Introducción y objetivos

El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es un cuadro frecuente cuya prevalencia a lo largo de la vida alcanza el 5.7%. Los pacientes que lo sufren presentan una afectación del funcionamiento físico, psicológico y social.

El síntoma principal es la preocupación excesiva y persistente, aunque también se observan síntomas físicos como las cefaleas y los trastornos gastrointestinales.

Con frecuencia, los pacientes con TAG no reciben un diagnóstico correcto, lo cual demora el inicio del tratamiento. La comorbilidad psicológica más frecuente observada en pacientes con TAG es la depresión.

El abordaje terapéutico de los pacientes con trastornos de ansiedad incluye intervenciones psicológicas, farmacológicas o ambas.

El abordaje farmacológico es una opción de primera línea. No obstante, muchos pacientes con TAG no logran la recuperación.

En general, la respuesta al tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS) alcanza un nivel máximo del 75%. Además, los ISRS y los IRNS pueden generar efectos adversos como la disfunción sexual, el aumento ponderal y los trastornos del sueño.

Las drogas más nuevas empleadas en pacientes con TAG son la vortioxetina, un modulador y estimulante serotoninérgico, la agomelatina, un antidepresivo melatoninérgico, y la vilazodona, un antidepresivo serotoninérgico. 

El presente estudio se llevó a cabo mediante un metanálisis en red con el objetivo de comparar diferentes tratamientos farmacológicos en pacientes adultos con TAG.

Métodos

Los autores llevaron a cabo una búsqueda de estudios en las bases de datos MEDLINE, Web of Science, Cochrane Library, ClinicalTrials.gov y Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI), entre otras fuentes. Solo se incluyeron estudios efectuados en pacientes adultos, ambulatorios, con trastorno de ansiedad generalizada, en los cuales se compararon diferentes drogas entre sí o frente al placebo. 

Los datos de interés fueron extraídos en forma estandarizada e incluyeron las características de los estudios, las características de los pacientes, las intervenciones terapéuticas y los resultados de estas. El riesgo de sesgos fue analizado mediante la herramienta elaborada por el grupo Cochrane Collaboration.

Los parámetros principales de interés fueron las diferencias del nivel de ansiedad ante cada tratamiento y la aceptabilidad del abordaje, evaluada en términos de probabilidad de discontinuación del estudio.

Los autores llevaron a cabo un metanálisis en red con efectos aleatorios. La modificación del nivel de ansiedad fue analizada mediante la estimación de los valores medios y el error estándar o un indicador de este. En 22 estudios se contó con información obtenida mediante la aplicación de la Hamilton Anxiety Scale (HAM-A).

Dichos datos fueron utilizados para estimar un coeficiente de correlación común entre los valores obtenidos al inicio y al final de los estudios. El análisis principal se llevó a cabo mediante el método bayesiano Monte Carlo vía cadenas de Markov y el uso del programa WinBUGS versión 1.4. 

Resultados

Se incluyeron 89 estudios efectuados en 25441 pacientes, en su mayoría con diagnóstico de TAG. La duración media del periodo de seguimiento fue 8 semanas. En todos los estudios se aplicó la HAM-A, con un puntaje medio inicial igual a 25.

En 7 de los estudios se incluyeron pacientes mayores de 65 años, en tanto que en 16 estudios participaron poblaciones de pacientes predominantemente chinos. El 62% de los participantes fueron de sexo femenino.

Un total de 63 estudios fueron controlados con placebo, en tanto que en 45 estudios se incluyó más de una droga activa. La mayoría de los estudios fueron a doble ciego. 

La eficacia del tratamiento en términos de disminución del nivel de ansiedad fue, en general, superior en comparación con lo observado ante la administración de placebo.

En cuanto a la aceptabilidad del tratamiento, no se observaron diferencias significativas frente al placebo. La quetiapina fue la droga con el efecto más notorio sobre el resultado de la HAM-A.

No obstante, los pacientes tratados con quetiapina interrumpieron el estudio en mayor medida en comparación con los pacientes que recibieron placebo. La duloxetina, la venlafaxina y el escitalopram también fueron más eficaces que el placebo, sin aumentar la probabilidad de discontinuación.

La paroxetina y las benzodiazepinas, si bien son utilizadas en pacientes con TAG, se asociaron con una probabilidad mayor de discontinuación en comparación con el placebo. La agomelatina resultó eficaz, en tanto que la vilazodona no fue bien tolerada. 

La comparación entre diferentes drogas indicó la superioridad de la quetiapina, la duloxetina y el bupropión frente a la tiagabina en términos de disminución del nivel de ansiedad y mejoría del puntaje de la HAM-A. La quetiapina generó una mejoría superior en comparación con la vortioxetina. La exclusión de los estudios realizados en poblaciones chinas no afectó los resultados en forma significativa. 

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, la duloxetina, la pregabalina, la venlafaxina y el escitalopram fueron más eficaces en comparación con el placebo.

Asimismo, su administración se asoció con un buen perfil de aceptabilidad. La mirtazapina, la sertralina, la fluoxetina, la buspirona y la agomelatina también resultaron eficaces y bien toleradas.

No obstante, la cantidad de pacientes que recibieron estas últimas drogas fue relativamente baja. Si bien la quetiapina fue la droga con el efecto más acentuado sobre el resultado de la HAM-A, la tolerabilidad del tratamiento fue insuficiente en comparación con el placebo. La paroxetina y las benzodiazepinas también fueron eficaces, aunque tampoco resultaron bien toleradas.

Finalmente, la quetiapina, la duloxetina y el bupropión fueron superiores en términos de eficacia en comparación con la tiagabina, en tanto que la quetiapina resultó superior en comparación con la vortioxetina.

Clásicamente, las benzodiazepinas son empleadas en pacientes con ansiedad. Su administración se asocia con una disminución de los síntomas en pacientes con TAG. No obstante, existen riesgos vinculados con su interacción con otras sustancias, como el alcohol y los opioides, y pueden provocar adicción y dependencia. Estas características limitan su utilidad.

Los ISRS y los IRNS son drogas de primera linea para el tratamiento de los pacientes con TAG, aunque los datos disponibles sobre su utilidad resultan limitados. Por este motivo, la realización de un metanálisis en red aporta información de utilidad.

La quetiapina fue la droga que generó la disminución más acentuada del nivel de ansiedad, aunque la aceptabilidad del tratamiento fue inferior en comparación con otras opciones. La pregabalina tuvo un efecto considerable sobre los síntomas de ansiedad en comparación con el placebo, sin diferencias notorias de aceptabilidad. De hecho, la aceptación de la pregabalina fue superior en comparación con otras drogas como las benzodiazepinas, la quetiapina y la paroxetina.

La realización del presente metanálisis permite sintetizar la información disponible y comparar la eficacia y la aceptabilidad de las drogas empleadas en pacientes con TAG. No obstante, a la hora de evaluar los resultados, deben considerarse algunas limitaciones.

En primer lugar, los estudios incluidos fueron realizados en diferentes contextos. Si bien los sesgos de publicación también constituyen una limitación, en el presente análisis se incluyeron diferentes estudios no publicados. Solo se incluyeron estudios sobre el tratamiento farmacológico de los pacientes con TAG, en tanto que no fueron considerados los estudios acerca del tratamiento no farmacológico como la terapia cognitivo conductual. 

Los resultados obtenidos indican la utilidad clínica de la venlafaxina, la pregabalina, el escitalopram y la duloxetina como drogas de primera línea para el tratamiento de los pacientes con TAG. La sertralina, la fluoxetina y la buspirona pueden ser alternativas de primera línea, aunque no se cuenta con estudios suficientes sobre su empleo.

En ausencia de respuesta adecuada a las opciones de primera línea, puede optarse por el uso de agomelatina. En cambio, la vortioxetina y la vilazodona no serían eficaces en pacientes con TAG. Es necesario contar con estudios adicionales sobre el uso de otras drogas.

La disponibilidad de fuentes de información como los registros de estudios farmacéuticos permiten incluir estudios no publicados o en fases iniciales que, de otro modo, serían inaccesibles.

La inclusión de estudios no publicados permite efectuar un análisis comparativo completo de los tratamientos empleados en pacientes con TAG. La cantidad de estudios incluidos en el análisis aumentó gracias a la existencia de bases de datos internacionales como la Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI) y la Wanfang Data. 

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica