El mapeo de fluorescencia cercana al infrarrojo (FCI) con colorante verde de indocianina (VIC) es un avance reciente en la resección segmentaria mínimamente invasiva [1]. Esta técnica involucra el aislamiento del segmento a resecar mediante ligadura de los bronquios, vena y arteria, dentro del hilio del pulmón.

El VIC es inyectado luego dentro de una vena periférica y perfunde todo el tejido pulmonar, excepto el segmento aislado.

Luego se introduce un toracoscopio con una fuente de luz de FCI para visualizar el pulmón, y todo el pulmón aparecerá con fluorescencia verde, excepto en el segmento aislado del flujo sanguíneo. Eso brinda una clara delineación del plano intersegmentario entre el pulmón verde y el segmento oscuro.

La descripción inicial de esta técnica sobre una plataforma robótica, realizada por Pardolesi y col. [2], ha demostrado ser segura y exitosa en 2 pacientes [2]. Desde entonces, otros múltiples grupos han reproducido exitosamente ese trabajo en casos aislados reportados y videos [3].

No obstante, la utilidad clínica del mapeo con FCI permanece desconocida, porque este procedimiento no ha sido aún reproducido, validado, u objetivamente evaluado en una serie prospectiva grande de casos. Los autores de este estudio hipotetizaron que el mapeo con FCI es seguro, reproducible, e incrementa la distancia segura del margen oncológico desde el tumor hasta la línea de engrampado en el espécimen de segmentectomía resecado.

Para comprobar esa hipótesis, apuntaron a reproducir y validar la técnica del mapeo con FCI en la resección segmentaria robótica, y determinar objetivamente si permite un aumento del margen oncológico de distancia del tumor.

> Diseño del estudio

Se trata de un ensayo prospectivo, de cohorte, de fase 2, de un único centro asistencial. Los pacientes elegibles tenían más de 18 años de edad, con cáncer de pulmón no a células pequeñas, sospechado o confirmado, en estadio clínico I, o metástasis aisladas en el pulmón, y tumores periféricos ≤ 3 cm de diámetro. Se usó la tomografía computada (TC) preoperatoria para confirmar que el tumor estaba aislado a 1 o más segmentos broncopulmonares, susceptibles de resección segmentaria.

Los criterios de exclusión fueron hipersensibilidad al medio de contraste, mujer embarazada o en lactancia, o  mujer con potencial de embarazo sin un método anticonceptivo adecuado. Los pacientes fueron enrolados prospectivamente en el estudio antes de la operación y fueron seguidos por 30 días postoperatoriamente.

Después del enrolamiento, los datos basales de las características demográficas de los pacientes, antecedentes médicos, antecedentes sociales, diagnóstico, pruebas preoperatorias, y estadificación preoperatoria, fueron recolectados.

Antes de la cirugía, todos los datos por imágenes fueron revisados por un radiólogo experto en tórax y el cirujano torácico actuante, para identificar el segmento broncopulmonar donde se localizaba el nódulo pulmonar y su correspondiente vena y arteria. Se registraron las complicaciones perioperatorias, duración de los tubos torácicos in situ, duración de la estadía hospitalaria, y la morbilidad y mortalidad dentro de los 30 días.

Se le concedió al ensayo una carta de no objeción por parte de Health Canada, autorizando el uso fuera de indicación del VIC (#184323), recibiendo una aprobación total del Hamilton Integrated Research Ethics Board; el estudio fue llevado a cabo en total cumplimiento con el Canadian Tri-Council Policy Statement on Ethical Conduct for Research Involving Human Subjects.

Los participantes brindaron un consentimiento informado completo para el procedimiento quirúrgico y el uso del VIC en un ensayo experimental. EL ensayo fue registrado en www.ClinicalTrials.gov (#NCT02570815).

> Mediciones intraoperatorias de resultado

Se usó una escala binaria de 7 ítems (Tabla 1) para la evaluación de la factibilidad, reproducibilidad y distancia agregada al margen oncológico del tumor, asociadas con el mapeo con FCI, en la resección segmentaria robótica. Esa escala fue desarrollada por consenso específicamente para esta operación. Un panel de 4 cirujanos torácicos evaluó la escala y confirmó la validez de los 7 ítems.

El panel no recomendó la inclusión de ítems adicionales. La factibilidad del mapeo con FCI fue evaluada usando las preguntas 1, 2 y 3 de la escala de puntuación. La reproducibilidad fue evaluada usando las preguntas 4, 5 y 6. La distancia añadida al margen oncológico desde el tumor fue evaluada por la pregunta 7. Un puntaje agregado de 7 sobre 7 fue obligatorio para considerar al procedimiento completado con éxito.

La seguridad fue evaluada con la medición de las tasas de reacciones adversas al VIC, complicaciones intraoperatorias, y complicaciones perioperatorias, utilizando la Ottawa Thoracic Morbidity and Mortality Classification [4]. La medición de otros resultados incluyó la duración de la operación, tasa de conversión a lobectomía y tasa de conversión a toracotomía.

Tabla 1: Escala binaria de puntuación de 7 ítems usada para la evaluación objetiva de la factibilidad, precisión y longitud añadida del margen.

> Técnica quirúrgica

Todas las operaciones fueron realizadas por 1 cirujano con una plataforma robótica Da Vinci Si (Intuitive Surgical, Sunnyvale, Calif.), utilizando el abordaje Completely Portal 4-Arm [5] y una cámara Firefly Fluorescence Imaging (Intuitive Surgical), como fuente de luz de FCI.

Las conversiones a lobectomía fueron obligatorias cuando se sospechó o se confirmó con biopsia por congelación intraoperatoria una enfermedad N1; cuando se sospecharon márgenes positivos en el espécimen resecado; o cuando no se halló el tumor en el espécimen de resección. Las conversiones a toracotomía ocurrieron debido a complicaciones intraoperatorias o por falla para progresar robóticamente.

Después de la ligadura de la vena, arteria y bronquio correspondientes, se llamó a la sala de operaciones a un cirujano torácico experimentado e independiente, para examinar el parénquima pulmonar e identificar el plano intersegmentario previsto, en donde hubiera ocurrido la sección con engrampadora si no se hubiera utilizado el mapeo con FCI. El plano previsto fue identificado con el método del inflado y luego fue marcado con cauterio para referencia futura (Figura 1, A).

La identificación del plano previsto por un cirujano independiente se realizó para eliminar la posibilidad de cualquier desvío que el cirujano operador pudiera tener a favor o en contra de la técnica del mapeo con FCI.

El VIC fue reconstituido con agua destilada para producir una solución con 2,5 mg/mL, y un volumen de 6 a 10 mL (dosis: 15-20 mg) fue inyectado en un catéter intravenoso periférico, seguido por un enjuague con 10 mL de solución salina normal. La dosis óptima de VIC y las concentraciones para la fluorescencia fueron seleccionadas basado en reportes de casos previos [2].

Después de la inyección, se visualizó el campo quirúrgico con la cámara Firefly, con capacidad de imagen de fluorescencia integrada.

El segmento seleccionado, que ya estaba aislado de la vascularización pulmonar (y, por lo tanto, no perfundido con VIC), no exhibió fluorescencia y permaneció oscuro. El resto del pulmón, que fue perfundido con el VIC, tomó una fluorescencia verde.

Entonces, se identificó el verdadero plano intersegmentario como la línea separando el parénquima pulmonar oscuro del parénquima pulmonar verde (Figura 1, B). Luego se marcó el plano verdadero con cauterio y se lo engrampó, para completar la sección del parénquima pulmonar.

La distancia más corta entre el tumor y el plano intersegmentario previsto (Dp) fue medida sobre el espécimen resecado y fue comparada con la distancia más corta entre el tumor y el plano intersegmentario verdadero (Dt).

La diferencia (Dt–Dp) fue considerada como la distancia añadida desde el tumor hasta el borde de resección del espécimen (Figura 2). Si Dt–Dp era > 0,1, el mapeo con FCI fue considerado como habiendo aumentado la longitud de la distancia del margen oncológico del tumor.

Lo inverso fue también cierto si Dt–Dp era < 0,1. Si Dt–Dp era = 0, se consideró que  el mapeo con FCI no alteró la distancia del margen oncológico desde el tumor hasta la línea de engrampado.

Figura 1 A: Después de ligar los vasos, el cirujano marcó el plano intersegmentario previsto con cauterio. B: Después de la inyección intravascular del VIC, el mapeo con FCI delineó el plano intersegmentario real entre el segmento excluido (oscuro) y el resto del pulmón (verde). Las flechas rojas demuestran la diferencia entre el plano previsto (control) y el plano verdadero (después del mapeo).

Figura 2: El espécimen anatomopatológico muestra la localización del tumor (círculo negro). La flecha doble blanca muestra la distancia desde el tumor hasta el plano previsto (Dp) por el cirujano, antes del mapeo con VIC. La flecha doble negra muestra la distancia desde el tumor hasta el plano verdadero (Dt), que fue identificado por el mapeo con FCI (después de la inyección de VIC). Dt–Dp es la diferencia en el margen oncológico entre el tumor y la línea de engrampado; en este caso en particular, un margen añadido de 1,5 cm.

> Análisis estadístico

Se utilizó análisis por protocolo. El porcentaje de casos exitosos fue calculado como el número de casos puntuando 7 sobre 7 en la escala, dividido por el número total de procedimientos en los que se usó la FCI. Se generaron estadísticas descriptivas sobre las variables de resultado propuestas.

Las variables continuas fueron comparadas usando la prueba t de Student y las variables categóricas fueron comparadas usando la prueba de c² o la exacta de Fisher. Se empleó el análisis de prueba t pareada para comparar Dt y Dp.

Cincuenta y tres pacientes fueron enrolados en el ensayo entre septiembre de 2016 y mayo de 2018. La mayoría (31 de 53 [58,4%]) recibió la operación planificada con inyección de VIC. Los restantes (22 de 53 [41,5%]) no tuvieron una resección segmentaria a causa de conversión a toracotomía, lobectomía o resección en cuña. Las conversiones a toracotomía (4 de 53 [7,54%]) se debieron a adherencias densas.

Las conversiones a lobectomía robótica (12 de 53 [22,6%]) ocurrieron a causa de: enfermedad N1 que fue sospechada o confirmada mediante biopsia por congelación intraoperatoria (3 de 12 [25,0%]); cuando se sospechó o confirmó por biopsia intraoperatoria por congelación márgenes de resección positivos (8 de 12 [66,7%]); o cuando no se halló el tumor en el espécimen resecado (1 de 12 [8,3%]). Hubo una diferencia estadísticamente significativa en el valor del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (% previsto) entre los 2 grupos.

En los pacientes que recibieron mapeo con FCI seguido de resección segmentaria (n = 31), los segmentos más frecuentemente resecados fueron el ápico-posterior y los anteriores (S1, S2 y S3) del lóbulo superior izquierdo (11 de 31 [35,5%]).

Los segundos segmentos más frecuentemente resecados fueron los basales (S7, S8, S9 y S10) y el superior (S6) de los lóbulos inferiores (8 de 32 [25,8%] c/u). El resto de las resecciones fueron en los segmentos lingulares (S4 y S5) [4 de 31 [12,9%]). No se realizaron resecciones segmentarias sobre tumores del lóbulo superior derecho.

En el total de la cohorte en donde se usó la FCI (n = 31), pareció haber un ligero aumento, aunque no estadísticamente significativo, en la distancia del margen oncológico entre el tumor y la línea de engrampado (Dt–Dp media; 0,49 cm; P = 0,42).

Un análisis de subgrupo de los efectos del mapeo con FCI sobre la resección segmentaria reveló 3 posibles escenarios. En 25,9% de los casos (8 de 31), no hubo alteración en la distancia del margen oncológico porque el puntaje alcanzado fue < a 7 sobre 7.

En 4 de 31 casos (12,9%) se logró un puntaje de 7 sobre 7, y el margen de distancia desde el tumor hasta la línea de engrampado fue alterada negativamente en una distancia (media ± desvío estándar) de -1,2 ± -0,72 cm desde el tumor, indicando que el mapeo con FCI acortó el margen oncológico de resección (P = 0,72). En 19 de 31 casos (61,2%) se alcanzó un puntaje de 7 sobre 7, y el margen de distancia desde el tumor hasta la línea de engrampado fue alterada positivamente en una distancia de 2,41 ± 1,4 cm, indicando que el mapeo con FCI alargó el margen oncológico de resección (P = 0,041).

No hubo complicaciones a 30 días relacionadas directamente con la inyección de VIC. La tasa global de complicación fue de 18,5% (10 de 53). Las complicaciones más frecuentes fueron: fuga de aire mayor  a 5 días (7 de 53 [13,5%]) y fibrilación auricular (2 de 53 [3,7%]). No hubo mortalidad o alguna complicación más allá del grado II de la Ottawa Thoracic Morbidity and Mortality Scale [4].

La resección segmentaria anatómica está emergiendo como una alternativa a la lobectomía, como el tratamiento quirúrgico estándar para los tumores chicos, no a células pequeñas, del pulmón [6,7].

Con el advenimiento de la TC con baja radiación, los nódulos pulmonares por debajo del centímetro están siendo frecuentemente detectados y la demanda para la segmentectomía pulmonar está aumentando rápidamente [8].

La principal ventaja de la segmentectomía sobre la lobectomía es la preservación de tejido pulmonar sano en pacientes con función pulmonar comprometida, o en pacientes con nódulos pulmonares bilaterales en evolución, que requerirán múltiples resecciones con el tiempo [9].

La segmentectomía mínimamente invasiva es una operación técnicamente desafiante, que requiere un alto nivel de disección dentro del parénquima pulmonar y la correcta identificación y aislamiento de los bronquios segmentarios y los vasos sanguíneos [10].

Por otra parte, la imposibilidad del cirujano para identificar objetiva y certeramente los planos parenquimatosos intersegmentarios a simple vista, añade otra capa de complejidad a la operación. Ese es un paso crítico en la operación, porque la sección del parénquima pulmonar en el plano incorrecto puede dejar tejido pulmonar desvascularizado inviable.

Actualmente, la mayoría de los cirujanos confía en su mejor juicio para identificar los planos intersegmentarios, aunque algunos pueden utilizar auxiliares, como la planificación preoperatoria con TC tridimensional, insuflación del pulmón después de la sección de os bronquios, o inyección de un colorante en el muñón bronquial seccionado [11].

Los autores de este trabajo apuntaron específicamente a estudiar la reproductibilidad del mapeo con FCI en la resección segmentaria robótica, y determinar si brinda alguna distancia oncológica agregada desde el tumor hasta la línea de engrampado, cuando se lo comparó con el mejor juicio del cirujano. A tal fin, idearon una nueva escala de puntuación de 7 ítems para evaluar objetivamente los distintos pasos de la operación. Fueron capaces de demostrar en todos los casos, excepto uno, que la operación era reproducible.

Eligieron definir el margen de distancia añadido desde el tumor hasta la línea de engrampado, como un subrogante para mejores márgenes oncológicos [12] y para una remoción más completa de todo el tejido pulmonar desvascularizado.

Fueron capaces de demostrar que el mapeo con FCI-VIC permite añadir longitud al margen oncológico de distancia, desde el tumor hasta la línea de engrampado, en más de la mitad de los casos en que fue utilizado, mediante la prueba pareada de t, mostrando una diferencia estadísticamente significativa en la longitud del margen oncológico antes y después de la inyección de VIC.

Aunque en algunos casos el mapeo con FCI resultó en un acortamiento del margen oncológico, la diferencia en la longitud del margen no alcanzó significación estadística cuando el margen fue acortado.

El escenario de control de los autores, en donde un cirujano consultor independiente definió el plano intersegmentario basado su mejor juicio, con el método de la insuflación, brindó una simulación de alta fidelidad de lo que podría suceder si el mapeo con FCI-VIC no se usara.

Asimismo, su experimento de caso-control, en donde cada paciente sirvió como su propio control, les dio la oportunidad de eliminar muchos de los posibles desvíos relacionados con factores de confusión no mensurados.

La técnica de ligar tanto el flujo venoso como el arterial del segmento, resultó en mucho derrame del colorante al momento del pico de fluorescencia con VIC. Algún derrame fue visto de manera tardía, después de marcar el plano parenquimatoso, y se asoció con una fluorescencia muy débil, en una manera que no influenció la identificación del plano intersegmentario.

Este estudio tiene múltiples deficiencias. Primero, se señala la ausencia de resecciones segmentarias en el lóbulo superior derecho. Es posible que la población de pacientes de este estudio tuviera tumores en el lóbulo superior derecho que no encajaran en los criterios de inclusión.

Aunque el cirujano actuante tiene una gran experiencia en resección pulmonar anatómica robótica (más de 250 casos), es teóricamente posible que los casos en el lóbulo superior derecho no fueran seleccionados a causa de preocupaciones sobre desafíos técnicos o resección oncológica comprometida.

En consecuencia, este estudio no puede evaluar el rol del mapeo con FCI y VIC en el escenario de las segmentectomías del lóbulo superior derecho. Otro hallazgo notable es la gran proporción de pacientes en los que se planificaron resecciones segmentarias, pero que finalmente fueron sometidos a lobectomía.

Esto no es un fenómeno infrecuente en programas con experiencia naciente en la resección segmentaria. La curva de aprendizaje para la resección pulmonar anatómica robótica es reportada como de 25 a 40 casos [13], y en la parte más temprana de esa curva, son esperables las conversiones a lobectomía.

También es esperable que con el aumento de la experiencia en la resección segmentaria, los cirujanos se volverán más adeptos a evaluar las imágenes preoperatorias en relación con la enfermedad N1 y la ubicación del tumor, y la tasa de conversión a lobectomía disminuirá probablemente con el tiempo. También se presenta una novedosa escala de puntuación de 7 ítems, para evaluar objetivamente los pasos del mapeo con FCI durante la resección segmentaria.

Aunque la aparente validez de la escala fue confirmada por un panel de cirujanos, deberían realizarse pruebas adicionales de confiabilidad y validez para asegurar la generalización, en el caso de que esta escala sea utilizada por otros grupos.

Finalmente, aunque se reporta una correlación positiva entre el mapeo con VIC y un aumento en la longitud del margen oncológico de distancia entre el tumor y la línea de engrampado, es posible que ese hallazgo se deba a otras variables no mensuradas o a un desvío de selección.

Este ensayo de fase 2 demostró que el mapeo con FCI para la resección segmentaria robótica es seguro, factible y reproducible.

Se asoció también con un margen oncológico de distancia aumentado desde el tumor a la línea de engrampado, por arriba y por debajo del juicio del cirujano, en la mayoría de los casos en que fue utilizado.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi