Introducción

La preeclampsia se caracteriza por un nuevo inicio de hipertensión y otros signos de disfunción orgánica que surgen durante el embarazo. La disfunción endotelial y vascular juega un papel notable en la fisiopatología de este trastorno y las consecuencias vasculares de la preeclampsia parecen no estar limitadas al embarazo: las mujeres con antecedentes de preeclampsia tienen un mayor riesgo de hipertensión, enfermedad cardiovascular, apoplejía y diabetes posteriores.Dadas sus bases vasculares, la preeclampsia también podría asociarse lógicamente con un mayor riesgo de demencia.

Los hallazgos de investigaciones recientes ofrecen apoyo indirecto para esta hipótesis. La preeclampsia se ha asociado con un deterioro autoinformado de la función cognitiva y lesiones de la materia blanca confirmadas por imágenes de resonancia magnética dentro de una década de un embarazo afectado, así como con deterioro de la cognición y atrofia cerebral décadas más tarde.

Además, la preeclampsia el gen de susceptibilidad STOX1 se sobreexpresa en el cerebro en la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía.Sin embargo, dos estudios de cohorte encontraron evidencia limitada de una asociación entre los trastornos hipertensivos del embarazo y la demencia posterior, y un estudio de casos y controles encontró que los trastornos hipertensivos del embarazo podrían ser asociado con la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano pero no tardío.

Por otro lado, los tres estudios tenían potencialmente poca potencia para detectar asociaciones con un resultado que ocurre muchas décadas después del embarazo. Además, dos de los estudios estaban limitados por el uso de información autoinformada sobre las complicaciones del embarazo y la posibilidad concomitante de sesgo de recuerdo y sesgo de supervivencia.

Resultados

Las mujeres con antecedentes de preeclampsia tuvieron un aumento del 53% en el riesgo de demencia

Seguimos a 1.178.005 mujeres, incluidas 58.410 con antecedentes de preeclampsia, durante 20.352.695 personas años, con una mediana de tiempo de seguimiento de 21.1 (rango intercuartil 11.3-23.4) años por mujer.

La cohorte consistía predominantemente de mujeres jóvenes. El 95,4% tenía menos de 45 años al inicio del seguimiento. En consecuencia, la edad media al final del seguimiento fue de 49 años; solo el 10% de las mujeres tenían más de 64 años al final del seguimiento.

Durante el período de seguimiento, 1728 (0,1%) mujeres tuvieron un diagnóstico de demencia registrado (edad media en el momento del diagnóstico 58,5 años); entre estas mujeres, 105 (6.1%) tuvieron un diagnóstico inicial de demencia vascular, 676 (39.1%) fueron diagnosticadas inicialmente con enfermedad de Alzheimer y 947 (54.8%) tuvieron un diagnóstico de demencia no especificada.

Las mujeres con antecedentes de preeclampsia tuvieron un aumento del 53% en el riesgo de demencia en general, en comparación con las mujeres sin antecedentes de preeclampsia (tasa de incidencia en mujeres con antecedentes de preeclampsia: 11,6 por 100.000 personas años; incidencia tasa para mujeres sin antecedentes de preeclampsia: 8,33 por cada 100.000 personas años; índice de riesgo 1,53; intervalo de confianza del 95%: 1,26 a 1,85).

El ajuste para el parto prematuro o la edad materna al primer nacimiento no cambió significativamente la magnitud de la asociación (ajuste para el parto prematuro: cociente de riesgo 1.48, 1.22 a 1.79; ajuste para la edad materna: 1.54, 1.27 a 1.87).

La historia de preeclampsia parece estar más relacionada con la demencia de inicio tardío (edad ≥65 años) que con la demencia de inicio temprano (edad <65 años) (P para la interacción de edad = 0.05; tabla 2).

Un antecedente de preeclampsia recurrente se asoció incluso más fuertemente con demencia que un antecedente de preeclampsia en un solo embarazo (preeclampsia en un embarazo: cociente de riesgo 1,44; 1,17 a 1,76; preeclampsia en dos o más embarazos : 2,84, 1,67 a 4,81; P = 0,02).

La cantidad de tiempo transcurrido desde que el parto más reciente de una mujer no afectó la fuerza de la asociación (<20 años: cociente de riesgo 1.21, 0.81 a 1.81; ≥20 años: 1.66, 1.34 a 2.06; P = 0.18).

Las magnitudes de asociación fueron similares para la preeclampsia prematura (cociente de riesgo 1.58, 0.95 a 2.62) y el término preeclampsia (1.54, 1.24 a 1.92) (P para la diferencia = 0.94).

Asociaciones entre la historia de preeclampsia y demencia, en general, por subtipo de demencia, y por edad alcanzada, en cohorte de mujeres con ≥1 nacidos vivos o mortinatos en 1978-2015 en Dinamarca. Los índices de riesgo con 95% de cis comparan los riesgos de demencia vascular, enfermedad de Alzheimer y otra demencia no especificada en mujeres con antecedentes de preeclampsia y mujeres sin antecedentes de preeclampsia, en general y por separado para mujeres <65 y ≥ 65 años de años.

Discusión

En una cohorte de más de un millón de mujeres, un historial de preeclampsia se asoció con un aumento moderado (53%) en el riesgo general de demencia. Las asociaciones específicas de subtipo también fueron modestas para la enfermedad de Alzheimer y otras demencias no especificadas, pero muy fuertes para la demencia vascular (aumento triple en el riesgo) y demencia vascular de inicio tardío en particular (aumento seis veces mayor en el riesgo).

Posibles explicaciones de los resultados

Las dos condiciones pueden compartir mecanismos subyacentes o vías de susceptibilidad

El embarazo a menudo se caracteriza como una prueba de esfuerzo con implicaciones para el riesgo futuro de una mujer de enfermedad cardiovascular y microvascular. La preeclampsia (una prueba de esfuerzo "fallida") se asocia con un rango de afecciones vasculares posteriores, lo que hace que los vínculos con la demencia sean también plausibles.

Dos estudios epidemiológicos anteriores encontraron apoyo para un vínculo entre la preeclampsia y la enfermedad de Alzheimer, y un tercero sugirió la posibilidad de una asociación con demencia vascular.

Otros estudios epidemiológicos encontraron poca evidencia de una asociación, posiblemente debido a la falta de datos estadísticos poder. Sin embargo, un vínculo entre la preeclampsia y la demencia es biológicamente plausible.

La disfunción vascular (endotelial) y las respuestas inflamatorias intensas están implicadas en la fisiopatología de la preeclampsia, y también se cree que desempeñan un papel en la fisiopatología de la demencia, en particular la demencia vascular con aterosclerosis de vasos grandes, arteriosclerosis de vasos pequeños y la angiopatía finalmente conduce a lesiones isquémicas, infartos cerebrovasculares y deterioro cognitivo.

Los estudios de neuroimagen han demostrado que las mujeres con preeclampsia previa tienen más lesiones de sustancia blanca que las mujeres cuyos embarazos fueron normotensos; las lesiones de la sustancia blanca se han relacionado con el deterioro cognitivo y la demencia.

Además, recientemente se ha demostrado que la historia de preeclampsia se asocia con un mayor riesgo de deterioro cognitivo, con mujeres previamente preeclampticas que muestran los cambios cognitivos típicos de los observados en demencia vascular.

Los estudios de expresión genética también han llevado a la especulación de que el llamado gen de susceptibilidad preeclampsia STOX1, que se expresa tanto en la placenta como en el cerebro, podría desempeñar un papel en la enfermedad de Alzheimer. En particular, van Dijk y sus colegas demostraron que una isoforma STOX1 específica se sobreexpresó en la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío y controló una vía involucrada en el procesamiento del precursor de la proteína β amiloide.

Nuestro hallazgo de que la preeclampsia estaba fuertemente asociada con la demencia vascular agrega convincente evidencia epidemiológica que sugiere que las dos condiciones pueden compartir mecanismos subyacentes o vías de susceptibilidad. En contraste, encontramos poca evidencia que apoye una asociación entre la preeclampsia y la enfermedad de Alzheimer, particularmente después de explicar el efecto potencial de la obesidad.

La hipertensión, la enfermedad cardiovascular, el accidente cerebrovascular y la diabetes son factores de riesgo compartidos tanto para la preeclampsia como para la demencia. El ajuste de estos factores de riesgo comunes redujo un poco la magnitud de las estimaciones, lo que indica que algunas de las asociaciones entre la preeclampsia y la demencia pueden estar mediadas por factores de riesgo vascular y comorbilidades.

Sin embargo, las asociaciones significativas, y fuertes, en el caso de la demencia vascular, persistieron después del ajuste de estas comorbilidades, lo que sugiere que la vía entre la preeclampsia y la demencia también puede involucrar mecanismos adicionales más allá de los que vinculan la preeclampsia, la enfermedad cardiovascular, el accidente cerebrovascular y la hipertensión. , y la diabetes.

Conclusiones y consecuencias

A medida que las vidas en todo el mundo continúan aumentando, se espera que los casos de demencia se tripliquen para 2050, lo que se suma a los crecientes costos de cuidar a las poblaciones que envejecen. Contrarrestar este desarrollo requerirá estrategias para la identificación temprana de personas con riesgo de demencia e intervenciones para retrasar o prevenir la aparición de la enfermedad.

Nuestros hallazgos sugieren que preguntar por un historial de preeclampsia podría ayudar a los médicos a identificar a un grupo de mujeres que podrían beneficiarse de la atención temprana a los factores de riesgo vascular modificables para la demencia, como los esfuerzos concertados para reducir la presión arterial y las concentraciones de colesterol en la sangre. Nuestros hallazgos también apoyan un mecanismo subyacente común para la preeclampsia y la demencia vascular, lo que sugiere una vía para futuros estudios de vías biológicas candidatas.