes con sarcoma mediastinal. Se describen las características clinicopatológicas, estrategias terapéuticas y resultados de SG para 976 pacientes diagnosticados en los EEUU desde 2004 hasta 2012.

La utilización de la NCDB ha brindado, por primera vez, una cohorte lo suficientemente grande como para apoyar un análisis multivariable de los factores independientemente asociados con la sobrevida en el sarcoma mediastinal.

Como ha sido reportado previamente, hubo una predominancia masculina en este estudio [8,9]. El subtipo histológico más común en este análisis fue el hemangiosarcoma, concordante con revisiones previas de tumores mediastinales primarios infrecuentes [10]. Los estudios más pequeños fueron frecuentemente dominados por otro subtipo menos común en la muestra nacional [1,9,11,12].

Un artículo de revisión encontró que los tumores de la vaina del nervio representan el tipo histológico más común, pero esa revisión incluyó tumores de tejidos blandos tanto benignos como malignos, mientras que el presente análisis se limitó a los tumores invasores.

Algunos estudios han excluido a los tumores malignos de la vaina del nervio periférico porque su origen es más neurogénico que mesenquimático [12]. No obstante, Burt y col., incluyeron a esos tumores en su análisis de la serie de mayor tamaño de un único centro en la bibliografía [1] y los códigos del ICD-O-3 clasifican a esos tumores como sarcomas; por lo tanto, los autores de este estudio incluyeron a esa histología en su análisis.

En contraste con Burt y asociados, los tumores neurogénicos fueron una minoría en la muestra global de pacientes en este estudio y no se asociaron con la sobrevida en el análisis ajustado. Los autores no pudieron determinar la queja clínica o la ubicación intramediastinal precisa debido a las limitaciones en el conjunto de datos de la NCDB. Sin embargo, estudios más pequeños han encontrado que la queja principal es el dolor (pecho o espalda) y que la ubicación más común es el mediastino posterior [1,12].

Los datos previos sobre el papel de la radiación y de la quimioterapia en el tratamiento del sarcoma mediastinal han sido algo limitados. La modalidad más común de tratamiento que se observó fue la radiación y/o quimioterapia sin resección quirúrgica. Eso se debe probablemente a que los sarcomas mediastinales son frecuentemente grandes y colindantes o invasores de estructuras vitales cuando son diagnosticados, impidiendo la resección [13].

En su análisis de los pacientes tratados en un centro médico académico mayor especializado en la atención del cáncer, Burt y col., encontraron que la estrategia más frecuente de tratamiento fue la cirugía combinada con radioterapia [1]. La tasa más alta de terapia no operatoria en el presente análisis, se debió más probablemente a la diferencia en el tratamiento en cada institución.

Dado que la NCDB incluye programas de cáncer en centros tanto académicos como comunitarios, y captura el 70% de todos los cánceres diagnosticados en los EEUU, esos datos probablemente representan con mayor precisión las tendencias nacionales en el tratamiento.

En este análisis, la SG fue mejor en aquellos pacientes tratados con una combinación de cirugía y radiación  (40,1%). Adicionalmente, se encontró que la SG para aquellos pacientes que tuvieron una resección incompleta fue superior a la de los pacientes tratados con modalidades no quirúrgicas o no tratados, aunque esa comparación no ajustada estuvo sujeta probablemente en algún grado a un desvío de selección. Similarmente, Burt y col., hallaron que la SG para los pacientes que fueron sometidos a resección completa fue del 49%, comparado con el 30,1% en la cohorte del presente estudio [1].

Esa diferencia puede deberse a una selección mejorada de los pacientes o a una mejora en la técnica quirúrgica en un centro especializado, cuando se compara con la atención en otros centros. Un análisis basado en población en Canadá encontró también que, aunque la SG fue pobre, la resección quirúrgica resultó en la mejor SG [9]. Similarmente, un artículo de Egipto usando datos de Sobrevida, Epidemiología y Resultados Finales, encontró que el tratamiento quirúrgico ofreció la mejor sobrevida [14].

En un reporte publicado de 21 casos en una única provincia de China, los autores reportaron una sobrevida mejorada después de la resección completa sin beneficio adicional obtenido con la quimioterapia o radiación [12]. Similarmente, aunque hubo diferencias dramáticas en la SG no ajustada entre los 4 grupos de tratamiento basado en la cirugía en el presente estudio (sólo cirugía, cirugía y radiación, cirugía y quimioterapia, o cirugía y quimioradioterapia), después de ajustar por las características de paciente y del tumor, no se vio diferencia significativa entre esas 4 estrategias.

Por el contrario, en una actualización a un meta-análisis en 2008, que determinó la utilidad de la quimioterapia en sarcomas localizados resecables en tejidos blandos, los autores concluyeron que existe una leve ventaja en la sobrevida con la combinación quimioterápica postoperatoria de doxorubicina e ifosfamida [15]. No obstante, ese meta-análisis incluyó sarcomas en cualquier localización anatómica y no brindó información discreta sobre el subgrupo de tumores mediastinales.

Además de la estrategia de tratamiento, los autores de este trabajo encontraron varios factores adicionales que se asociaron independientemente con la SG. Mientras que estudios previos no habían hallado una mejor SG con la edad más joven [1,9,12], este estudio – al igual que otro previo [14] – encontró que el aumento en la edad se asoció con una peor SG. A pesar de la predominancia masculina observada en la incidencia del sarcoma mediastinal, el sexo no parece correlacionarse con la sobrevida [9,12].

En el presente análisis, el puntaje aumentado de comorbilidad se asoció con una peor SG; los estudios previos no han utilizado el puntaje de comorbilidad de Charlson, pero un estudio halló una asociación entre un estado deficiente del rendimiento y una peor SG [12]. Aunque estudios previos de los sarcomas mediastinales no han encontrado una asociación entre el subtipo histológico y la SG, en este trabajo el leiomiosarcoma se asoció con una SG mejorada, y el hemangiosarcoma tuvo la peor SG.

No obstante, en un estudio de sarcomas de tejidos blandos en cualquier sitio, el hemangiosarcoma tuvo la peor SG entre los subtipos histológicos relevantes [16]. Aun cuando la mayoría de los estudios previos han fallado en mostrar una asociación entre el grado y la SG [9,12], como nuestra cohorte, un estudio previo [14] mostró una sobrevida mejorada en los tumores de grado más bajo.

Mientras que un solo estudio mostró que el tamaño mayor a 10 cm del tumor fue un factor significativo de riesgo para la recidiva metastásica, otros 2 estudios encontraron, igual que el presente, que no hubo asociación entre el tamaño del tumor y la SG [9,12,13]. El estudio con hallazgos diferentes al presente no se limitó al sarcoma mediastinal y, dado que los autores agruparon a los tumores mediastinales junto con los de la pared abdominal, no está en claro qué porcentaje de esos pacientes son comparables con los de este trabajo [13].

Hasta donde llega el conocimiento de los autores, este fue el primer estudio en examinar la asociación entre la SG y las características de la institución tratante o los determinantes sociales específicos del paciente, sobre la salud. Se encontró que los pacientes tratados en Nueva Inglaterra tuvieron la peor sobrevida comparado con todas las otras regiones, excepto las regiones centrales sudeste y noroeste.

Aunque ese resultado resulta de un análisis multivariable ajustado por las características disponibles sobre el tumor, paciente y centro asistencial, el mismo debería ser interpretado con precaución, dado el número pequeño de pacientes tratados en esa región durante el período de tiempo del estudio.

Sin embargo, ese hallazgo debería ser explorado para determinar si es un resultado de centros especializados en esa área geográfica, o diferencias regionales en epidemiología, estado de la enfermedad, o factores socioeconómicos.

Similarmente, se encontró que los pacientes que no tenían seguro de salud o un seguro público para familias con bajos ingresos, tuvieron una SG levemente peor. Ese hallazgo es concordante con el gran cuerpo de bibliografía sobre los determinantes sociales de la salud [17,18].

Este estudio tiene importantes limitaciones:

Primero, los datos extraídos de cualquier base de datos están sujetos a error de codificación. Sin embargo, los datos de la NCDB son recolectados por personal entrenado y auditado, lo que mejora la confiabilidad. Adicionalmente, las definiciones de los datos están estandarizadas. Por lo tanto, el efecto de esas diferencias probablemente es mínimo.

Segundo, la sobrevida específica de la enfermedad y la recidiva local o a distancia no está disponible en la NCDB para el análisis, lo que limita – por lo tanto – los resultados métricos para la SG.

Tercero, pudo haber un desvío de selección que no se corrigió, basado en la limitada información sobre comorbilidad y la falta de datos sobre el estado de desempeño en la NCDB. Adicionalmente, se agruparon juntas a todas las quimioterapias y radiaciones, aunque pudiera haber variaciones en los protocolos de tratamiento.

Sin embargo, esta es la cohorte más grande de pacientes con sarcoma mediastinal reportada en la bibliografía. Esta cohorte de pacientes con sarcoma mediastinal primario es heterogénea y, por lo tanto, los resultados pueden no ser igualmente generalizables para todos los pacientes con ese diagnóstico.

En resumen, la SG a 5 años para el sarcoma mediastinal primario es pobre, pero la resección quirúrgica puede ser exitosa y debería considerarse siempre que sea posible. La radiación puede ofrecer una importante ventaja en la sobrevida, pero la contribución de la quimioterapia permanece poco clara.

Se necesita mayor investigación para evaluar el efecto de los centros especializados y los determinantes sociales de la salud sobre los resultados oncológicos, pero los resultados de este estudio sugieren que esos factores pueden jugar un rol en el sarcoma mediastinal, como lo hacen en otras condiciones oncológicas. Los autores recomiendan que esta condición rara y mortal sea tratada por equipos multidisciplinarios.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi