El insomnio es un trastorno del sueño que se presenta asociado, en el 29% al 67% de los casos, con cuadros de apnea del sueño de diversa gravedad y, suele ser tratado con la imidazopiridina conocida como zolpidem.

Dicho fármaco integra el grupo de los hipnóticos sedantes no benzodiace­pínicos (NBSH, por su sigla en inglés), en el que se encuen­tran, asimismo, el zaleplon (pirazolopirimida), la zopiclona (ciclopirrolona) y la eszopiclona, la cual es el (S)-enantiómero de la mezcla racémica que constituye la zopiclona.

Los NBSH activan al receptor de benzodiacepinas omega-1, el cual co­rresponde al receptor A del ácido gamma- aminobutírico, GABAA, que contiene la subunidad alfa-1, el que forma par­te de un complejo supramolecular constitutivo del canal de cloro o GRSC.

Cabe destacar que las zopiclona y eszopiclo­na presentan una afinidad equivalente en la interacción con las subunidades de GABAA, alfa-1, alfa-2, alfa-3 y alfa-5, a diferencia del zolpidem, el cual exhibe una especificidad superior por la subunidad alfa-1.

Si bien el zolpidem es el NBSH de mayor utilización en el control del insomnio en la población adulta, se encuentra contraindicado para el trata­miento de este trastorno en niños, debido a la incidencia de efectos adversos como alucinaciones, mareos y cefalea, en conjunción, con la ausencia de la acción terapéutica deseada (observaciones efectuadas en la práctica médica).

Asimismo, en el contexto del aumento del uso de los NBSH, resulta fundamental evaluar sus efectos secundarios respecto de la agudización del cuadro de apnea obstructiva del sueño (AOS), en aquellos casos en los que se presenta como con­dición preexistente al insomnio, el cual se manifiesta en el 39% al 58% de estos pacientes.

El objetivo de la presente revisión fue determinar, en pre­sencia o ausencia de trastornos respiratorios del sueño, los cambios en el índice de apnea-hipopnea (IAH) provocados por los NBSH.

En el presente meta-análisis, se contrastaron los resultados de los estudios que evaluaban los efectos de los NBSH en los ajustes necesarios en el procedimiento de ventilación utilizado en pacientes con AOS, la presión positiva continua en la vía aérea (CPAP, por su sigla en inglés); en el IAH respecto del placebo o ausencia de su uso (diagnóstico de apnea del sueño: IAH ≥ 5 episodios por hora de sueño) y en los individuos con apnea central del sueño idiopática o que presentaban insomnio o incidencia conjunta de este trastorno con AOS.

Asimismo, se analizaron los trabajos que utilizaban estudios diagnósticos para los trastornos del sueño en la valoración del IAH. Cabe destacar que aquellos estudios que evaluaban la afectación del IAH debida a la administración de NBSH en la población infantil o en individuos que se encontraban en altitudes elevadas o, que en presencia o ausencia de un trastorno respiratorio del sueño, valoraban el efecto de estos fármacos en la organización estructural del sueño normal, sin establecer el IAH, no fueron incluidos en el análisis.

En el estudio estadístico se utilizó el modelo de efectos aleatorios, con un intervalo de confianza (CI) del 95%. Un valor de p < 0.05, fue considerado de significancia estadística. Asimismo, la heterogeneidad en el meta-análisis se evaluó mediante el índice I2 y la estadística Q de Cochrane.

Se analizaron 17 estudios, con un total de 2099 pacien­tes. De acuerdo con el análisis efectuado en el conjunto de experimentos referidos a un NBSH en particular, se deter­minó que el zolpidem no afectaba, de manera significativa (p = 0.36 [Z = 0.9]), al valor inicial de IAH, pre­vio a la utilización del fármaco (diferencia promedio [MD] = – 0.61 episodios/h [- 1.94, 0.71] (comparación res­pecto del placebo o la ausencia de tratamiento con el NBSH). No obstante, al evaluar el efecto de la eszopiclona, fue po­sible determinar una disminución significativa (p = 0.0004 [Z = 3.55]) en el IAH (MD = - 5.73 episodios/h [- 8.9, - 0.257]), en contraste con los pacientes que utilizaron placebo.

Cabe destacar que los efectos de zolpidem fueron analizados en una población total de 100 pacientes, al comparar 6 estu­dios, los cuales demostraron una heterogeneidad elevada (I2 = 89%, estadística Q de Cochrane p = 0.00001) y, por ende, menor reproducibilidad de los resultados individuales.

En contraposición, los estudios evaluados respecto del efecto de la eszopiclona (n = 4 [población total de 362 individuos]) demostraron una menor heterogeneidad y mayor reprodu­cibilidad de los resultados obtenidos en cada uno de estos estudios (I2 = 58%, estadística Q de Cochrane p = 0.07).

Es importante mencionar que en el total de estudios analizados (n = 17 [2099 individuos]), se determinó mediante polisomnografía, un valor promedio de IAH de 13.17 ± 16.27 y de 15.94 ± 19.31, para las poblaciones de individuos bajo tratamiento con NBSH o que no recibían tratamiento/utilizaban placebo, respectivamente (MD = 2.77 [1.463, 4.076]).

Asimismo, al analizar solo aquellos estudios en los que se establecían los valores promedios de IAH (n = 12 [1441 individuos]), si bien se observó un efecto significativo de los NBSH sobre dicho índice (Z = 3.21, p = 0.001), se registró una escasa reproducibilidad de los resultados entre estudios comparados y una heterogeneidad elevada (I2 = 90%, estadística Q de Cochrane p = 0.00001).

En este sentido, se determinó la existencia de variabilidad en las observaciones efectuadas en los diferentes estudios, ya que las conclusiones fueron diversas, respecto de la afectación del IAH por los NBSH: ausencia de efecto, aumento o disminución en los valores de este índice (n = 8, n = 5 y n = 4 estudios, respectivamente).

Por otra parte, si bien una proporción superior de estudios (n = 13) presentó un diseño experimental similar (aleatorizado, a doble ciego y cruzado), se utilizaron diversos criterios diagnósticos en la identificación de la hipopnea (desaturación de oxígeno ≥ 3% o ≥ 4% a partir del valor previo al episodio de hipopnea [en forma respectiva, n = 3 y n = 8]) y, en otros trabajos, dicho criterio no fue establecido (n = 6).

Asimismo, las poblaciones difirieron respecto del porcentaje de pacientes con AOS (100%, 82% o ausencia de la condición (n = 10, n = 1 y n ≥ 2, respectivamente).

Cabe destacar que Smith y colegas, que evaluaron el efecto de los NBSH en el IAH en el mayor número de individuos (n = 579), respecto de la población considerada en el presente meta-análisis (n = 2099 pacientes), con una predominancia de casos de AOS, determinaron que la utilización de estos fármacos no alteraba el valor promedio de IAH (por medio de polisomnografía).

Si se considera el conjunto de los resultados obtenidos en los diferentes estudios, es posible afirmar que los NBSH no ejercen un efecto significativo en el IAH, evaluado durante el descanso nocturno.

En particular, el zolpidem interacciona de manera específica con la subunidad alfa-1 del receptor GABAA, lo que permite alcanzar un efecto sedante/hipnótico a una dosis inferior, respecto de otros fármacos como las benzodiacepinas, que se unen con una afinidad equivalente a las diferentes subunidades de este receptor y, en consecuencia, la acción sedante y de relajación muscular se presentan en forma conjunta.

Por otra parte, el zolpidem contrarresta la vigilia al inhibir a las neuronas histaminérgicas. Cabe destacar que los estudios que, al evaluar el efecto de los NBSH, registraron un aumento en el valor promedio del IAH, determinaron la ausencia de significancia estadística de di-cho incremento.

Asimismo, al considerar la población de individuos con AOS, el 15% de estos pacientes exhibieron variaciones en el registro nocturno del IAH, lo cual podría comprometer su valoración al concluir el estudio (lo que explicaría la reducción o el aumento de este índice, luego de administrar NBSH).

De acuerdo con las observaciones efectuadas en el estudio de polisomnografía, el tratamiento con NBSH no indujo un aumento en el IAH en presencia o ausencia de AOS. Asimismo, la utilización de la eszopiclona estuvo asociada con una disminución leve en el valor de dicho índice.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica